Biologia systemowa

Biologia systemowa zajmuje się zorganizowanymi systemami biologicznymi, w których opisane są zjawiska skoordynowanego działania i współdziałania (Kitano 2002). Interakcje takie zachodzą po-między organizmami biologicznymi, a także związkami chemicznymi takimi jak białka. Jest istotnym obszarem badawczym, który zyskał na znaczeniu szczególnie w ostatnich latach, kiedy technika kom-puterowa pozwoliła na modelowanie i analizowanie dużych systemów biologicznych. Przykładami ta-kich systemów są sieci interakcji białek lub sieci ścieżek metabolicznych.

Celem prac badawczych prowadzonych przez biologów i bioinformatyków, które były inspiracją naukową do podjęcia badań przez autora, jest poznanie cech systemów biologicznych, zrozumienie mechanizmów, które za nimi stoją, a w konsekwencji modelowanie systemów biologicznych w celu przewidywania przyszłych zachowań. Możliwość zbudowania poprawnych modeli takich systemów otwiera szereg możliwości zastosowań takiej wiedzy w praktyce. Jest to zatem bardzo istotny obszar badawczy.

2.1.1 Działanie systemów biologicznych

Istotnym aspektem związanym z działaniem systemów biologicznych jest kwestia tego, w jaki sposób system organizuje się. W związku z tym istotne jest zrozumienie działania pojedynczych kom-ponentów systemu. Listing 1 przedstawia fragment artykułu opisującego systemy biologiczne. Frag-ment ten skupia się na kwestii badawczej związanej z działaniem pojedynczych komponentów sys-temu. W omawianym fragmencie tekstu opisane jest jak ważnym z punktu widzenia poznania funkcjo-nowania systemów jest zrozumienie działania pojedynczych komponentów systemu. Zrozumienie to bierze się z odpowiedzi na pytania dotyczące najbardziej podstawowych zjawisk, które towarzyszą jed-nostkom w systemie biologicznym wliczając w to sposób kodowania sygnałów, radzenie sobie z szu-mem komunikacyjnym, błędami działania systemu. Istotne także są pytania dotyczące ewentualnych wzorców funkcjonowania obiegu i możliwości związanych z rozwojem i udoskonaleniem systemu.

[…] to understand how a particular system functions, we must first examine how the individual com-ponents dynamically interact during operation. We must seek answers to questions such as: What is the voltage on each signal line? How are the signals encoded? How can we stabilize the voltage against noise and external fluctuations? And how do the circuits react when a malfunction occurs in the sys-tem? What are the design principles and possible circuit patterns, and how can we modify them to improve system performance?

Listing 1. Fragment artykułu “Systems Biology: A Brief Overview” (Kitano 2002).

Zrozumienie działania systemów biologicznych (Kitano 2002), jako całości może być wydobyte ze zbadania czterech głównych właściwości. Po pierwsze są to struktury systemu. Należą do nich za-równo sieci interakcji genów i sieci ścieżek metabolicznych, jak i mechanizmy, poprzez które genero-wane są fizyczne właściwości struktur wewnątrzkomórkowych oraz międzykomórkowych. Po drugie jest to dynamika systemu, a zatem kwestia tego, jak system się zachowuje na przestrzeni czasu w wy-niku przeróżnych uwarunkowań. Istnieje szereg metod, które mogą zostać zastosowane do analizy tych zachowań. Trzecią właściwością jest metoda kontrolna. Są to mechanizmy, które kontrolują stan ko-mórki. Mechanizmy te mogą również się dostosowywać, aby minimalizować nieprawidłowe działanie komórki, a także ułatwić odnajdywanie potencjalnych celów leczenia w przypadku choroby. Czwartą

właściwością jest metoda projektowa. Są to strategie, które są wykorzystywane do modyfikacji i budo-wania systemów biologicznych o pożądanych właściwościach. Istnieje możliwość projektobudo-wania takich strategii, w oparciu o określone wzorce projektowe, bez konieczności robienia tego metodą prób i błę-dów.

2.1.2 Przykłady systemów biologicznych

System biologiczny jest bardzo szerokim pojęciem. W związku z tym możliwe jest przedstawie-nie dużej liczby przykładów systemów zarówno w skali mikro, jak i dużych organizmów. Wybrane i przedstawione w tym podrozdziale systemy biologiczne zostały wybrane ze względu na ich znaczenie w obszarze biologii systemowej.

Sieć regulacyjna genu jest to system biologiczny, który składa się z regulatorów molekularnych, które komunikują się ze sobą w celu kierowania procesem ekspresji genu. Jest to system biologiczny, który pełni kluczową rolę w procesie morfogenezy. Sieci regulacyjne genu były wykorzystywane do opisu i modelowania mechanizmów regulacyjnych od lat 60 dwudziestego wieku (Wilczyński and Furlong 2010). Rysunek 1 przedstawia uproszczony schemat, który opisuje komunikację wewnątrz sieci regulacyjnej genu. Jednym z komponentów sieci regulacyjnej genu jest element regulacyjny cis. Po-mimo dużych postępów badawczych związanych z modelowaniem takich systemów nadal możliwości związane z przewidywaniem przebiegów procesów ekspresji genów pozostają ograniczone (Wilczyński et al. 2012). W ramach prac badawczych wykorzystywane są liczne techniki analityczne, jedne oparte o standardowe technologie popularne wśród bioinformatyków jak SBML, inne z wykorzystaniem de-dykowanego oprogramowania, jak na przykład FastBill (Wilczyński and Tiuryn 2017).

Rysunek 1. Sieć regulacyjna genu. Źródło: Office of Biological and Environmental Research of the U.S.

Department of Energy Office of Science, link: https://public.ornl.gov/site/gallery/detail.cfm?id=301.

Szlak metaboliczny jest serią reakcji chemicznych, które występują wewnątrz komórki. Rea-genty, produkty i związki pośrednie reakcji nazywamy metabolitami. Regulacja szlaków metabolicz-nych odbywa się poprzez enzymy. Obecnie wykrytych jest wiele szlaków metaboliczmetabolicz-nych, których pro-ces został opisany. Pierwszym wykrytym szlakiem metabolicznym była glikoliza, czyli szlak metabo-liczny glukozy. Ogólny schemat glikolizy został przedstawiony na Rysunku 2.

Rysunek 2. Szlak metaboliczny glukozy. Źródło: Wikimedia Commons, link: https://pl.wikipe-dia.org/wiki/Plik:Glycolysis2pl.svg.

2.1.3 Zapis systemów biologicznych

Istnieje wiele programów, które pozwalają na projektowanie modeli systemów biologicznych.

Najpopularniejszym formatem ich zapisu jest format SBML, dla którego powstała ogromna liczba spe-cjalistycznych programów komputerowych. Format ten jest też uniwersalny z punktu widzenia poten-cjalnych zastosowań. Możliwe jest modelowanie z wykorzystaniem SBML zarówno interakcji pomiędzy gatunkami, zjawisk na poziomie komórkowym, czy też procesów biochemicznych. Szczegółowe infor-macje na temat formatów zapisu zostały omówione w rozdziale 4.

Istnieją dwa główne sposoby zapisu zjawisk biochemicznych. Pierwszy to zapis stechiome-tryczny. Charakteryzuje się opisem reakcji chemicznej w sposób przedstawiający reagenty, czyli byty istniejące przed zajściem reakcji, produkty, czyli byty powstałe w wyniku reakcji, a także opcjonalnie katalizatory, czyli byty przyspieszające lub umożliwiające reakcję. Poniżej znajduje się zapis równania stechiometrycznego.

A + B ⟶ C

Drugi to zapis kinetyczny, w którym opisane jest matematycznie jak na powstawanie poszcze-gólnych produktów wpływa dostępność poszczeposzcze-gólnych reagentów. Poniżej znajduje się przykład za-pisu kinetycznego.

𝑑𝐶

𝑑𝑡 = 𝐴 ∗ 𝐵

2.1.4 Metodologia badawcza w obszarze biologii systemowej

Badania w biologii systemowej wykorzystują metodologię opartą o hipotezy. Cykl badań roz-poczyna się poprzez wybranie kwestii sprzecznych, które mają istotną wartość badawczą. Istotnym elementem metodologii jest cykliczność procesu badawczego. Każda iteracja może przynieść nową wartość badawczą, może jednak również potwierdzić, że postawiona na początku cyklu badawczego

hipoteza jest błędna. Po zdefiniowaniu hipotezy następuje proces modelowania. Następnie przepro-wadzane są eksperymenty symulacyjne, których zadaniem jest potwierdzenie w środowisku niowym wybranej hipotezy. Kolejnym krokiem jest analiza w oparciu o wyniki eksperymentów oblicze-niowych, której celem jest przygotowanie do eksperymentów laboratoryjnych. Ostatnimi krokami są eksperymenty laboratoryjne i analiza wyników eksperymentów, które prowadzą do konkluzji związa-nych z początkowo zdefiniowaną hipotezą. Pozwala to na kontynuacje badań poprzez przejście do ko-lejnej iteracji o takim samym schemacie lub podjęcie decyzji o zakończeniu badań. Rysunek 3 przed-stawia schemat opisujący metodologię badawczą opartą na hipotezie.

Rysunek 3. Badania oparte o hipotezę (Kitano 2002).