MUTACJE CHROMOSOMOWE

1.2.1. Choroba określana jako zespół Pradera-Willego lub zespół Angelmana

Model dziedziczenia, w którym zasadnicze znaczenie ma pochodzenie nieprawi-dłowego allelu, jest określany mianem imprintingu genetycznego. Geny pochodzenia ojcowskiego i matczynego nie są równouprawnione do ekspresji cechy. Różnica między nimi polega na trwałym zablokowaniu ekspresji genetycznej poprzez metylację całych segmentów DNA w chromosomach pochodzących od jednego z rodziców [28].

Szczególnym przykładem imprintingu genetycznego są dwie choroby, które należą do tzw. zespołów dysmorficznych: zespół Pradera-Willego i zespół Angelmana. Geny odpowiedzialne za rozwój obu chorób znajdują się w tym samym regionie długiego ramienia 15 chromosomu (15q11). Obie choroby rozpoznaje się już w wieku dziecię-cym, a ich symptomatologia obejmuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego [16, 28].

Zespół Pradera-Willego po raz pierwszy został opisany 45 lat temu jako choroba charakteryzująca się zaburzeniami umysłowymi i fizycznymi [29]. Bezpośrednią jej przyczyną jest mutacja polegająca na dużej (zwykle około 4 Mpz) delecji fragmentu chromosomu 15 (15q11–q13) i jest w głównej mierze dziedziczona od ojca (70–75%).

W zespole Pradera-Willego stwierdza się imprinting matczyny, oznacza to, że choroba nie występuje, jeśli nieprawidłowy allel przekazała matka. Gen podlegający

imprin-tingowi w zespole Pradera-Willego wykazuje ekspresję w ośrodkowym układzie ner-wowym, a jego budowę charakteryzuje wielokrotne powtórzenie długich motywów nukleotydowych i skomplikowany mechanizm składania eksonów [28, 29].

Mutacja dotycząca tego samego fragmentu chromosomu dziedziczona od matki zwana jest zespołem Angelmana [28, 29]. Zespół Angelmana w 75% przypadków spowodowany jest utratą fragmentu matczynego chromosomu 15 (delecja 15q11).

Wśród nich do 6% stanowią mikrodelecje regionu odpowiedzialnego za utrzymanie aktywności matczynego chromosomu. W pozostałych przypadkach przyczyną choroby są inne mutacje, w tym mutacje punktowe genu ligazy białkowo-ubikwitynowej [29].

Rzadką przyczyną zespołu Angelmana jest obecność dwóch ojcowskich kopii chromosomu 15 (izodisomiczność ojcowska) (tab. 1), spowodowana zaburzeniem po-działu mejotycznego (nondysjunkcją). W szczególnych rodzinach przemieszczenie fragmentów chromatyd (translokacja) między chromosomem 15 a innym autosomem jest przyczyną zaburzeń metylacji i prowadzi (jeśli taki chromosom przekazuje matka) do rozwoju zespołu Angelmana lub gdy translokowany chromosom pochodzi od ojca – do zespołu Pradera-Willego. Konsekwencją każdego z wymienionych zaburzeń gene-tycznych w zespole Angelmana jest przypisanie choroby stracie matczynego materiału genetycznego; choroba nie może być przekazana (imprinting ojcowski) przez mężczy-znę [29].

Zespół Angelmana jest również interesujący z innego powodu. Jest to pierwsze od-kryte zaburzenie szlaku degradacji białek spowodowane brakiem ligazy białkowo- -ubikwitynowej. Enzym ten jest również pierwszym poznanym przykładem odmiennej ekspresji tkankowej allelu matczynego [29].

Tabela 1 Przyczyny genetyczne zaburzeń w obrębie chromosomu 15 (q11–q13) w zespole

Pradera-Willego i Angelmana

Molekularna przyczyna Zespół Pradera-Willego Zespół Angelmana Delecja Delecja chromosomu ojcowskiego

(75%) Delecja chromosomu matczynego

(75%) Izodysmiczność

rodzi-cielska Pochodzenia matczynego

powsta-jąca w procesie mejozy (22%) Pochodzenia ojcowskiego powsta-jąca w procesie mejozy (2%)

Mutacje jednogenowe Brak Matczyny gen ligazy białkowo-

-ubikwitynowej UBE3A (7%)

Translokacje 1% dziedziczone od ojca Brak

Nieznana etiologia Brak 13%

Zespół Pradera-Willego charakteryzują różnego typu zaburzenia fizyczne i psy-chiczne. Są to m.in.: niski wzrost, nadmierny apetyt połączony z szybko narastającą otyłością, dysmorficzna budowa, niskie napięcie mięśniowe, hipogonadyzm, zaburzenia umysłowe, zaburzenia behawioralne, zaburzenia snu, bezdech senny. Ryc. 3 przedstawia 11-letniego chłopca z typowym obrazem zespołu Pradera-Willego. Zaburzenie to po-jawia się u jednego dziecka na 10 000–25 000 zdrowych porodów.

Pierwsza charakterystyczna cecha noworodków, które rodzą się z zespołem Pra-dera-Willego, to niskie napięcie mięśniowe i trudności w ssaniu pokarmu matki.

Dzieci te przez swoją nadmierną żarłoczność i nienasycony apetyt wymagają od początku karmienia butelką i stają się już nadmiernie otyłe średnio w wieku 4 lat.

Niestety, otyłość pogłębia się z wiekiem, często osiągając wagę nawet dwukrotnie większą od należnej w wieku 15–17 lat. Często chorzy z zespołem Pradera-Willego zapadają na główne choroby będące konsekwencjami otyłości. Zespół metaboliczny, cukrzyca typu 2 i choroba niedokrwienna serca – to główne przyczyny ich wczesnej śmiertelności [29–31].

Najczęstsze zaburzenia metaboliczne towarzyszące zespołowi Pradera-Willego to nietolerancja glukozy, insulinooporność i często występująca cukrzyca typu 2, duży jest tu procent pacjentów cierpiących na nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię i częste za-wały serca, zaburzenia snu i bezdech senny. W zespole tym w wielu publikacjach wskazuje się na niższy poziom hormonu wzrostu (GH) i insulinowego czynnika wzro-stu-1 (IGF-1) w odpowiedzi na stymulację w porównaniu ze zdrowymi pacjentami. Są też doniesienia wskazujące na poprawę stanu klinicznego pacjentów leczonych hor-monem wzrostu [29–31].

1.2.2. Zespół Bardeta-Biedla

Zespół Bardeta-Biedla klasyfikowano dawniej do grupy chorób nazywanych ze-społem Laurence’a-Moona-Biedla [32]. Obecnie jednak uważa się zespół Barde-ta-Biedla za osobną jednostkę chorobową dziedziczoną autosomalnie recesywnie [32].

Cechami charakterystycznymi tej choroby jest znaczna otyłość brzuszna, zaburzenia umysłowe, dysmorficzna budowa kończyn (syndaktylia, brachydaktylizm, polidaktylia), zwyrodnienie i barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, niedoczynność gonad,

niedoro-Ryc. 3. Zespół Pradera-Willego. Rycinę zaczerpnięto z publikacji [29]. Zamie-szczono za zgodą autorów artykułu i rodziców dziecka

zwój narządów płciowych u mężczyzn, niewydolność nerek, nieprawidłowa budowa nerek i zaburzenia funkcjonalne [32].

Zespół Bardeta-Biedla jest rzadkim zespołem genetycznym, w 1988 roku odnotowano około 500 zdiagnozowanych przypadków tej choroby w Europie. Liczba przypadków różni się znacznie w poszczególnych krajach. W rodzinach pochodzących od angielskich osad-ników w Kanadzie określono, że częstość tej choroby występuje 1 : 17 500 żywych poro-dów. Jest to dziesięciokrotnie częściej niż w Szwajcarii (1 : 160 000 żywych porodów) i prawie z podobnym prawdopodobieństwem jak u Beduinów zamieszkujących w Kuwejcie (1 : 13 000). W Wielkiej Brytanii zespół Bardeta-Biedla spotyka się natomiast bardzo rzadko (1 : 125 000). Zaburzenia charakterystyczne w zespole Bardeta- -Biedla pojawiają się już w okresie niemowlęcym. U dzieci w wieku 3 lat rozwijają się:

niewydolność nerek, nadciśnienie tętnicze, otyłość i opóźnienia rozwojowe. Duże wady rozwojowe doprowadzają do przedwczesnej śmiertelności w dzieciństwie. Choroba ta często nie jest prawidłowo diagnozowana w dzieciństwie [32].

Genetyczna przyczyna choroby Bardeta-Biedla jest heterogenna. Wśród 28% ro-dowodów nie udało się znaleźć sprzężenia genetycznego z żadnym ze znanych locus genowym, a w pozostałych przypadkach wykazano sprzężenie z pięcioma różnymi locus (BBS 1–5), znajdującymi się w różnych miejscach genomu:

− BBS1 zlokalizowany na 11q [16, 31, 32];

− BBS2 zlokalizowany na 16q [16, 31];

− BBS3 zlokalizowany na 3p [16, 31];

− BBS4 zlokalizowany na 15q [16, 31];

− BBS5 zlokalizowany na 2q [16, 32].

Największy odsetek (47%) mutacji prowadzących do powstania zespołu Bardeta- -Biedla zmapowano w locus 11q13 (BBS1). U większości rodzin z zespołem Bardeta- -Biedla żyjących w Europie Północnej jest to sprzężenie genetyczne z odcinkiem o długości 2,9 cM w regionie pomiędzy dwoma markerami D11S4205 a D11S913.

Znaleziono wiele polimorfizmów w tym regionie, choć żaden z nich nie był mutacją wywołującą tę chorobę bezpośrednio [31, 32].

Choroba ta w 17% jest cechą sprzężoną z locus 16q21 (BBS2) w populacji białej.

Natomiast sprzężenie BBS3 występuje tylko w populacji Beduinów. W populacji eu-ropejskiej w 32–35% spotyka się chorych na zespół Bardeta-Biedla, u których wystę-puje sprzężenie genetyczne z locus BBS4 (15q22.3–q23) [31–33].

Pacjenci cierpiący na chorobę Bardeta-Biedla o genotypie BBS1 są zwykle wyż-szego wzrostu niż ich zdrowi rodzice, w przeciwieństwie do pacjentów o genotypie BBS2 i BBS4, którzy są znacząco niższego wzrostu. U pacjentów o genotypie BBS3 najczęściej występuje polidaktylia wszystkich czterech kończyn, a u pacjentów z ge-notypem BBS4 deformacja ta dotyczy tylko rąk, wiążąc się równocześnie z otyłością olbrzymią już we wczesnym dzieciństwie. Genotyp BBS2 to najszczuplejsza forma zespołu Bardeta-Biedla. Badania ostatnich lat wykryły sprzężenie tej choroby z locus genowym BBS6 zlokalizowanym na 20q12 w populacji emigrantów europejskich w Nowej Funladii, gdzie zapadalność na zespół Bardeta-Biedla jest dziesięciokrotnie większa niż na kontynencie europejskim. Badania na tym terenie pozwoliły na usta-lenie pierwszego genu o nazwie BBS6, którego mutacja doprowadza do rozwoju zespołu Bardeta-Biedla [34].

Zwrócono uwagę na zespół McKusicka-Kaufmana, diagnozowany z dużą częstością w populacji amiszów, wiążący się z również polidaktylią, a dodatkowo z obrzękiem dróg rodnych, powikłaniami sercowo-naczyniowymi występującymi przy braku otyło-ści. Produkt białkowy genu zlokalizowanego w locus genowym MKKS/BBS6 to białko podobne do charperoniny, które bierze udział w procesie fałdowania białek [32, 34].

Prawdopodobną przyczyną zwyrodnienia siatkówki w zespole Bardeta-Biedla o ge-notypie BBS2 jest mutacja w genie kinezyny KIFC3, a defekt w miozynie IXA, której ekspresja występuje w wielu tkankach związanych z powstawaniem zmian degenera-cyjnych w tym zespole i jest uważana za potencjalną przyczynę rozwoju tej choroby [34].

Mężczyźni z zespołem Bardeta-Biedla są zwykle bezpłodni, a kobiety pomimo wielu zaburzeń endokrynologicznych i płodności rodzą dzieci.

Jak dotąd nie poznano jednoznacznego podłoża molekularnego powstawania zespołu Bardeta-Biedla. Prawdopodobnie jego przyczyna jest plejotropowa, zależna od regionu świata i populacji, w której występuje. Możliwe również, że bezpośrednia przyczyna leży w mutacji genu, którego aktywność jest związana z dojrzewaniem narządów we wczesnym okresie zarodkowym, stąd też analiza sprzężeń genetycznych stosowana w analizie rodowodów nie jest skuteczna do jej identyfikacji [35].

1.2.3. Inne ciężkie wady genetyczne współwystępujące z otyłością

Powyżej opisano najczęściej występujące zespoły wywołane przez mutacje chro-mosomowe i wykazano ich związek z rozwojem otyłości olbrzymiej. W tab. 2 przed-stawiono nieomówione w tekście poważne wady genetyczne (przyczyna genetyczna nie została dotąd wyjaśniona), których występowanie jest również bardzo rzadkie i współwystępuje z otyłością znacznego stopnia. Przedstawiono sposób dziedziczenia oraz typowy obraz kliniczny [30, 34, 35].

Tabela 2 Obraz kliniczny ciężkich wad genetycznych współwystępujących z otyłością

Nazwa choroby Obraz kliniczny

Zespół Laurence’a-Moona (dziedziczony autosomalnie recesywnie)

opóźnienie rozwoju umysłowego; normalny wzrost; otyłość (ujaw-niająca się w wieku dziecięcym 1–2 lat); hipogenitalizm; retinopatia;

nasilająca się ataksja; spastyczna paraplegia Zespół Alstoma

(dziedziczony autosomalnie recesywnie)

otyłość brzuszna (ujawniająca się w wieku dziecięcym 2–5 lat);

wzrost normalny; inteligencja normalna; ciężka, postępująca dzie-cięca dystrofia siatkówki; u mężczyzn hipogonadyzm; zaburzenia słuchu doprowadzające często do głuchoty; cukrzyca pojawiająca się w drugiej lub w trzeciej dekadzie życia; choroby nerek

Zespół Cohena

(dziedziczony autosomalnie recesywnie)

otyłość brzuszna (ujawniająca się w wieku około 5 lat); niski lub wysoki wzrost; zaburzenia budowy twarzoczaszki (rozszczep wargi, podniebienie pierwotne i dysplastyczne uszy); obniżone napięcie mięśniowe; umiarkowane do znacznych zaburzenia umysłowe;

niedoczynność gonad i opóźnione dojrzewanie

Nazwa choroby Obraz kliniczny Zespół Carpentera

(dziedziczony autosomalnie recesywnie)

otyłość pośladkowo-udowa; normalny wzrost; akrocefalia; polidak-tylia lub syndakpolidak-tylia; hipogonadyzm; niewielkie upośledzenie umy-słowe

Zespół Biemonda

(bardzo rzadki zespół podobny do zespołu Bardeta-Biedla)

otyłość (występuje nie we wszystkich przypadkach); zaburzenia umysłowe; niski wzrost; coloboma tęczówki; polidaktylia; hipogenita-lizm; wodogłowie i zaburzenia kostnienia czaszki