CZYNNIK DZIEDZICZNY OTYŁOŚCI

Postęp, jaki dokonał się w ostatnich dwudziestu latach w dziedzinie rozwoju biologii molekularnej i technik bioinformatycznych, doprowadził do odkrycia przyczyn rozwoju chorób i większego zrozumienia zaburzeń o wieloczynnikowej etiologii. Wśród nich można wyróżnić zarówno mutacje chorobotwórcze odpowiedzialne za rzadkie zespoły jednogenowe, dziedziczone zgodnie z prawami Mendla, jak i częste warianty polimor-ficzne modyfikujące skumulowane ryzyko powszechnie występujących chorób uwa-runkowanych wieloczynnikowo, takich jak np. miażdżyca, nadciśnienie tętnicze i kardiomiopatie, otyłość czy osteoporoza [15].

Pule genowe współczesnych populacji i ich zmienność, modyfikowana przez czyn-niki środowiskowe charakterystyczne dla danej grupy, mają różny udział w powsta-waniu chorób.

Ryc. 1 przedstawia schemat uszeregowania przykładowych chorób, opierający się na poznanym udziale w ich powstawaniu czynnika dziedzicznego i środowiskowego. Nieo-stra linia na skrzyżowaniu rzędnej i odciętej, wskazującej na chorobę, pokazuje istniejącą zmienność udziału tych dwu komponent w obrębie danej choroby w różnych grupach etnicznych i rasowych. Otyłość, podobnie do cukrzycy typu 2, mieści się w centralnym miejscu diagramu, co sugeruje istotne równorzędne znaczenie zarówno czynników dzie-dzicznych, jak i środowiskowych w rozwoju tej choroby [15, 16].

Ryc. 1. Schemat współdziałania genów i czynnika środowiskowego w rozwoju przykładowych chorób [15, 16]

Najprostszą, a zarazem często stosowaną analizą, pokazującą wzajemny udział czyn-nika dziedzicznego i środowiskowego, jest badanie asocjacji genetycznej (ang. associa-tion study), polegające na porównywaniu częstości występowania cechy w rodzinach osoby chorej i w populacji ogólnej (losowej). Jeżeli w rodzinach częstość występowania jest istotnie wyższa niż w populacji ogólnej, świadczy to o udowodnionym udziale czyn-nika genetycznego w patomechanizmie powstawania i rozwoju tej choroby [15].

Przykładowo schizofrenia występuje u 0,8% populacji ogólnej, u 4,4% rodziców ludzi chorych, u 8,5% rodzeństwa osób chorych, a w 12,3% choroba ta występuje u potomstwa osób chorych (a nawet u 14,1%, jeżeli uwzględni się korekcję z uwagi na tendencję do bezdzietności w tej grupie) [14–16].

Do szacowania udziału czynnika genetycznego służy wskaźnik ryzyka względnego λ. Oblicza się go ze wzoru, w którym w liczniku jest wartość pokazująca zwielokrot-nienie ryzyka u krewnych osoby chorej, a w mianowniku wielkość ryzyka występująca w populacji ogólnej. Można również użyć w liczniku tego wzoru danych odnoszących się do rodzeństwa. Wynik tej kalkulacji świadczy o udziale składowej dziedziczonej, a więc genetycznej, w powstawaniu choroby. Im wyższy jest wskaźnik λ, tym wyższy jest wpływ czynników dziedzicznych [15].

Rzadkie choroby jednogenowe charakteryzują bardzo wysokie wartości względnego ryzyka λ. Na przykład współczynnik λ dla mukowiscydozy (jednogenowej choroby o recesywnym typie dziedziczenia) wynosi 500 (0,25/0,0004), a dla dziedziczonej dominująco choroby Huntingtona λ wynosi 5000 (0,5/0,00001) [13].

Dla chorób złożonych współczynnik ryzyka λ wynosi przykładowo: 3–4 dla choroby Alzheimera; 3–4 dla cukrzycy typu 2; 8–9 dla schizofrenii; 15 dla cukrzycy typu 1;

15–30 dla stwardnienia rozsianego (sclerosis multiplex), a 75–150 dla autyzmu. Ogólnie przyjmuje się, że jeżeli λ jest większa od wartości 2, to w patomechanizmie tego scho-rzenia istnieje istotny udział czynnika dziedzicznego [15]. W zespole metabolicznym i otyłości współczynnik ryzyka względnego waha się w granicach od 1 do 3 w zależności od wieku badanych i fenotypu towarzyszących zaburzeń, takich jak sto-pień otyłości w cukrzycy typu 2 i nadciśnienie tętnicze [17]. Może wynikać to z faktu istnienia wielu różnych fenotypów otyłości i bardzo niejednorodnego podłoża gene-tycznego zarówno zespołu metabolicznego, jak i otyłości.

Badania bliźniąt jedno- i dwujajowych są typowymi badaniami w genetyce, które pozwalają na bardziej dokładne określenie proporcji udziału środowiska i genów. Bliź-nięta jednojajowe w 100% (wyjątkiem jest dziedziczenie związane z DNA pozajądro-wym, np. dziedziczenie cech kodowanych przez genom mitochondrialny), a dwujajowe w około 50% posiadają identyczne cechy genetyczne [15, 18]. Ponadto różnice wpływu środowiska zewnętrznego u bliźniąt wychowujących się razem są praktycznie tak mi-nimalne, że można je pominąć. Współczynnik konkordancji, obrazujący zbieżność cech fenotypowych, dla monogenowej choroby genetycznej u bliźniąt jednojajowych wynosi 100%, a dla dwujajowych 50–25% w zależności od tego, czy występuje recesywny czy dominujący typ dziedziczenia danej cechy.

Dla chorób złożonych współczynniki konkordancji są niższe i tak np. dla cukrzycy typu 1 współczynnik konkordancji w przypadku bliźniąt jednojajowych wynosi 25%, dwuja-jowych 6%, u rodzeństwa 5%, a w populacji ogólnej wynosi zaledwie 0,4% [15, 18].

Istotny wkład w badania nad procentowym udziałem czynnika genetycznego i środowiskowego w otyłości mają badania prowadzone w Danii [14–16] dotyczące analizy zmienności masy pomiędzy rodzeństwem i rodzicami biologicznymi oraz adoptowanymi. Stunkard i wsp. w swoich publikacjach [19, 20] przedstawili badania różnic w BMI pomiędzy bliźniętami jedno- i dwujajowymi wychowywanymi osobno i razem. Współczynniki konkordancji w obrębie par bliźniąt jednojajowych były podobne bez względu na to, czy dzieci te były wychowywane osobno, czy też razem [19, 20]. Innymi słowy, środowisko, w którym wychowywane są bliźnięta jednoja-jowe, wpływa w niewielkim stopniu na rozwój otyłości w wieku dorosłym. Badacze ci na podstawie analiz statystycznych przypisują czynnikowi dziedzicznemu aż od 40 do 70% odpowiedzialności za rozwój otyłości [19, 20].

Dodatkową wiedzę na ten temat przynoszą badania Boucharda i wsp. z 1990 roku [21], w których 12 par męskich bliźniąt było żywionych dietą o 1000 kcal większą, niż przewiduje dzienne zapotrzebowanie pokarmowe. Zmienność pomiędzy parami w porównaniu ze zmiennością w obrębie pary była 3-krotnie wyższa. Stwierdzono, że różnice pomiędzy parami w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej i stosunek brzusznej do podskórnej tkanki tłuszczowej różniły się aż sześciokrotne w stosunku do zmienności w obrębie pary. Autorzy przypisują czynnikowi dziedzicznemu silniejsze znaczenie w kształtowaniu fenotypu otyłościowego niż samej masy ciała mierzonej BMI. Badania adoptowanego rodzeństwa prowadzone w populacji duńskiej Sorensena i wsp. po-twierdziły, że udział czynników genetycznych ma znaczący wpływ na rozwój otyłości i waha się w granicach pomiędzy 52–75% [22].

Różnica w średniej masie ciała w rodzinach, w których otyłość występuje dzie-dzicznie, w porównaniu ze średnią masą ciała w populacji ogólnej, dobranej pod względem wieku i płci, różni się na korzyść rodzin około 3-krotnie. Obserwację tę potwierdzają badania prowadzone w Polsce (Pol-Monica), w których stwierdzono 29%

kobiet otyłych, a w rodzinach, w których występuje otyłość, wśród kobiet rośnie ona aż do 67,5% [23].

Innym istotnym elementem branym pod uwagę w ocenie udziału czynnika dzie-dzicznego jest czas ujawnienia się cechy. Zwykle im wcześniej w rozwoju osobniczym ujawnia się cecha, tym silniejszy jest udział czynnika genetycznego. W chorobach o podłożu jednogenowym i spowodowanych poważną mutacją chromosomową ujawnia się ona już we wczesnym dzieciństwie. Dotyczy to również rzadko spotykanej otyłości, której przyczyną jest mutacja jednogenowa lub mutacja chromosomowa. W przypadku cech ilościowych warunkujących przykładowo wzrost i masę ciała, udział czynnika genetycznego podlega modyfikacjom poprzez silny udział czynnika środowiskowego, a cecha chorobowa, jaką jest najczęstsza postać otyłości, rozwija się zwykle w trzeciej lub czwartej dekadzie życia [1–3, 15].

Poza bardzo nielicznymi przypadkami, w których bezpośrednia przyczyna choroby wynika z jednogenowego zaburzenia, zwykle u podłoża chorób złożonych, takich jak otyłość, leżą przyczyny wielogenowe. Molekularnie są to liczne mutacje neutralne (polimorfizmy genetyczne), które w niewielkim stopniu zmieniają funkcję lub aktyw-ność białek uczestniczących w regulacji biochemicznej procesów leżących u podstaw wielu procesów fizjologicznych. Przyczyną molekularną mogą być również mutacje w regionach niekodujących genów (w intronach i w regionach regulatorowych czy też promotorach genów), mające istotne znaczenie w ilości i tempie generowanego białka w zależności od sytuacji fizjologicznej [15]. Zmienność ta w niektórych sytuacjach w historii naturalnej człowieka była bardzo korzystna. Niektóre korzystne cechy poli-geniczne ugruntowane zostały przez wieki przez pozytywną selekcję osobników mniej wrażliwych na niekorzystne wpływy środowiska, np. na niedobory pokarmowe. Teoria opisująca to zjawisko nazwana teorią thrifty genotype, czyli “genotypu oszczędnego”, udowadnia, że elastycznie, aczkolwiek z pewnym opóźnieniem, następuje dopasowanie genomu do warunków środowiska [24]. Przez wiele lat człowiek na Ziemi borykał się z brakiem pokarmu i jego genom dopasował się ewolucyjnie do oszczędnego gospo-darowania i magazynowania energii. Od niedawna, praktycznie od kilku pokoleń, nie-które społeczeństwa mają dostęp do nadmiaru dostarczanej z pożywieniem energii, która jest magazynowana w tkance tłuszczowej, skutkując gwałtownym wzrostem otyłości w tych społeczeństwach. Muszą przeminąć pokolenia, aby ewolucyjnie genom znów nadążył za zmianami środowiska [24]. Teorię tę stosuje się również do innych chorób, takich jak np. cukrzyca typu 2 czy nadciśnienie tętnicze, w których udowod-niono współudział czynników środowiskowych i genetycznych [16, 25]. Potwierdzają tę teorię badania grup ludności rdzennej, która od niedawna poprzez zmiany cywilizacyjne zmieniła radykalnie swój styl życia. Przykładem mogą być Indianie Pima, ludność rdzenna pustyni w Arizonie, gdzie od wieków panowały duże niedobory pokarmowe.

Zamerykanizowanie stylu życia, z typowym nadmiarem wysokoenergetycznego po-karmu, spowodowało najwyższy wskaźnik występowania cukrzycy typu 2 w tej spo-łeczności [13].

Silnym argumentem przemawiającym za tą teorią są również obserwacje napływo-wych grup ludności z Azji do krajów wysoko uprzemysłowionych. Zwykle u tej lud-ności zapadalność na choroby cywilizacyjne jest wyższa niż w kraju ich pochodzenia i u ludzi żyjących w kraju, do którego przybyli [14]. Złożone choroby wielogenowe cechuje więc typ “genetycznej skłonności”, ugruntowanej przez wiele lat u osób na danym terenie, który może być modyfikowany przez gwałtownie zmieniające się wa-runki środowiskowe [24].

Genetyczne podłoże otyłości jest bardzo niejednorodne. Istnieje niewielki odsetek pacjentów, u których otyłość wiąże się z mutacją chromosomową – delecją bądź insercją w obrębie dużej części chromosomu. Zwykle są to wieloobjawowe zespoły współwystępujące z różnego stopnia upośledzeniem umysłowym, które dziedziczone są zarówno autosomalnie dominująco (syndrom Pradera-Willego), recesywnie (Bardeta-Biedla) lub też jako cecha związana z płcią (syndrom Wilsona-Turnera) [16, 26, 27].

Mutacje jednogenowe, które doprowadzają do powstawania otyłości olbrzymiej, to mutacje zwykle uszkadzające w sposób zasadniczy funkcję białka biorącego udział w regulacji gospodarki energetycznej. Przykładami tego typu mutacji są dziedziczone w sposób autosomalnie dominująco mutacje białka agouti czy autosomalnie recesywnie mutacje uszkadzające funkcję białka leptyny, receptora leptyny, karboksypeptydazy E i substratu receptora insuliny (IRS-1) (ang. insulin receptor substrate-1). Pacjenci ob-ciążeni takimi mutacjami zdarzają się bardzo rzadko, a ich obserwacja daje możliwość weryfikacji udziału genu i jego produktu białkowego w patomechanizmie powstawania choroby [16, 27].

Najczęstszą przyczyną powstawania otyłości o różnym stopniu nasilenia są cechy poligeniczne, które zmieniają w sposób bardzo nieznaczny regulację gospodarki ener-getycznej ustroju, uwrażliwiając metabolizm komórkowy na przewagę procesów ma-gazynowania energii nad procesami wydatkowania i rozpraszania w postaci ciepła.

Cechy te ugruntowane zostały przez wieki przez pozytywną selekcję osobników mniej wrażliwych na niedobory pokarmowe [16, 24].

Przekazywanie i ujawnianie się cech w tego typu dziedziczeniu jest bardzo skomplikowane. Często bowiem zdarza się, że otyłość nie ujawnia się u osoby, która odziedziczyła skłonność do oszczędnego genotypu. Oznacza to, że ze strony czyn-ników środowiskowych mogły zadziałać mechanizmy zabezpieczające bądź też inny czynnik genetyczny jest na tyle silny, że choroba się nie ujawniła. Oddziaływania genotyp–środowisko i gen–gen są obecnie przedmiotem najwyższego zainteresowa-nia badaczy zajmujących się chorobami o złożonej patogenezie. Możliwości wza-jemnych oddziaływań pomiędzy genami wielu szlaków metabolicznych (ge-ny1–genyn), genem o znaczeniu dominującym a środowiskiem przedstawia poniższy schemat (ryc. 2).

Ryc. 2. Schemat współdziałania czynników środowiskowych i genetycznych w podatności na rozwój otyłości

Przykładem bardzo silnie genetycznie uwarunkowanej otyłości są choroby wywo-łane przez mutacje chromosomowe i mutacje jednogenowe. Występują one w popula-cjach z niewielką częstością. Wywołują zwykle otyłość olbrzymią wraz z towarzyszą-cymi jej różnorodnymi zaburzeniami umysłowymi. W tym przypadku czynnik środo-wiskowy ma niewielki wpływ na rozwój tego typu otyłości.