Plasma hemostasis disturbances after heart transplantation procedure corrected by of human prothrombin complex

(1)

Praca oryginalna/Original research article

Zastosowanie koncentratu czynników zespołu protrombiny w leczeniu zaburze ń hemostazy osoczowej po operacji

transplantacji serca

Plasma hemostasis disturbances after heart transplantation procedure corrected by of human prothrombin complex

Tomasz Urbanowicz *, Mateusz Puślecki, Wiktor Budniak, Piotr Buczkowski,

Jadwiga Tomczyk, Maciej Walczak, Marcin Ligowski, Izabela Katy ńska, Marek Jemielity

KlinikaKardiochirurgiiKatedryKardio-Torakochirurgii,UniwersytetMedycznyim.K.MarcinkowskiegowPoznaniu,Kierownik:prof.drhab.

n.med.MarekJemielity,Poland

acta haematologica polonica 44 (2013)63–66

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:21.12.2012 Zaakceptowano:17.01.2013 Dostępneonline:22.02.2013

Słowakluczowe:

zaburzeniahemostazy

koncentratczynnikówzespołu protrombiny

krążeniepozaustrojowe

transplantacjaserca

Keywords:

Hemostasisdisturbances

Prothrombincomplex

Cardiopulmonarybypass

Hearttransplantation

abstract

Hemostasisinvolvescomplexprocessesmeaningbloodnottoextravasate.It'stemporary cessation is necessary to perform cardiac surgery procedure with cardiopulmonary bypass. In heart transplantation, standard procedures of heparine neutralization are insufﬁcient. We present results obtained from the group of 10 patients (8 men and 2women)inmeanageof4115years,whounderwent hearttransplantationproce- durewithLower-Shumwaytechniqueinmoderatehypothermia(288C).Meancardiopul- monarybypass time was21820min, crossclampling aortictime was 11418min and organ cold ischemia time was 22116min. Postoperative human prothrombin complex was given after INR result (2.20.3) was obtained followed by normalized activatedclottingtime(ACT)12417seconds.Inhighriskpatientsundergoingcardiac surgeryprocedure,standardinternationalnormalizedration(INR)measurementsfollo- wingACTresultsarerequiredtoobtainmoredetailedinformationconcerningplasma hemostasis disturbances. Prothromplex Total NF (Baxter International Inc, USA) is asafeoptiontocorrecttheproblemwithoutriskofoverloadingthepatientscirculatory system.

*Adresdokorespondencji:KlinikaKardiochirurgii,SzpitalKlinicznyPrzemienieniaPańskiegoul.Długa1/261-848Poznań.

Adresemail:tomasz.urbanowicz@skpp.edu.pl(T.Urbanowicz).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.005

(2)

Wstęp

Hemostaza jest zespołem procesów obronnych organizmu zapewniającymintegralnośćukładukrążenia izapobiegają- cymwypływowi krwipoza naczyniakrwionośnew warun- kachprawidłowychorazsytuacjachichuszkodzeń.Wprzy- padku operacji kardiochirurgicznych, hamowanie procesów hemostazy jest warunkiem niezbędnym bezpiecznie prze- prowadzonej procedury. Zastosowanie hipotermii ogólnou- strojowej podczas operacji w krążeniu pozaustrojowym, mające funkcję kardioprotekcyjną, może również zaburzać elementy hemostazy pierwotnej (krwinki płytkowe), jak i hemostazy wtórnej (hemostazy osoczowej). Niedobory osoczowychczynnikówkrzepnięcia,będącegłównieefektem upośledzonejprodukcjiwątrobowejjakoskutkuhipoperfuzji trzewnej podczas operacji w krążeniu pozaustrojowym, rzadkomająznaczeniekliniczne.

Cel

Celem pracy była ocena hemostazy wtórnej, osoczowej, w bezpośrednimokresie pooperacyjnym, uchorychpodda- nychtransplantacjiserca.

Pacjenci

Badaniem objęto 10 chorych (8 mężczyzn i 2 kobiety) wwieku4115latpoddanychoperacjitransplantacjiserca z użyciemhipotermiiumiarkowanejw krążeniu pozaustrojowym.

Do badania włączono pacjentów z rozpoznaniem kardiomyopatii rozstrzeniowej,cierpiących nadługotrwałą niewydolność krążenia w stadium NYHA 3,2 (NYHA III-8, NYHA IV-2). Średnia wartość rzutu serca w przed- operacyjnym badaniu cewnikowania prawostronnego wyniosła 1,40,3l/m²/min, a wartość frakcji wyrzutowej lewej komoryocenionona 153%w badaniu echokardio- graﬁiprzezklatkowej.Zbadaniawyłączonochorychskiero- wanychnaoperacjętransplantacjisercazpowodunagłego pogorszenia stanu klinicznego, wymagających stosowania lekówinotropowychdodatnich.Zbadaniawykluczonotakże pacjentów,uktórychwskazaniemdoprocedurybyłachoroba niedokrwienna serca niepoddająca się rewaskularyzacji, a którzy cechowali sięlepszym stanemklinicznym ocenia- nym wklasie NYHA.Zbadania wyłączonorównież jednego chorego, uktórego w bezpośrednim okresie pooperacyjnym zastosowano kontrapulsację wewnątrzaortalną z powodu zespołumałegorzutu.

Metoda

Chorych poddano operacji w krążeniu pozaustrojowym z zastosowaniem umiarkowanej hipotermii ogólnoustrojo- wej, mierzonej w nosogardzieli na poziomie 288C. Podczas krążenia pozaustrojowego rzut serca, generowany przez maszynę, wyniósł średnio 2,70,3 l/m²/min. Temperaturę

pacjentów obniżano w tempie nieprzekraczającym 1,58C na minutę oraz podwyższano, w okresie reperfuzji, zprędkościąmniejsząniż18Cnaminutę,przestrzegając,by różnica temperatur pomiędzy krwiąchorego atemperaturą perfuzatuwymiennikaciepłanieprzekraczała88C.Operację transplantacji serca wykonywano, stosująctechnikęLower- Shumway [1]. Czas reperfuzji każdorazowo nie był krótszy niż 1/3czasuzaklemowaniaaortyiwyniósłśrednio7721 minut. Każdy chory przed operacją poddany był ocenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), która wyniosłaśrednio 1,30,1. Przed rozpoczęciem krążenia podawano standardowo heparynę niefrakcjono- waną w dawce 2mg/kg mc., anastępnie oceniano wartość aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT). Wartość ACT powtarzanoco30minut,wprzypadkuuzyskaniaczasuACT krótszego niż 480 s podawano dodatkowe dawki heparyny niefrakcjonowanej [2–4]. Pod koniec operacji,po dekaniula- cji, podawano siarczan protaminy w dawce zależnej od skumulowanej dawki uprzednio podanej heparyny w stosunku 1:1 oraz dodatkowe 50mg w drugiej dawce. Po podaniu pierwszej dawki protaminy oceniano wartość ACT, a następnie podawano drugą dawkę protaminy, modyﬁkowaną w przypadku wysokiej wartości ACT pod- czasreosyntezy kościmostka. Każdychoryotrzymywał10 jednostek preparatukrwinek płytkowychpomiędzyoboma dawkami protaminy. Po zakończonej operacji oceniano standardowo wartość ACT oraz INR. W przypadku war- tościINRprzekraczającej1,5podawanokoncentratczynni- ków zespołu protrombiny (np. Prothromplex Total NF, Baxter International Inc, USA) oraz 10mg witaminy K (Vitacon®,PolfaS.A.).

Ocenę statystyczna przeprowadzono przy użyciu pro- gramuStatistica.

Wyniki

Nie obserwowano zgonu śródoperacyjnego, a średnia war- tość pooperacyjnej frakcji wyrzutowej lewej komory wyniosła 498% w badaniu echokardiograﬁi przezklatko- wej.Żadenzchorychnie byłreoperowanyzpowodukrwa- wienia w pierwszych 48 godzinach po operacji, ale aż 5 chorych (50%) wymagało odbarczenia płynu z worka osierdziowegowpóźniejszymokresiepooperacyjnym(śred- nio72doby).Średniczasoperacjiwyniósł32435minut, średniczaszaklemowania aorty11418minutorazśredni czas krążenia pozaustrojowego 21820 minut. W badaniu obserwowano koreleracjępomiędzy czasemkrążenia pozaustrojowego a wartością pooperacyjnego INR, ocenianą wteściekorelacjirangowejSpearmana.

Rutynowo, po zakończeniu krążenia pozaustrojowego, stosowano wlew parenteralny z adrenaliny w dawce śred- niej 41,2mg/kg/min oraz milrinonu w średniej dawce 0,40,1mg/kg/min.

Podczas operacji podano heparynę w średniej łącznej dawce16020mgiuzyskanopoziomaktywowanegoczasu krzepnięcia (ACT)na poziomie49530sekund.Pod koniec operacji podawano siarczan protaminy w stosunku 1:1 do podanej uprzednio heparyny. Po podaniu drugiej dawki siarczanu protaminy uzyskano średni wynik ACT 12417 acta haematologica polonica44(2013)63–66

64

(3)

sekund.Potrzebapodaniadrugiejdawkiprotaminywynikała z farmakokinetyki zasobów heparyny obecnych w krwi pacjenta. Kontrolne badanie INR dało wynik 2,20,3.

U6chorychpodanokoncentratczynnikówzespołuprotrom- biny w dawce 1800 j.m., w dwóch przypadkach w dawce 1200 j.m., w kolejnych dwóch przypadkach w dawce 2400 j.m. Każdorazowo podawano jednocześnie parenteralnie preparat 10mg witaminy K (Vitacon®, Polfa S.A., Polska).

Kontrolne badanie INR, wykonane 30 minut po podaniu preparatukompleksuprotrombiny,dałowynik1,30,2.

Omówienie

Hemostaza jest zespołem procesów obronnych organizmu zapewniającymintegralność układu krążenia w warunkach prawidłowych oraz uszkodzeń naczyń. Pojęcie hemostazy obejmuje etapy krzepnięcia i ﬁbrynolizy. Krzepnięcie jest złożonym procesem obejmującym procesy hemostazy pierwotnej (naczyniowej i płytkowej) oraz wtórnej. Hemo- staza wtórna polega na wzmocnieniu czopu płytkowego przezsieć ﬁbrynygenerowanąw wynikuaktywacjiosoczo- wychczynnikówkrzepnięcia.

W przypadku operacji kardiochirurgicznych hamowanie procesówhemostazyjestwarunkiemniezbędnymbezpiecz- nieprzeprowadzonejprocedury.Podaniewówczasheparyny niefrakcjonowanej jest postępowaniem z wyboru. Efekt antykoagulacyjny uzyskany po podaniu heparyny mierzy się, oceniając wartość aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) [5, 6]. Heparyna, jak i protamina mogą wywierać w sposób pośredni wpływ na aktywność krwinek płytko- wychorazskładniki układudopełniacza[7–9].Zastosowanie hipotermii ogólnoustrojowej podczas operacji w krążeniu pozaustrojowym, mające funkcje kardioprotekcyjną, może powodować małopłytkowość, a także wywoływać skutek uboczny w postaci zaburzeń osoczowego ramienia hemostazy [10]. Niedobory osoczowych czynników krzepnięcia, będącegłównieefektemupośledzonejprodukcjiwątrobowej jako skutku hipoperfuzji trzewnej podczas operacji w krą- żeniupozaustrojowym,rzadkomająznaczeniekliniczne.

Pacjencipoddanibadaniutogrupachorychszczególnaze względu na długotrwały przebieg choroby podstawowej, cechująca się przewlekłą ciężką niewydolnością krążenia, a przez to przewlekłym stanem hipoperfuzji narządowej.

W omawianej grupie chorych średni rzut minutowy serca wyniósł 1,40,3 l/m²/min. Pomimo braku jednoznacznych objawów niewydolności wielonarządowej przewlekły stan niewydolności krążenia wpływa na funkcjonowanie narzą- dówtrzewnych.Zaburzeniahemostazynarządowejpoprzez dodatkowe czynniki, jak hipotermia czy nieﬁzjologiczny przepływnarządowy,mająistotnywpływna funkcjonowanie narządów. Podczas krążenia pozaustrojowego hemody- lucja ogranicza narządową dostępność tlenu [11]. Udowod- niono niekorzystny wpływ spadku poziomu hemoglobiny poniżej 8g/l w surowicy krwi w temperaturze 308C na funkcjonowanienarządów[12].Podczaskrążeniapozaustro- jowegookreślonyzostajenastałympoziomierzutserca,bez możliwościocenyperfuzjiwobrębiemikrokrążenia.Istotny wpływ na mikrokrążenie ma uogólniona reakcja zapalna będącaefektemodpowiedzinacytotoksynyuwalnianeprzez

aktywowane neutroﬁle i monocyty podczas zastosowania krążenia pozaustrojowego. Efektem wtórnym reakcji jest powiększenie trzeciej przestrzeni (śródmiąższowej) nawet o18do33%,bezwpływunailośćwodywewnątrzkomórko- wej[13].Ztegopowodupreferowanymleczeniempoopera- cji w krążeniu pozaustrojowym wydaje się być koncentrat czynników zespołu protrombiny, a nie preparaty świeżo mrożonego osocza. Ważnym czynnikiem ryzyka zaburzeń funkcjonowanianarządowegopooperacjiwkrążeniu poza- ustrojowymsąmikrozatory[14,15].Przyczynąmikrozatoro- wościpochodzeniagazowego,miażdżycowego,tłuszczowego lub będącego efektemrozpadu komórek krwi są cząsteczki o rozmiarze poniżej 500 mikronów. Zaburzenia czynności ośrodkowego układunerwowego po operacjachw krążeniu pozaustrojowym sąpowszechnieznane. Zaburzeniafunkcji poznawczych mogądotyczyćnawet 26%chorych wokresie tygodniapooperacji[16].

Wpływ krążenia pozaustrojowego na funkcjonowanie wątrobyorazprodukcjębiałekukładuhemostazyosoczowej w większości przypadkówpozostaje bez znaczenia klinicznego. Wpływ operacji kardiochirurgicznej na czynność wątrobyopierasięnietylkonaryzykuhipoperfuzjinarządo- wej,alerównieżnaryzykumikrozatorowościorazoddziały- waniu cytotoksyn na narząd i cały ustrój pod postacią uogólnionej reakcji zapalnej [17–19]. Podkreślić należy nie- zwykłezdolnościregeneracyjnewątroby.

W tak szczególnej grupie chorych, jak grupa badana, zastosowaniekrążenia pozaustrojowegoihipotermiiumiar- kowanej miało istotne implikacje kliniczne na czynności wątroby. Prostym badaniem oceniającym ten wpływ była wartość INR w okresie pooperacyjnym. W przedstawionej grupie chorychwartościINRwyniosły2,20,3,przyprawi- dłowychwartościachczasuACT(12417s).

Preparaty koncentratu czynników zespołu protrombiny są szeroko stosowane w przypadku operacji w trybie nagłym, wymagających natychmiastowej korekcji wartości INR.Ichdużązaletąjestmałaobjętość,awięcniskieryzyko obciążenia układu naczyniowego dodatkową objętością w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Po operacji w krążeniu pozaustrojowym chory niejednokrotnie pozo- staje nadodatnim bilansiepłynowymw momencie opusz- czania sali operacyjnej, ponieważ woda kumuluje się wprzestrzeniśródnaczyniowejorazśródmiąższowejwefek- ciezwiększonejprzepuszczalnościnaczyń[20,21].

Wnioski

RutynowaocenawartościINRpooperacjiwkrążeniu poza- ustrojowympozwalaocenićzaburzeniahemostazywgrupie chorych podwyższonego ryzyka. Zastosowanie koncentratu czynników zespołu protrombiny w bezpośrednim okresie pooperacyjnym jest skutecznym sposobem przywrócenia hemostazy, bez ryzyka obciążenia objętościowego układu naczyniowegopacjenta.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

acta haematologica polonica44(2013) 63–66

65

(4)

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badaniawłasne zostałyprzeprowadzone zgodniez zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] LowerRR,ShumwayNE.Studiesontheorthotopic homotransplantationofthecanineheart.SurgForum 1960;11:18–19.

[2] BullBS,HuseWM,BrauerFS,etal.Heparintherapyduring extracorporealcirculation:theuseofadrugresponsecurve toindividualizeheparinandprotaminedosage.JThorac CardiovascSurg1975;69:685–689.

[3] DespotisGJ,JoistJH,HogueJrCW,etal.Theimpactof heparinconcentrationandactivatedclottingtime monitoringonbloodconservation.Aprospective, randomizedevaluationinpatientsundergoingcardiac operation.JThoracCardiovascSurg1995;110:46–54.

[4] WolkLA,WilsonRF,BurdickM,etal.Changesin antithrombin,antiplasmin,andplasminogenduringand aftercardiopulmonarybypass.AmSurg1985;51(6):309–313.

[5] YoungJA,KiskerCT,DotyDB.Adequateanticoagulation duringcardiopulmonarybypassdeterminedbyactivated clottingtimeandtheappearanceofﬁbrinmonomer.Ann ThoracSurg1978;26:231–240.

[6] DespotisGJ,SummerﬁeldMD,JoistJH,etal.Comparisonof activatedcoagulationtimeandwholebloodheparin

measurementswithlaboratoryplasmaanti-Xaheparin concentrationinpatientshavingcardiacoperations.

JThoracCardiovascSurg1994;108:1076–1082.

[7] CavarocchiNC,SchaffHV,OrszulakTA,etal.Evidencefor complementactivationbyprotamine–heparininteraction aftercardiopulmonarybypass.Surgery1985;98:525–531.

[8] SalzmanEW,RosenbergRD,SmithMH,etal.Effectof heparinandheparinfractionsonplateletaggregation.JClin Invest1980;65:64–73.

[9] WachtfogelYT,HarpelPC,EdmundsJrLH,etal.Formation ofC1s-C1-inhibitor,kallikrien-C1-inhibitorandplasmin- alpha2–plasmininhibitorcomplexesduring

cardiopulmonarybypass.Blood1989;73:468–471.

[10] KhatriP,BabyakM,CroughwellND,etal.Temperature duringcoronaryarterybypasssurgeryaffectsqualityoflife.

AnnThoracSurg2001;71:110–116.

[11] LevyJH,HugCC.Useofcardiopulmonarybypassinstudies ofthecirculation.BrJAnaesth1988;60(8suppl1):35–37.

[12] CarsonJL,PosesRM,SpenceRKGB.Severityofanaemiaand operativemortalityandmorbidity.Lancet1988;1:727–729.

[13] PaciﬁcoAD,DigernessS,KirklinJW.Acutealterationsof bodycompositionafteropenintracardiacoperations.

Circulation1970;41:331.

[14] HillAG,GroomRC,TewksburyL.Sourcesofgaseous microemboliduringcardiopulmonarybypass.ProcAm AcadCardiovascPerfus1988;9:122–130.

[15] BlauthCI.Macroemboliandmicroemboliduring cardiopulmonarybypass.AnnThoracSurg1995;59:

1300–1303.

[16] MollerJT,CluitmansP,RasmussenLS,etal.Long-term postoperativecognitivedysfunctionintheelderlyISPOCD1 study.ISPOCDinvestigators,InternationalStudyofPost- OperativeCognitiveDysfunction.Lancet1998;351:857–861.

[17] DowningSW,EdmundsJrLH.Releaseofvasoactive substancesduringcardiopulmonarybypass.AnnThorac Surg1992;54:1236–1243.

[18] MonetaGL,MisbachGA,IveyTD.Hypoperfusionasa possiblefactorinthedevelopmentofgastrointestinal complicationsaftercardiacsurgery.AmJSurg 1985;149:648–650.

[19] HanksJB,CurtisSE,HanksBB,etal.Gastrointestinal complicationsaftercardiopulmonarybypass.Surgery 1982;92:394–400.

[20] MaggartM,StewartS.Themechanismsandmanagement ofnoncardiogenicpulmonaryedemafollowing

cardiopulmonarybypass.AnnThoracSurg1987;43:231–236.

[21] AsimakopoulosG,TaylorKM.Effectsofcardiopulmonary bypassonleukocyteandendothelialadhesionmolecules.

AnnThoracSurg1998;66:2135–2144.

acta haematologica polonica44(2013)63–66