CZ. I. STRUKTURA, MECHANIZM DZIAŁANIA, FARMAKOKINETYKA I TOKSYCZNOS
´
C´
Katedra i Zakład Chemii Wydziału Lekarskiego w Zabrzu S
´
la˛skiej Akademii Medycznej Kierownik: prof. zw. dr hab. D. BodzekHasła kluczowe: chinolony, fluorochinolony, mechanizm działania,
farmakokinety-ka, toksycznos´c´, lekoopornos´c´.
Key words: quinolones, fluoroquinolones, mechanism of action, pharmacokinetics,
toxicity, drug-resistance.
Historie˛ chinolono´w zapocza˛tkowało zsyntetyzowanie w 1960 r. kwasu nalidiksowego, kto´ry jako preparat Negram wprowadzono do terapii zakaz˙en´ dro´g moczowych (1). Kwas nalidiksowy i jego pochodne nie znalazły jednak szerszego zastosowania w lecznictwie z uwagi na wa˛skie spektrum działania, niska˛ aktywnos´c´ przeciwbakteryjna˛, nieterapeutyczne ste˛z˙enia w innych, poza moczem, płynach ustrojowych oraz liczne działania niepoz˙a˛dane i szybko narastaja˛ca˛ opornos´c´ drobnoustrojo´w. Włas´ciwa era chinolono´w rozpocze˛ła sie˛ dopiero wtedy, gdy do podstawowej struktury cza˛steczki wprowadzono atom fluoru. Fluorowane chinolony (fluorochinolony) uzyskały znacznie korzystniejsze włas´ciwos´ci antybakteryjne i farmakokinetyczne, co sprawiło, z˙e stały sie˛ partnerami klasycznych antybiotyko´w w leczeniu wielu zakaz˙en´ układowych (1). Od tamtej pory zsyntetyzowano bardzo wiele fluorochinolono´w i stale poszukuje sie˛ nowych pochodnych o coraz to korzystniejszych włas´ciwos´ciach (2). Gwałtownie narastaja˛ca liczba tych zwia˛zko´w stworzyła potrzebe˛ ich klasyfikacji. Cze˛s´c´ autoro´w stosuje podział chinolono´w na 4 generacje: I – stare (niefluorowane) chinolony, II – tzw. klasyczne fluorochinolony, III – fluorochinolony o poszerzonej aktywnos´ci wobec bakterii Gram-dodatnich i IV – najnowsze fluorochinolony o zwie˛kszonej aktywnos´ci wobec bakterii beztlenowych (tab. I) (1, 20).
T a b e l a I
Podział chinolono´w (wg Hryniewicz W., Mészáros J.) T a b l e I
Classification of quinolones (by Hryniewicz W., Mészáros J.)
Generacja Przykłady
I kwas nalidiksowy, kwas oksolinowy, cinoksacyna, kwas pipemidowy*
II ciprofloksacyna*, enoksacyna, fleroksacyna, lewofloksacyna*, lomefloksacyna, norfloksacyna*, ofloksacyna*, pefloksacyna*, temafloksacyna
III gatifloksacyna, grepafloksacyna, pazufloksacyna, sparfloksacyna*, tosufloksacyna IV klinafloksacyna, moxifloksacyna*, trowafloksacyna
* doste˛pne w Polsce.
S t r u k t u r a c h e m i c z n a
Chinolony to quasi-aromatyczne heterocykliczne zwia˛zki azotu. Zasadniczym elementem ich budowy jest chinolina (cza˛steczki leku zawieraja˛ wtedy jeden atom azotu), cynolina (dwa atomy azotu) lub pirydopirymidyna (trzy atomy azotu) (23). Obecnos´c´ atomu fluoru przy 6 atomie we˛gla ro´z˙ni fluorochinolony od chinolono´w. Grupy karboksylowa i karbonylowa przy 3 i 4 atomie we˛gla sa˛ niezbe˛dne dla transportu leku do wne˛trza komo´rki bakteryjnej i dla jego wia˛zania sie˛ z kompleksem enzym-DNA (1). Wzory najwaz˙niejszych fluorochinolono´w przedstawiono na ryc. 1. Gło´wne modyfika-cje podstawowego układu dotycza˛ wprowadzania do cza˛steczek tych zwia˛zko´w dodatkowych grup alkilowych lub arylowych. Obecnos´c´ grupy karboksylowej powoduje, z˙e fluorochinolony maja˛ włas´-ciwos´ci kwasowe. Niekto´re z nich, posiadaja˛ce rodnik 7-piperazynylochinolinowy, zawieraja˛ dodatkowe grupy aminowe i wykazuja˛ włas´ciwos´ci zasadowe. W roztworach wodnych moga˛ one wyste˛powac´ w formie kationo´w, jono´w obojnaczych lub aniono´w, podczas gdy pozostałe chinolony – jedynie w formie oboje˛tnej lub aniono´w (23). Formy zasadowe maja˛ wie˛ksze zastosowanie terapeutyczne.
M e c h a n i z m d z i a ł a n i a i s p e k t r u m a k t y w n o s´ c i p r z e c i w b a k t e r y j n e j Fluorochinolony maja˛ szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Sa˛ aktywne wobec wie˛kszos´ci tlenowych bakterii Gram-ujemnych (zwłaszcza pałeczek jelitowych), w tym ro´wniez˙ opornych na antybiotyki beta-laktamowe i aminoglikozydy. Spos´ro´d bakterii Gram-dodatnich wraz˙liwe sa˛ m.in. gronkowce i tlenowe paciorkowce. Najnowsze fluorochinolony cechuje ro´wniez˙ wzmoz˙ona aktywnos´c´ wobec bakterii beztlenowych i atypowych patogeno´w oddechowych, jak chlamydie czy mykoplazmy (1).
Fluorowane chinolony maja˛ działanie bakteriobo´jcze. Mechanizm przeciwbakteryjnego działania fluorochinolono´w wynika z ich powinowactwa do dwo´ch enzymo´w bakteryjnych: gyrazy DNA i topoizomerazy IV (3). Pierwszy wprowadza ujemny superhelikalny skre˛t do nici DNA, co ma zasadnicze znaczenie podczas replikacji i transkrypcji, a drugi umoz˙liwia rozdzielenie chromosomo´w i ich przejs´cie do komo´rki potomnej. Chinolony hamuja˛ aktywnos´c´ tych enzymo´w poprzez nieodwracal-na˛ stabilizacje˛ poła˛czenia enzym-DNA, czego skutkiem jest zahamowanie syntezy DNA i naste˛powa s´mierc´ komo´rki (3). Pomimo istnienia w komo´rce bakteryjnej dwo´ch punkto´w uchwytu, wie˛kszos´c´ stosowanych obecnie fluorochinolono´w ma zdecydowanie wie˛ksze powinowactwo tylko do jednego z tych enzymo´w (ro´z˙nego w ro´z˙nych typach bakterii). Obecnie syntetyzowane leki maja˛ zbliz˙one powinowactwo do obu enzymo´w, co znacznie utrudnia narastanie ws´ro´d bakterii opornos´ci na te˛ grupe˛ zwia˛zko´w (4).
F a r m a k o k i n e t y k a i t o k s y c z n o s´ c´
Fluorochinolony dobrze wchłaniaja˛ sie˛ z przewodu pokarmowego (80–100%), osia˛gaja˛c w cia˛gu 1–2 godz. maksymalne ste˛z˙enie w surowicy. W niewielkim stopniu wia˛z˙a˛ sie˛ z białkami osocza (10–30%) i dobrze przenikaja˛ przez bariery biologiczne osia˛gaja˛c wysoka˛ koncentracje˛ w tkankach. Przenikaja˛ ro´wniez˙ bariere˛ łoz˙yskowa˛, a ste˛z˙enie w mleku kobiecym moz˙e wynosic´ ponad 75% ste˛z˙enia w surowicy. Fluorochinolony sa˛ w ro´z˙nym stopniu metabolizowane w wa˛trobie za pos´rednictwem enzymo´w cytochromu P-450, ale wiele z nich (zwłaszcza fluorochinolony III i IV generacji) wydalanych jest z moczem w formie zupełnie niezmienionej (1, 21). Leki te sa˛ na ogo´ł dobrze tolerowane, nie sa˛ jednak wolne od, niekiedy powaz˙nych, działan´ niepoz˙a˛danych. Do najcze˛stszych nalez˙a˛ reakcje ze strony przewodu pokarmowego (nudnos´ci, wymioty, bo´le brzucha, biegunki, brak łaknienia), os´rod-kowego układu nerwowego (bo´le i zawroty głowy, zaburzenia snu i nastroju, rzadziej zaburzenia s´wiadomos´ci, drz˙enia i drgawki) i sko´ry (s´wia˛d, ro´z˙nego typu osutki polekowe, zmiany krwotoczne, fototoksycznos´c´ nasilana przez obecnos´c´ halogenu w cza˛steczce leku) (1, 8, 9, 10, 11). Rzadko moz˙e dochodzic´ ro´wniez˙ do zaburzen´ czynnos´ci wa˛troby, nerek i układu kra˛z˙enia (1, 11, 12). U ok. 1% leczonych rozwijaja˛ sie˛ przejs´ciowe dolegliwos´ci stawowe (bo´l, sztywnos´c´, obrze˛k), dotycza˛ce szcze-go´lnie stawo´w poddawanych obcia˛z˙eniu (13, 14). Efekt taki moga˛ wywoływac´ wszystkie chinolony i dotyczy on przede wszystkim ludzi młodych, przed 30 rokiem z˙ycia. Badania na zwierze˛tach wykazały, z˙e mechanizm powstawania tych zaburzen´ polega na uszkadzaniu chrza˛stek stawowych spowodowanym wychwytem magnezu przez chinolony (15, 19). U zwierza˛t rosna˛cych chondrotoksyczne działanie chinolono´w ma charakter nieodwracalny (16) i dlatego stosowanie chinolono´w u dzieci jest dopuszczal-ne tylko w warunkach absolutdopuszczal-nej koniecznos´ci.
Ryc. 1. Wzory najwaz˙niejszych fluorochinolono´w. Fig. 1. Structures of the major fluoroquinolones.
L e k o o p o r n o s´ c´ b a k t e r i i
Dzie˛ki swoim włas´ciwos´ciom (szeroki zakres działania, korzystna farmakokinetyka i rzadkie wyste˛powanie powaz˙nych działan´ niepoz˙a˛danych) fluorochinolony stanowia˛ bardzo atrakcyjne narze˛-dzie w re˛ku lekarza. Leki te powinny byc´ jednak stosowane z wielkim umiarem, poniewaz˙ szybko narastaja˛ca lekoopornos´c´ drobnoustrojo´w moz˙e stac´ sie˛ w kro´tkim czasie przyczyna˛ nieskutecznos´ci całej grupy tych zwia˛zko´w, zwłaszcza z˙e opornos´c´ bakterii na fluorowane chinolony jest bardzo trwała, o wiele bardziej niz˙ opornos´c´ na inne grupy antybiotyko´w. Na przykład gronkowiec złocisty, kto´ry wskutek pojedynczych lub mnogich mutacji uzyskał opornos´c´ na fluorochinolony, utrzymuje ja˛ stabilnie przez co najmniej 500 pokolen´ pasaz˙owanych w s´rodowisku wolnym od tych zwia˛zko´w (18).
Podstawowy mechanizm opornos´ci na fluorochinolony polega na zmianie budowy enzymu bakteryj-nego, co powoduje zmniejszenie lub utrate˛ powinowactwa leku do cza˛steczki białka enzymatycznego (1). Modyfikacja ta jest zwykle wynikiem spontanicznych mutacji w genomie bakterii. Nasilenie opornos´ci zalez˙y od charakteru mutacji (tzn. od tego, jaki aminokwas został wbudowany w miejsce wyste˛puja˛cego naturalnie), od liczby mutacji (dotycza˛ce pojedynczego aminokwasu moga˛ prowadzic´ jedynie do osłabienia wraz˙liwos´ci, a mutacje dotycza˛ce kilku aminokwaso´w – powodowac´ zupełna˛ utrate˛ powinowactwa do danego enzymu) oraz od tego, czy dotycza˛ one tylko jednego czy tez˙ obydwu enzymo´w be˛da˛cych punktami uchwytu dla chinolono´w (1). Drugi mechanizm opornos´ci na chinolony ma charakter transportowy i polega na powstawaniu w błonie komo´rki bakteryjnej pompy czynnie usuwaja˛cej te zwia˛zki z komo´rki (5, 6). Badania wykazały, z˙e pompa taka moz˙e powstawac´ nie tylko w odpowiedzi na kontakt z chinolonami. Bakterie stykaja˛ce sie˛ w s´rodowisku ze znacznym ste˛z˙eniem substancji lipofilnych, np. we˛glowodoro´w ropy naftowej, ro´wniez˙ uruchamiaja˛ mechanizm usuwania ich z komo´rki. Stwierdzono, z˙e pałeczki Pseudomonas aeruginosa izolowane z gleby zanieczyszczonej we˛glowodorami ropy naftowej sa˛ oporne na fluorochinolony (7). Tak wie˛c skaz˙enie s´rodowiska ma bardzo duz˙e znaczenie dla narastania opornos´ci na te˛ grupe˛ leko´w. Opornos´c´ na chinolony ma charakter krzyz˙owy, a od 1998 r. wiadomo ro´wniez˙, iz˙ moz˙e byc´ ona przenoszona przez plazmidy (1, 27, 28).
C h i n o l o n y a z˙ y w n o s´ c´
Do zmniejszania sie˛ wraz˙liwos´ci bakterii na chinolony przyczynia sie˛ nie tylko wspomniane juz˙ wczes´niej skaz˙enie s´rodowiska i zastosowanie w medycynie. Ordynowanie ich w niewłas´ciwych wskazaniach, zbyt kro´tki czas leczenia czy zbyt małe dawki moga˛ powodowac´ przez˙ywanie szczepo´w be˛da˛cych nos´nikami warunkuja˛cych opornos´c´ mutacji. Istotnym zagroz˙eniem dla skutecznos´ci działania tych leko´w jest ro´wniez˙ stosowanie chinolono´w w rolnictwie, hodowli i weterynarii. W prze-prowadzonych w Hiszpanii badaniach wraz˙liwos´ci na antybiotyki bakterii izolowanych z wo´d rzecznych wykazano, z˙e bakterie oporne na antybiotyki beta-laktamowe i aminoglikozydy wyste˛puja˛ przede wszystkim w pro´bkach wo´d pobranych w niewielkiej odległos´ci od miast. Obecnos´c´ bakterii opornych na fluorochinolony stwierdzono natomiast ro´wniez˙ w znacznym oddaleniu od obszaro´w urbanistycznych (17). Powodem tego moz˙e byc´ dostawanie sie˛ chinolono´w do rzek poza s´ciekami miejskimi (kto´rego z´ro´dłem moz˙e byc´ rolnictwo) oraz ich bardzo duz˙a trwałos´c´ w s´rodowisku. Fluorochinolony sa˛ obecnie szeroko stosowane do zwalczania infekcji dro´g oddechowych u zwierza˛t hodowlanych (bydło, trzoda chlewna, dro´b), infekcji układu moczowo-płciowego i sko´ry u pso´w i koto´w oraz jako s´rodki zapobiegaja˛ce rozwojowi ro´z˙norodnych infekcji w hodowlach ryb, w tym łososi (24). W weterynarii fluorochinolony stosuje sie˛ takz˙e jako tzw. promotory wzrostu (przyrostu masy ciała) zwierza˛t hodowlanych przeznaczonych do produkcji z˙ywnos´ci (25). Prowadzi to do powstawania szczepo´w bakteryjnych opornych na te leki, kto´re za pos´rednictwem ro´z˙nych produkto´w pochodzenia zwierze˛cego moga˛ byc´ przyczyna˛ sprawiaja˛cych trudnos´ci terapeutyczne zakaz˙en´ człowieka. Ponadto stosowane u zwierza˛t antybiotyki (w tym chemicznie stabilne fluorochinolony) osia˛gaja˛ niejednokrotnie znacza˛ce ste˛z˙enia w tkankach zwierze˛cych. Z
˙
ywnos´c´ pochodzenia zwierze˛cego staje sie˛ wo´wczas z´ro´dłem ekspozycji ludzi na te zwia˛zki. Naste˛pstwami takiej ekspozycji sa˛ z jednej strony toksycznos´c´ (np. fluorochinolono´w w okresie wzrostu) i liczne odczyny alergiczne, a z drugiej – dalszy rozwo´j lekoopornos´ci (22, 26).A. D a m a s i e w i c z-B o d z e k, B. J a n o s z k a, D. B o d z e k QUINOLINIC ANTIBIOTICS IN FOOD.
PART I: STRUCTURE, MECHANISMS OF ACTION, PHARMACOKINETICS AND TOXICITY