14-i,?o-Säure noch unbekannt.
Ic h d anke d er S tiftu n g fü r Stipendien a u f dem Gebiete der Chemie fü r ein S tipendium , d er Ciba AG. Basel fü r die freundliche Ü berlassung von D igitoxin u nd H e rrn P rof.
T . Reichstein fü r seine ste te Hilfe.
E x p e r i m e n t e l l e r Teil.
(Alle Schm elzpunkte sind a u f dem K o/Zer-Block b estim m t un d k o rrig iert; F e h le r
grenze ± 2 ° . S u b stan zp ro b en zu r A nalyse un d D rehung w urden 1 S tu n d e im H o ch vakuum bei S0° g etrocknet.)
O x y d a t i o n v o n 3 / ? - A c e t o x y - 2 1 - g l y o x y l o x y - 1 4 - o x y - 1 4 - i s o - p r c g n a n o n - ( 2 0 ) ( I I ) m i t P e r j o d s ä u r e .
60 m g G lyoxylsäurc-ester (II) vom Sm p. 130—134° w urden in 1,0 cm 3 D ioxan gelöst, m it d er Lösung v on 180 m g P erjo d säu re in 0,2 cm 3 W asser u nd 0,5 cm 3 D ioxan v ersetzt u n d 18 S td . bei 18° steh en gelassen, w obei sich feine N üdelchen vo n J o d s ä u re ausschieden. E in d am p fen im V akuum bei 30°, A ufnehm en in Chloroform -Ä ther u n d übliche T rennung m it verd. Sodalösung gab 18 m g Säure u n d 44 m g N e u tra lp ro d u k t. D ie S äure w urde m it ätherischem D iazom ethan m eth y liert u nd lieferte aus Ä th e r feine N üdelchen vom Sm p. 156—158°, die sich n ach M ischprobo als identisch m it 3/?-Acetoxy-14-oxy-14-
« O -ätio-cholansäure-m ethylester (IX ) erw iesen. D as N e u tra lp ro d u k t gab au s A ceton- Ä th e r feine P lä ttc h e n vom Sm p. 136—138° u n d zeigte m it dem A usgangsm aterial (II) v errieben keine Schm elzpunktserniedrigung. D er G lykolsäure-ester (II) w ird d u rch diese B ehandlung also besonders rein erh alten .
3 / J - A c e t o x y - 1 4 - o x y - 1 4 - i s o - 2 0 - k e t o - p r e g n a n - 2 1 - s ä u r e - l a c t o n ( 2 1 —+ 1 4 ) (V II) a u s ( I ) .
800 m g D igitoxigenin-acetat (I) vom D oppel-Sm p. 222—225°/229—230° w urden in 40 ein3 reinem , n eu tralem E ssigester gelöst u n d bei — 80° w ährend 20 M inuten trockener ozonhaltiger S au ersto ff (ca. 100 cm 3/M in. m it ca. 4,5% 0 3, entsp rech en d ca. 2 Mol 0 3) eingeleitct. D ie b lau v io lette L ösung w urde 20 M inuten bei — 80° steh en gelassen, wobei die F a rb e b esteh en blieb. N ach dem E in d am p fen im V akuum w urde d er farblose R ü c k sta n d in ca. 10 cm 3 Eisessig gelöst u n d u n te r S ch ü tteln m it kleinen P o rtio n en Z inkstaub v ersetzt, bis eine P ro b e a u f feuchtem K aliu m jo d id stärk ep ap ier keine B lau färb u n g m ehr zeigte. D an n w urde filtrie rt, m it Chloroform nachgew aschen u n d d as F iltr a t im V akuum eingedam pft. D er R ü c k sta n d w urde in Chloroform aufgenom m en, die L ösung einm al m it W asser u n d E is, zw eim al m it v erd . Sodalösung u n d E is u n d zw eim al m it W asser ge
w aschen, ü b er .N atriu m su lfat g etro ck n et u n d eingedam pft. D er schaum ige R ü ck stan d (900 mg) w urde in 60 cm 3 M ethanol gelöst, m it d e r k a lt b e reiteten L ösung v o n 1,4 g K H C 0 3 in 32 cm 3 W asser v e rse tz t u n d 40 S td . b e i 18° steh en gelassen. N ach E ntfernen des M ethanols im V ak u u m w urde in C hloroform -Ä ther aufgenom m en, m it w enig W asser gew aschen, üb er N a triu m su lfa t g etro ck n et u n d eingedam pft. D e r R ü c k sta n d wog 718 mg.
E r w u rd e in 6 cm 3 Eisessig gelöst u n d m it S,5 cm 3 4-proz. C r0 3-Eisessig-Lösung ( = 3 2 0 mg
*) PI. A . Plattner, L . Ruziclca, H.Heusser, J .P a ta k i, Kd.M eier, H elv. 29, 942 (1946).
V olum en x x x , F asciculus v i i(1947). 1981 C r0 3, entsp rech en d 2,6 0 ) 12 S td . b ei 18° steh en gelassen, w o ra u f das C r0 3 vollständig v o rb ra u c h t w ar. D a n n w urde im V akuum bei 2 0 —30° zu m Sirup eingedam pft, m it verd.
H 2SOj u n d W asser v e rs e tz t u n d m it E ssigestor e x tra h ie rt. D ie E ssigesterlösung w urde h ie ra u f so lange m it v erd . H 2S 0 4, E is u n d W asser au sg esch ü tte lt, bis die w ässrige P h ase farblos blieb. Die übliche T ren n u n g m it v erd . Sodalösung gab 500 m g n eu trale u n d 115 mg saure A nteile. D ie S äu re erw ies sich als p ra k tisc h reine 3/S-Acetoxy-14-oxy-iso-ätio- cholansäure (V III). D er N e u tra lte il w urde m ehrm als aus A ceton u m k ry stallisicrt und gab 422 m g (V II) vom Sm p. 235—238° (S in tern ab 230°). M ischprobe m it dem frü h er beschrieben P r ä p a r a t ebenso.
O x y d a t i o n d e s 3 / 5 A c e t o x y 1 4 o x y 1 4 i ,s o 2 0 k e t o p r o g n a n -2 1 - s ä u r c - l a c t o n s ( -2 1 —>-14) ( V II) m i t H -20 -2 in E i s e s s i g .
70 m g ICetolacton (V II) vom Sm p. 235—240°w urden in 3,0 cm 3 Eisessig gelöst, m it 0,6 cm 3 30-proz. H 20 2 v e rse tz t u n d 48 S td . bei 18° stehen gelassen. N ach E in d am p fen im V akuum w urde d er R ü c k sta n d in Chloroform gelöst u n d wie üblich in saure u n d n eu trale A nteile g e tre n n t. D ie Säure (14 mg) gab aus A ceton flache zu D rusen vereinigte N üdelchen vom Sm p. 230—239° (Zers.). D ie M ischprobe m it 3/J-Acctoxy-14-oxv-l 4-t'so-ätio-cholan- säuro (V III) schm olz ebenso. D er m it ätherischem D iazo m eth an b ereitete M ethylester lieferte n a c h zw eim aligem U m krystallisieren au s Ä th e r-P e n ta n flache N üdelchen vom Sm p. 154—157°. D ie M ischprobo m it 3/?-A cetoxy-14-oxy-14-»so-ätio-cholansäure-m ethyl- ester (IX ) schm olz ebenso. D as N e u tra lp ro d u k t gab aus A ceton dicke P rism en vom Sm p. 2 30—237“ u n d w ar u n v erän d ertes K eto lac to n (V II).
3 / 3 - A c o t o x y - 1 4 - o x y - 1 4 - i s o - 2 0 - k c t o - 1 7 - t s o - p r c g n a n - 2 1 - s ä u r e - m e t h y l - e s t e r (VI) a u s (V II)a).
420 m g K eto lac to n (V II) w urden m it 4,0 g K O H in 15,5 cm 3 W asser u n d 25 cm 3 M ethanol w äh ren d 30 M inuten a u f dem W asserbad gekocht. Beim E n tfern en des M eth a
nols im V ak u u m schied sich das K alium salz der Säure als dicke G allerte aus. Sie w urde m it soviel W asser v ersetzt, dass eben völlige L ösung e in tra t, u n d zw eim al m it E ssigester au sg esch ü ttelt. D er E ssigestcr gab n a c h dem W aschen m it W asser, T rocknen, F iltrieren u n d E in d am p fen 3 m g R ü ck stan d . D ie alkalische wässrige L ösung w urde h ie ra u f a u f 0°
abgekühlt, u n te r K ü h len u n d U m schw enken tropfenw eise m it 20-proz. H C l bis zu r kongo
sauren R eak tio n v e rs e tz t u n d zw eim al m it E ssigester au sg esch ü ttelt. D ie Essigesterlösung w urde m it w enig W asser gew aschen, ü b e r N a triu m su lfa t g etro ck n et, filtrie rt u n d ein- g edam pft u n d zu r ev en t. R ück b ild u n g des L acto n s w äh ren d 15 M inuten im V akuum a u f 55° e rh itz t (401 m g Schaum ). H ie ra u f w urde in E ssigester aufgenom m en u n d die L ösung m ehrm als in kleinen P o rtio n en m it 2-n. Sodalösung ausgezogen. D ie Essigesterlösung gab nach einm aligem W aschen m it W asser, T rocknen ü b e r N atriu m su lfat, F iltrie re n u n d E in dam pfen 6 m g R ü ck stan d . D ie vereinigten Sodaauszüge w urd en a u f 0° ab g ek ü h lt, m it 20-proz. H Cl kongosauer g em ach t u n d m it E ssigester e x tra h ie rt, die E ssigesterauszüge einm al m it W asser gew aschen, ü b er N a triu m su lfa t getro ck n et, f iltrie r t u n d im V akuum eingedam pft (395 m g Schaum ). A us A ceton u n d A ceton-Chloroform kugelige D ru sen vom Smp. 192—193“ (Zers.). A usbeute a n k ry stallisierter reiner Säure (IV) = 295 mg.
M e t h y l e s t e r (V). E ine P ro b e v o n (IV) w urde in einigen T ropfen M ethanol gelöst, au f 0° ab g ek ü h lt u n d tropfenw eise m it ätherischem D iazom ethan v ersetzt, bis die gelbe F arb e bestehen blieb. N ach 10 M inuten w urde im V akuum zu r T rockne g eb rach t. A us A ceton-Ä ther glänzende P lä ttc h e n , die sich b ei 8 6 —90° verflüssigten, h ie ra u f w ieder zu fiederförm igen N ädelchen e rs ta rrte n , die bei 155—156“ schm olzen.
M e t h y l e s t e r - a c e t a t (V I)a), A cetylierung des oben erh alten en E ste rs (V) in P yridin-A cetanhydrid bei 18° w äh ren d 16 S td. gab au s A ceton-Ä ther flach e N ad eln vom
Smp. 179—180°. [ a ] ^ = - 3 0 , 7 ° ± 2° (c = 1,5946 in Chloroform).
15,97 m g S ubst. zu 1,0015 cm 3; 1 = 1 d m ; = — 0,49° 0,02°
1982 H E L V E T I C A C H IM IC A A C T A .
V olum en x x x , F asciculus v n (1947). 1983 un d d er p ulverig-krystalline N icdcrschlag abgesaugt, dreim al m it w enig W asser ge
w aschen u n d im V akuum g etro ck n et. A usbeute 172 mg. A us D ioxan-A ceton D rusen, die sich z. T. bei 210° zu langen N ad eln u m w andclten u n d schliesslich bei 224—240° schm olzen.
D er in üblich er W eise m it D iazo m eth au b ereitete M etliylcster (X I) gab aus A ceton-Ä ther glänzende, d ü n n e sechsseitige P lä ttc h e n , dio bei 120—140° opak w urd en u n d bei 180—182°
schm olzen. A eetylierung in 2,0 cm 3 abs. P y rid in u n d 1,4 cm 3 A cctan h y d rid w äh ren d 20 S td . bei 35° gab 206 m g rohes A c e ta t (X II). A us A ceton u n d A ceton-Ä tlior 160 m g dicke P rism en. Sm p. 205—206°.
C hrom atographische R einigung d er M utterlaugen g ab noch 20 m g (X II) vom selben Sm p. T o talau sb eu te a n reinem (X II) som it 180 m g ( = 90% d er Theorie).
I n einem zw eiten V ersuch w urden au s 100 m g (IV) 90 m g rein er E s te r (X II) erh alten . 3/3-A c e t o x y - 1 7 - i s o - ä t i o - c h o l e n - ( 1 4 ) - s ä u r e - m e t h y l o s t e r
( X I I I ) a u s ( X I I ) .
100 m g (X II) vom Sm p. 205—206° w u rd en in 1,2 cm 3 P y rid in gelöst u n d m it 0,34 cm 3 frisch destilliertem reinem P0C13 v ersetzt. D a die L ösung n ach 1-ständigem Stehen bei 18° k au m g e fä rb t u n d frei von K ry sta lle n w ar, w urde u n te r U m sckw enken v o r
sichtig ca. 20 m g W asser1) zugegebon, w o rau f sich n a c h w enigen M inuten etw as k ry s t.
P yridin-hydrochlorid abscliied, d as sich a b er auch n ach 16-stündigem S tehen bei 18“
k a u m v erm eh rte. D as schw ach gelbrosa gefärb te R e ak tio n sp ro d u k t w urde noch 15 M inuten a u f 50° erw ärm t u n d h ie ra u f wie frü h e r“) au fg o arb eitet u n d gab in beinaho q u a n tita tiv e r A usbeute u n v erän d ertes A usgangsm aterial (X II) zurück. D ie W asserabspaltung a u s (X II) gelang dagegen in sehr g u te r A usbeute n a c h d er folgenden M ethode2).
130 m g (X II) vom Sm p. 205—206° w urden in einer A m pulle m it 2,5 cm3 P y rid in und 0,06 cm 1 frisch destilliertem reinem P0C13 eingeschm olzen u n d 45 M inuten a u f 135°
e rh itz t (X yloldam pf). H ie ra u f w urde die du n k elb rau n e L ösung im V ak u u m zum Sirup eingedam pft, m it verd. H Cl v e rs e tz t u n d m it Ä th e r e x tra h ie rt. D ie Ä therlösung blieb dabei beinahe farblos. Sie w urde wie üblich n e u tra l gew aschen u n d im V akuum v e rd am p ft, w obei ein gelb gefärbtes Öl zurückblieb, d as im H o ch v ak u u m bei 140—150° d estilliert w urde.
D as D e stilla t wog 120 m g u n d k ry stallisicrte sp o n ta n beim V ersetzten m it A ceton in län g lichen, prism atischen P la tte n . U m krystallisicren aus M ethanol gab to ta l 111 m g (X III) vom Sm p. 136—1 3 7 ° (= 90% d e r Theorie). [a]|^ = - f 85,0° ± 2° (o = 1,999 in Chloroform ).
20,020 m g S ubst. zu 1,0015 ein3; l = 1 d m ; — + 1 ,7 0 ° ± 0,02°
3,700 m g S ubst. gaben 10,00 mg CO» u n d 3,03 m g H »0 C o JL .O , (374,50) B er. C 73,76 H 9,15%
Gef. „ 73,75 „ 9,16%
Dio Substanz zeigto in w enig Chloroform gelöst m it T e tra n itro m e th a n eine deutliche G elbfärbung.
3 / S - A c e t o x y - 1 4 - i s o - 1 7 - i s o - ä t i o - c h o l a n s ä u r e - m e t h y l e s t e r (X IV ) a u s ( X I I I ) .
180 m g ( X III ) vom Sm p. 136 — 137° w urden in 3 cm 3 Eisessig m it 90 m g P t O y H .,0 hydriert. D ie A u farb eitu n g gab 180 m g R o h p ro d u k t, d as im H o ch v ak u u m bei 135—140°
sublim iert u n d a u s P e n ta n u m k ry sta llisie rt w urde. 160 m g prism atisch e X ad eln vom Smp. 154,5—156°. M ischprobo m it dem au s G itoxigenind) erh alten en P ro d u k t ebenso.
D ie M ikroanalysen w urden von F ■ Weiser, B asel, ausgoführt.