261
AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p. 261-264Dziedziczna miopatia wtrêtowa
Hereditary inclusion body myopathy
1Zak³ad Genetyki, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa
2Zespó³ Nerwowo-Miêœniowy, Instytut Medycyny Doœwiadczalnej i Klinicznej PAN, Warszawa
Correspondence to: Zak³ad Genetyki, Instytut Psychiatrii i Neurologii, ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa Source of financing: Department own sources
JJaacceekk Z
Zaarreem
mb
baa
11,, IIrreen
naa H
Haau
ussm
maan
no
ow
waa--P
Peettrru
usseew
wiicczz
22D
ziedziczna miopatia wtrêtowa jest to schorzenie bardzo podobne do sporadycznego wtrêtowego zapalenia miêœni (inclusion body myositis, IBM), ale jednoczeœnie ró¿ni siê od niego, na przyk³ad: bra-kiem zapalnego komponentu w obrazie morfologicznym, ni¿szym wiekiem zachorowania (czêsto w dzieciñstwie)oraz rodzinnym wystêpowaniem. Sposób dziedzicze-nia jest ró¿ny – autosomalny recesywny lub autoso-malny dominuj¹cy.
Pierwsz¹ opisan¹ miopati¹ tego typu by³a wtrêtowa mio-patia perskich (irañskich) ¯ydów, dziedziczona w spo-sób autosomalny recesywny.
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Omówione s¹ wrodzone miopatie wtrêtowe: 1) Dziedzicz¹ca siê recesywnie autosomalnie (hWZM2) z charak-terystycznym zaoszczêdzeniem m. czworog³owego uda, wystêpuj¹ca u perskich (irañskich) ¯ydów, czasem równie¿ u ¯ydów w Egipcie, Afganistanie lub u ¯ydów kurdo-irañskich; jest tak¿e doœæ czêsta w Japonii. Przyczyn¹ hWZM2 s¹ mutacje w genie dwufunkcyjnego enzymu epimerazy UDP-N-acetyloglukozaminy/kina-zy N-acetylomannozaminy (GNE), który zosta³ zlokalizowany na chromosomie 9p12-p11. Pocz¹tek choroby przypada zazwyczaj na trzeci¹ lub czwart¹ dekadê ¿ycia. W obrazie histologicznym miêœni bardzo charakte-rystyczna jest obecnoœæ obrze¿onych wakuoli i cytoplazmatycznych wtrêtów; 2) Autosomalna dominuj¹ca postaæ (hWZM3) cechuj¹ca siê wrodzonymi przykurczami w stawach, oftalmoplegi¹ zewnêtrzn¹, os³abieniem miêœni dosiebnych koñczyn i obrze¿onymi wakuolami jak w hWZM2. Przyczyn¹ hWZM3 s¹ mutacje w genie ciê¿kiego ³añcucha miozyny IIa (MYHC2A), który zosta³ zlokalizowany na chromosomie 17p13. Ponadto pewne miopatie, wystêpuj¹ce w Europie w izolowanych, etnicznych grupach, s¹ zaliczane do wtrêtowych (np. miopatia odsiebna Welander, dystrofia piszczelowa Udda).
S
S££OOWWAA KKLLUUCCZZOOWWEE:: ddzziieeddzziicczznnee mmiiooppaattiiee wwttrrêêttoowwee,, hhWWZZMM22,, hhWWZZMM33,, ¯¯yyddzzii,, eeffeekktt zzaa³³oo¿¿yycciieellaa
S
Su
um
mm
maarryy
The hereditary inclusion body myopathies (hIBM) are discussed: 1) The recessive autosomally transmitted form – hIBM2 with characteristic sparing quadriceps femoris muscle, affecting Persian (Iranien) Jews, some Jewish population in Egypt, Afganistan and Kurdic-Iranian Jews; also relatively frequent in Japan. hIBM2 is caused by mutations in the gene of bifunctional enzyme UDP-N-acetylglucosamine
2-epimerase/N-acetylman-nosamine kinase, localized on chromosome 9p12-p11. The onset of the disorder occurs usually between 20th
and 35thyear of life. Characteristic in histological picture of the muscle are rimmed vacuoles and
cytoplas-mic inclusions; 2) The autosomal dominant form hIBM3. Characteristic of the disorder are congenital joint contractures, external ophthalmoplegia, proximal muscle weakness and rimmed vacuoles – as in IBM2. A causative mutation was identified in the myosin heavy chain gene MYHC2A localized on chromosome 17p13.1 Some hereditary myopathies occurring in isolated populations in Europe as e.g. Welander distal myopathy or Udd tibial dystrophy are also considered to be variants of hIBM.
K
KEEYY WWOORRDDSS:: hheerreeddiittaarryy iinncclluussiioonn bbooddyy mmyyooppaatthhiieess,, hhIIBBMM22,, hhIIBBMM33,, JJeewwss,, ffoouunnddeerr eeffffeecctt
R Reecceeiivveedd:: 17.11.2005 A Acccceepptteedd:: 08.12.2005 P Puubblliisshheedd:: 31.12.2005 © Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 261-264
262
SYMPOZJUM – WTRÊTOWE ZAPALENIE MIÊŒNI
AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p. 261-264 Obecnie znane s¹ g³ównie dwa typy miopatii wtrêtowych:
1. Miopatia wtrêtowa autosomalna recesywna (hWZM2);
2. Miopatia wtrêtowa autosomalna dominuj¹ca (hWZM3).
M
MIIOOPPAATTIIAA WWTTRRÊÊTTOOWWAA AAUUTTOOSSOOMMAALLNNAA R
REECCEESSYYWWNNAA ((hhWWZZMM22;; MMIIMM 660000773377))
Synonim: Miopatia z zaoszczêdzeniem miêœni czworo-g³owych.
Gen tej postaci choroby zlokalizowany jest na chromo-somie 9p12-p11.
Przyczyn¹ hWZM2 s¹ mutacje w genie dwufunkcyjnego enzymu epimerazy UDP-N-acetyloglukozaminy/kinazy N-acetylomannozaminy (skrótowa nazwa genu – GNE) (MIM 603834).
Postaæ hWZM2 manifestuje siê wolno postêpuj¹cym os³a-bieniem i zanikiem dosiebnych oraz odsiebnych miêœni koñczyn oraz, co szczególnie charakterystyczne, zaosz-czêdzeniem miêœni czworog³owych(1,2). Pocz¹tek choroby
przypada zazwyczaj na trzeci¹ lub czwart¹ dekadê ¿ycia, czasem nawet na okres dzieciñstwa. W obrazie histolo-gicznym miêœni w³aœciwa jest obecnoœæ obrze¿onych wod-niczek i cytoplazmatycznych wtrêtów. Wodniczki otoczo-ne s¹ substancj¹ ziarnist¹ – bazofiln¹, w barwieniu H-E. Po pierwszych obserwacjach stwierdzono wystêpowanie choroby wœród ¯ydów irañskich (perskich), opisano rów-nie¿ pojedyncze przypadki wœród ¯ydów z Afganistanu i Egiptu oraz w rodzinach ¿ydowsko-irañsko-kurdyj-skich(1-4). Eisenbergowi i wspó³pracownikom(5,6)
prowadz¹-cym badania grupy œrodkowo-wschodnich ¯ydów uda³o siê zlokalizowaæ gen na chromosomie 9p13-p12. Analiza haplotypów w 47 rodzinach w tej grupie wykaza³a iden-tyczny dla wszystkich haplotyp œwiadcz¹cy o tym, ¿e wy-stêpuj¹ca tam mutacja powsta³a na jednym chromoso-mie, u jednego wspólnego dla wszystkich przodka z tego obszaru geograficznego (efekt za³o¿yciela). Tymczasem w nie¿ydowskich rodzinach z innych rejonów geograficz-nych stwierdzono kilka ingeograficz-nych, odrêbgeograficz-nych haplotypów(5,6).
Eisenberg i wsp. jako pierwsi zidentyfikowali mutacje w genie GNE, który okaza³ siê genem dwufunkcyjnego enzymu epimerazy UDP-N-acetyloglukozaminy/kinazy N-acetylomannozaminy(7). Jest to enzym kontroluj¹cy
tempo biosyntezy na szlaku przemiany kwasu sialowe-go(8), który pe³ni kluczow¹ rolê w modyfikowaniu
cz¹-steczek znajduj¹cych siê na powierzchni komórek. Wi¹-¿e siê to z takimi funkcjami, jak zdolnoœæ komórek do adhezji i przekazywania sygna³ów(8). Wiadomo, ¿e GNE
pe³ni bardzo wa¿n¹ funkcjê w procesie sialilacji zachodz¹-cej w okresie rozwoju zarodkowego(9). Aktywnoœæ
epime-razy zwi¹zana jest z N-terminalnym regionem enzymu, a aktywnoœæ kinazy cukrowej z regionem C-terminal-nym(10). Mutacje stwierdzone w hWZM2 wykryto w
dome-nach epimerazy lub kinazy(7), a w miopatii Nonaki (patrz
ni¿ej) ograniczone by³y do domeny kinazy cukrowej(11).
Okaza³o siê, ¿e wszyscy pacjenci z Œrodkowego Wschodu maj¹ tê sam¹ homozygotyczn¹ mutacjê zmiany sensu M712T (mutacja 2186 T-C w eksonie 12 powoduje za-st¹pienie aminokwasu metioniny przez treoninê w pozy-cji 712 w obrêbie domeny kinazowej bia³ka), podczas gdy w rodzinach o odrêbnym pochodzeniu etnicznym stwier-dzono inne mutacje i by³y to z³o¿one heterozygoty. PóŸniejsza analiza dalszych 55 rodzin wykaza³a wystê-powanie hWZM2 zarówno wœród ¯ydów z Œrodkowe-go Wschodu, jak i Karaimów oraz ludnoœci arabskiej – Palestyñczyków i Beduinów(12). U wszystkich chorych
z tego obszaru geograficznego, a wiêc nie tylko u ¯y-dów, stwierdzono homozygotyczn¹ mutacjê genu GNE, M712T. Wg Argova i wsp. by³ to efekt za³o¿yciela praw-dopodobnie sprzed oko³o 1300 lat(12). Mutacja M712T,
jak siê póŸniej okaza³o, nie jest specyficzna dla obszaru Œrodkowego Wschodu. Stwierdzono j¹ bowiem równie¿ (u heterozygot z³o¿onych) w innych grupach etnicz-nych, np. we W³oszech(13)i w Japonii(14). Najczêstsz¹
mu-tacj¹ wystêpuj¹c¹ w Japonii wydaje siê V572L (mutacja 1765 G-C w eksonie 10 genu GNE). Odnotowano jej wystêpowanie w 61% zmutowanych alleli genu GNE(15).
W tym miejscu nale¿y zaznaczyæ, ¿e wspomniana wy-¿ej miopatia Nonaki (MIM 605820), zwana inaczej dy-staln¹ miopati¹ z obecnoœci¹ obrze¿onych wodniczek(16),
wystêpuj¹ca g³ównie w Japonii, okaza³a siê chorob¹ al-leliczn¹ o bardzo podobnym fenotypie, a najpewniej nawet to¿sam¹ z hWZM2(14,15,17).
Opisany powy¿ej obraz kliniczny (fenotyp) hWZM2 jest bardzo charakterystyczny. U niektórych pacjentów z Œrodkowego Wschodu z typow¹ mutacj¹ M712T obser-wowano jednak odmienn¹ ekspresjê kliniczn¹, na przy-k³ad z wci¹gniêciem w proces chorobowy miêœni czwo-rog³owych lub miêœni twarzy(12).
Wydaje siê równie¿, ¿e penetracja zmutowanego genu GNE nie jest pe³na – stwierdzono bowiem homozygotycz-n¹ mutacjê tego genu u kilku zdrowych osób (u jednej po 60. roku ¿ycia) z piêciu rodzin dotkniêtych hWZM2(12).
Poza hWZM2 i dystaln¹ miopati¹ Nonaki, które – jak wspomniano wy¿ej – s¹ najprawdopodobniej jedn¹ i t¹ sam¹ jednostk¹ chorobow¹, zidentyfikowano jeszcze jed-n¹ chorobê spowodowajed-n¹ injed-n¹ mutacj¹ w tym samym genie GNE. Chodzi o sialuriê (MIM 269921) dziedziczo-n¹ w sposób autosomalny dominuj¹cy, manifestuj¹c¹ siê opóŸnieniem rozwoju, hepatosplenomegali¹, charaktery-styczn¹ dysmorfi¹ z pogrubieniem rysów twarzy i wyda-laniem z moczem wolnego kwasu sialowego – stukrot-nie przekraczaj¹cym normê(18). Mutacje wykryte w sialurii
zlokalizowane by³y w epimerazowej domenie GNE(19).
M
MIIOOPPAATTIIAA WWTTRRÊÊTTOOWWAA A
AUUTTOOSSOOMMAALLNNAA DDOOMMIINNUUJJ¥¥CCAA ((hhWWZZMM33;; MMIIMM 660055663377))
Synonim: Miopatia z wrodzonymi przykurczami w sta-wach, oftalmoplegi¹ i obrze¿onymi wodniczkami.
263
SYMPOZJUM – WTRÊTOWE ZAPALENIE MIÊŒNIAKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p. 261-264 Lokalizacja genu na chromosomie 17p13.1.
Przyczyn¹ hWZM3 s¹ mutacje w genie ciê¿kiego ³añ-cucha miozyny IIa (myosin heavy chain IIa, MYHC2A) (MIM 160740).
W 1998 Darin i wsp. opisali tê postaæ miopatii w du¿ej rodzinie szwedzkiej(20). Klinicznie hWZM3 charakteryzuje
siê wrodzonymi przykurczami w stawach, które jeszcze we wczesnym dzieciñstwie ustêpuj¹, oftalmoplegi¹ ze-wnêtrzn¹, os³abieniem dosiebnych miêœni koñczyn oraz zanikami dotycz¹cymi w najwiêkszym stopniu miê-œni piersiowych i czworog³owego ud. Przebieg choroby w dzieciñstwie jest stacjonarny; nasilenie niedow³adów obserwowano po 30. roku ¿ycia(20). W obrazie
histologicz-nym obok cech dystrofii obserwowano cytoplazmatycz-ne i wewn¹trzj¹drowe wtrêty filamentarcytoplazmatycz-ne oraz obecnoœæ obrze¿onych wodniczek. Stwierdzone zmiany morfolo-giczne w biopsji miêœnia dotyczy³y w³ókien typu 2A, co wskazuje na udzia³ genu MYHC2A – g³ównej izoformy wystêpuj¹cej we w³óknach typu 2A(21). Gen zosta³
naj-pierw zlokalizowany w miejscu 17p13.1(22), a nastêpnie
zidentyfikowany: zgodnie z przypuszczeniem, na podsta-wie powy¿szych przes³anek, okaza³ siê nim gen MYHC2A. Stwierdzona mutacja zmiany sensu polega³a na podsta-wieniu nukleotydu 2116 G-A w tym genie, co na pozio-mie bia³ka powodowa³o zamianê kwasu glutaminowego na lizynê w pozycji 706 (E706K)(21).
hWZM2 i hWZM3 s¹ w chwili obecnej dobrze pozna-nymi postaciami dziedzicznych miopatii. Znany jest ich fenotyp (obraz kliniczny i zmiany histopatologiczne). Znana jest równie¿ ich etiologia: mutacje, odpowied-nio w genach GNE i MYHC2A. Wiadomo te¿, jakie funk-cje pe³ni¹ te geny. Jednak¿e mimo znacz¹cych sukce-sów w badaniach nad hWZM, patogeneza tych chorób, a wiêc mechanizm powstawania zmian patologicznych w hWZM2 i hWZM3, nie jest do koñca wyjaœniony. Na-dziejê na dalszy postêp w tej dziedzinie mo¿na wi¹zaæ z kontynuacj¹ badañ podstawowych i eksperymentalnych. Otwartym zagadnieniem jest przynale¿noœæ do miopatii wtrêtowych lub tylko du¿e podobieñstwo do nich nie-których miopatii dziedzicznych, charakterystycznych dla pewnych wzglêdnie izolowanych regionów europejskich. Nale¿¹ do nich na przyk³ad miopatia odsiebna póŸna Welander (myopatia distalis) oraz fiñska miopatia pisz-czelowa Udda (myopatia tibialis).
Welander opisa³a w 1951 r.(23)miopatiê wystêpuj¹c¹ po
40. roku ¿ycia, dotycz¹c¹ g³ównie koñczyn górnych. Pierwsze objawy manifestuj¹ siê w miêœniach d³oni. Symptomy narastaj¹ powoli, choroba generalnie ma ra-czej ³agodny przebieg. W ciê¿kich przypadkach dotkniê-ty mo¿e byæ miêsieñ czworog³owy uda. Zapis EMG jest prawid³owy lub miogenny, obserwuje siê jednak elemen-ty neurogennoœci. Podobieñstwo do wtrêtowej miopatii sprowadza siê g³ównie do wystêpowania wodniczek. Dziedziczy siê w sposób autosomalny dominuj¹cy z pe³-n¹ penetracj¹. Czêstoœæ wystêpowania genu – 0,0001, nie obserwowano nowych mutacji. Uznaj¹c ró¿nicê
miê-dzy WZM a miopati¹ Welander, autorzy podkreœlaj¹ ich podobieñstwo morfologiczne oraz fakt, ¿e oba schorze-nia wydaj¹ siê byæ bardzo podobne jako fenomen dege-neracji przebiegaj¹cej z równoleg³ym udzia³em uszko-dzenia miogennego i neurogennego(12).
Dystrofia piszczelowa jest ca³kiem niedawno opisan¹ dzieciêc¹ miopati¹(24). Jest to najczêœciej wzglêdnie
³agod-nie przebiegaj¹ca miopatia obserwowana tylko w Finlan-dii. Z hWZM ³¹czy j¹ wystêpowanie wodniczek (zreszt¹ nie zawsze obecnych). Dziedziczy siê w sposób autoso-malny dominuj¹cy z pe³n¹ penetracj¹.
U
UWWAAGGII KKOOÑÑCCOOWWEE
Rozpoznanie miopatii wtrêtowej, poza badaniem kli-nicznym i wywiadem rodzinnym, wymaga kompetent-nego badania histopatologiczkompetent-nego wraz z mikrosko-pi¹ elektronow¹.
Badanie elektrofizjologiczne miêœni i nerwu ma mniej decyduj¹ce znaczenie. Analiza zapisu EMG i ocena szyb-koœci przewodzenia w hWZM wymaga od badaj¹cego doœæ dobrego przygotowania – jest trudna i nie zawsze jednoznaczna. Szczególnie myl¹ce mo¿e byæ wystêpo-wanie wysokich potencja³ów na tle ogólnie tzw. miogen-nego zapisu. Mo¿e to nasuwaæ podejrzenie neurogen-nego charakteru procesu, który wg niektórych autorów do³¹cza siê w przebiegu trwania choroby(25,26). Aktywnoœæ
CK surowicy jest prawid³owa lub lekko podwy¿szona, w bardzo ciê¿kich przypadkach hWZM mo¿e osi¹gaæ 12-15-krotny poziom normy.
Sporadyczne WZM jest coraz czêœciej rozpoznawane i ma coraz wiêkszy udzia³ w miologii. Równie¿ dzie-dziczne miopatie wtrêtowe wydaj¹ siê nabieraæ coraz wiêkszej wagi w europejskiej medycynie, a to za spra-w¹ coraz wiêkszej liczby imigrantów z Bliskiego i Œrod-kowego Wschodu.
IInnffoorrmmaaccjjaa eelleekkttrroonniicczznnaa ((nnuummeerraaccjjaa MMIIMM)) McKusick V.A.: Mendelian inheritance in man: http//www.ncbi.nlm.nih.gov.omim
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. Argov A., Yarom R.: “Rimmed vacuole myopathy” sparing the quadriceps: a unique disorder in Iranian Jews. J. Neu-rol. Sci. 1984; 64: 33-43.
2
2.. Argov Z., Mitrani-Rosenbaum S.: Hereditary inclusion body myopathy with quadriceps sparing: epidemiology and genetics. W: Askanas V., Serratrice G., Engel W.K. (red.): Inclusion-body myositis and myopathies. Cam-bridge Univ. Press, CamCam-bridge 1998: 200-210. 3
3.. Zlotogora J.: Hereditary disorders among Iranian Jews. Am. J. Med. Genet. 1995; 58: 32-37.
4
4.. Massa R., Weller B., Karpati G. i wsp.: Familial inclusion body myositis among Kurdish-Iranian Jews. Arch. Neurol. 1991; 48: 519-522.
264
SYMPOZJUM – WTRÊTOWE ZAPALENIE MIÊŒNI
AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p. 261-264
5
5.. Eisenberg I., Thiel C., Levi T. i wsp.: Fine structure map-ping of the hereditary inclusion body myopathy locus. Genomics 1999; 55: 43-48.
6
6.. Eisenberg I., Hochner H., Shemesh M. i wsp.: Physical and transcriptional map of the hereditary inclusion body myopathy locus on chromosome 9p12-p13. Eur. J. Hum. Genet. 2001; 9: 501-509.
7
7.. Eisenberg I., Avidan N., Potikha T. i wsp.: The UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase gene is mutated in recessive hereditary inclusion body myopathy. Nat. Genet. 2001; 29: 83-87. 8
8.. Keppler O.T., Hinderlich S., Langner J. i wsp.: UDP-GlcNAc2-epimerase: a regulator of cell surface sialyla-tion. Science 1999; 284: 1372-1376.
9
9.. Schwarzkopf M., Knobeloch K.P., Rohde E. i wsp.: Sialy-lation is essential for early development in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99: 5267-5270.
1
100.. Effertz K., Hinderlich S., Reutter W.: Selective loss of either the epimerase or kinase activity of UDP-N-acetylglucos-amine 2-epimerase/N-acetylmannosUDP-N-acetylglucos-amine kinase due to site-directed mutagenesis based on sequence alignments. J. Biol. Chem. 1999; 274: 28771-28778.
1
111.. Kayashima T., Matsuo H., Satoh A. i wsp.: Nonaka
myo-pathy is caused by mutations in the UDP-N-acetylglucos-amine-2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase gene (GNE). J. Hum. Genet. 2002; 47: 77-79.
1
122.. Argov Z., Eisenberg I., Grabov-Nardini G. i wsp.:
Hered-itary inclusion body myopathy: The Middle Eastern genet-ic cluster. Neurology 2003; 60: 1519-1523.
1
133.. Broccolini A., Pescatori M., D’Amico A. i wsp: An Italian
family with autosomal recessive inclusion-body myopathy and mutations in the GNE gene. Neurology 2002; 59: 1808-1809.
1
144.. Tomimitsu H., Shimizu J., Ishikawa K. i wsp.: Distal
myo-pathy with rimmed vacuoles (DMRV): new GNE muta-tions and splice variant. Neurology 2004; 62: 1607-1610. 1
155.. Nishino I., Noguchi S., Murayama K. i wsp.: Distal
myo-pathy with rimmed vacuoles is allelic to hereditary inclu-sion body myopathy. Neurology 2002; 59: 1689-1693.
1
166.. Nonaka I., Sunohara N., Ishiura S., Satoyosi E.: Familial
distal myopathy with rimmed vacuole and lamellar (mye-loid) body formation. J. Neurol. Sci. 1981; 51: 141-155. 1
177.. Tomimitsu H., Ishikawa K., Shimizu J. i wsp.: Distal
myo-pathy with rimmed vacuoles: novel mutations in the GNE gene. Neurology 2002; 59: 451-454.
1
188.. Aula P., Gahl W.A.: Disorders of free sialic acid storage,
w: Scriver C.R. i wsp. (red.): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disorders. McGraw-Hill, New York 2001, t. 3: 5109-5120.
1
199.. Seppala R., Lehto V.P., Gahl W.A.: Mutations in the human
UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase gene define the disease sialuria and the allosteric site of the enzyme. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1563-1569.
2
200.. Darin N., Kyllerman M., Wahlstrom J. i wsp.: Autosomal
dominant myopathy with congenital joint contractures, ophthalmoplegia, and rimmed vacuoles. Ann. Neurol. 1998; 44: 242-248.
2
211.. Martinsson T., Oldfors A., Darin N. i wsp.: Autosomal
dominant myopathy: missense mutation (glu-706-to-lys) in the myosin heavy chain IIa gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000; 97: 14614-14619.
2
222.. Martinsson T., Darin N., Kyllerman M. i wsp.: Dominant
hereditary inclusion-body myopathy gene (IBM3) maps to chromosome region 17p13.1. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1420-1426.
2
233.. Welander L.: Myopathies distals tarda hereditaria; 249
examined cases in 72 pedigrees. Acta Med. Scand. Suppl. 1951; 265: 1-124.
2
244.. Udd B., Partarem J., Halonen P. i wsp.: Tibial muscular
dystrophy. Arch. Neurol. 1993; 50: 57. 2
255.. Eisen A., Berry H., Gibson G.: Inclusion body myositis
(IBM) – myopathy or neuropathy. Neurology 1983; 33: 909-1114.
2
266.. Rowiñska-Marciñska K., Szmidt-Sa³kowska E.,
Fidziañs-ka A. i wsp.: Atypical motor unit potentials in Emery-Drei-fuss muscular dystrophy (EDMD). Clinical Neurophysio-logy 2005; 116: 2520-2527.
S
Szzaan
no
ow
wn
nii P
Prreen
nu
um
meerraatto
orrzzyy!!
Uprzejmie przypominamy, ¿e zgodnie z rozporz¹dzeniem Ministra Zdrowia z dn. 2 paŸdziernika 2004 roku w sprawie sposobów dope³nienia obowi¹zku doskonalenia zawodowego lekarzy i lekarzy dentystów prenumerata czasopisma „AKTUALNOŒCI NEUROLOGICZNE” – indeksowanego w Index Copernicus
– umo¿liwia doliczenie 5 punktów edukacyjnych do ewidencji doskonalenia zawodowego. Podstaw¹ weryfikacji jest dowód op³acenia prenumeraty lub zaœwiadczenie wydane przez Wydawcê.
![N ( s )and N [ s ] . V,E )isdenotedby N ( S )( N [ S ])andasusual,for s ∈ V,N ( { s } )and N [ { s } ]areabbreviatedto S ofasimplegraph G =( Generalisedirredundantsetsweredefinedin[2].Werepeatthedefinitionhereforcompletenessbutomitmotivationwhichmaybefoundi](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)