Przykłady poznanych mutacji jednogenowych będących przyczyną otyłości u ludzi

W tab. 4 przedstawiono wybrane cechy kliniczne będące wynikiem opisanych mu-tacji jednogenowych u ludzi, prowadzących do otyłości olbrzymiej, ujawniającej się we wczesnym wieku.

Tabela 4 Wybrane cechy kliniczne otyłości o podłożu jednogenowym. Przygotowano na podstawie

Human Obesity Gene Map wydanej w 2005 roku [40]

Mutacje jednogenowe

Stężenie insuliny wysokie wysokie niskie ? niskie normalne Hipogonadyzm

1.3.2.1. Mutacje jednogenowe w genie proopiomelanokortyny

Gen POMC zlokalizowany jest w odcinku p23 na chromosomie 2. POMC jest prekursorem dla wielu hormonów i neuropeptydów, takich jak ACTH, α,β,γ-MSH, β-lipotrofina i β-endorfina. Hormon metabotropowy α-MSH jest regulatorem apetytu poprzez aktywację receptora melanokortyny 4 (MCR-4) w przysadce mózgowej.

α-MSH bierze udział nie tylko w regulacji apetytu, lecz także i pigmentacji włosów.

Stąd też defekt w funkcji POMC skutkuje zarówno rozwojem otyłości, jak i zaburze-niami w ubarwieniu włosów oraz brakiem ACTH [72]. Opisano 14-letnią dziewczynkę o BMI 32,2 kg/m², homozygotę pod względem insercji 9-nukleotydowego odcinka pomiędzy kodonem 73 a 74 i 16-letnią kobietę heterozygotę z 6-nukleotydową insercją w kodonie 176 i transwersją G→T w nukleotydzie 7316, połączoną z mutacją non-sensowną 7341A→G o BMI 36 kg/m². Mutacja 7013G→T (substytucja) współwy-stępująca z delecją 7133C→Δ (w obrębie eksonu 3) prowadzi do wystąpienia otyłości

o BMI powyżej 30 kg/m² już w wieku 2 lat, a substytucja 3804C→A (w eksonie 2) do BMI = 50 kg/m² w wieku 7 lat [73].

1.3.2.2. Jednogenowe przyczyny otyłości spowodowane mutacjami w genach receptorów melanokortyny 3 i 4

Funkcję POMC w rozwoju otyłości poznano, badając dwoje dzieci z mutacją w tym genie, u których otyłości olbrzymiej towarzyszyło czerwone zabarwienie włosów i niedoczynność nadnerczy, będące wynikiem braku hormonów powstających w szlaku POMC. W przeciwieństwie do tej jednogenowej mutacji współwystępującej z zaburzeniami endokrynologicznymi, mutacje w receptorach dla α-MSH, białku MCR-3 i MCR-4 powodują otyłość bez innych objawów endokrynologicznych. Oty-łość tego typu jest dziedziczona dominująco lub recesywnie, zazwyczaj o niecałkowitej penetracji cechy (zależnej od miejsca mutacji). Otyłość wywołana przez mutacje w genie receptora melanokortyny jest w swoim fenotypie zbliżona do otyłości naj-powszechniej występującej u ludzi, z tą jednak różnicą, że ujawnia się zwykle wcze-śniej. Występuje już w dzieciństwie, a dzieci mające ten defekt charakteryzują się nadmiernym, niepohamowanym głodem i żarłocznością [74–82].

Stosunkowo niedawno opisano mutację w genie receptora melanokortyny 3 będącą przyczyną substytucji Ile183Asn w białku tego receptora i utraty funkcji tego receptora.

Odkryto ją w 2002 roku u 13-letniego dziecka o BMI 36,6 kg/m² oraz u jego ojca o BMI 32,7 kg/m² [69] i opisano przez dwie niezależne grupy badaczy [74, 75].

Najwięcej jednogenowych mutacji będących przyczyną otyłości olbrzymiej opi-sano dotychczas w genie receptora melanokortyny 4. Występuje ona według badań prowadzonych w populacji francuskiej z częstością 0,5–6% [74–82]. Gen dla recep-tora melanokortyny 4 zlokalizowany jest na chromosomie 18 w odcinku q21.3.

Czteronukleotydowa delecja w kodonie 211 (ΔCTCT nt 631–634) powoduje otyłość w wieku 20 lat o BMI rzędu 40 kg/m², natomiast czteronukleotydowa insercja GATT w kodonie 246 (ins 732) powoduje otyłość w wieku dojrzałym o wskaźniku BMI = 57 kg/m². Substytucja 105C→A będąca przyczyną wystąpienia kodonu stopu (Tyr35X) wywołuje u pacjentów otyłość w wieku dziecięcym (np. u 10-letniego pacjenta BMI = 32 kg/m²), a w wieku dojrzałym (u 31-letniej kobiety BMI = 48,2 kg/m²) [82].

W badaniach u Indian Pima znaleziono ostatnio dwie nowe mutacje w genie MCR-4.

Powodem pierwszej jest przesunięcie ramki odczytu wywołane przez insercję nukleo-tydu adeninowego w pozycji 100, wywołujące powstanie kodonu stopu i zakończenie translacji w kodonie 37 [72], a drugiej – substytucja nukleotydu guaninowego przez adeninowy w pozycji 691, wywołująca zamianę aminokwasów Gly231Ser [74].

U Europejczyków znaleziono jednego pacjenta o BMI 32,4 kg/m², heterozygotę po-siadającą mutację w genie MCR-4 w kodonie 90 Asp90→Asn i wykazano w badaniach in vitro, że mutacja ta powoduje utratę funkcji białka, pomimo iż powinowactwo do liganda tego receptora nie jest zmienione [77].

Opisano również u 36-letniej kobiety o BMI 44,9 kg/m² mutację MCR-4 Glu308→Lys.

Wykazano w badaniach in vitro, że mutacja ta powoduje częściową utratę funkcji akty-wacji cAMP, pełniącej rolę w przekazywaniu dokomórkowego sygnału od receptora MCR-4, co przemawia za częściową utratą funkcji tego receptora in vivo [78].

W pracy fińskich badaczy [79] opisano mutację MCR-4 Ile226→Thr u dorosłej osoby (BMI = 40 kg/m²) w formie heterozygotycznej i dwunukleotydową delecję w promotorze Δ493delGC u otyłego dziecka. Obie te mutacje są przyczyną rozwoju otyłości znacznego stopnia [79].

1.3.2.3. Konwertaza proprotein subtylizyny/keksyny typ 1 – gen PCSK1

Gen PCSK1 jest zlokalizowany na chromosomie 5 w regionie q15–q21. Mutacje w genie tego enzymu przyczyniają się do wielu zaburzeń hormonalnych, doprowadzając do otyłości olbrzymiej występującej już w dzieciństwie. Mutacja Gly483→Arg unie-możliwia prawidłowe dojrzewanie białka PCSK1, doprowadzając do zatrzymania pro-enzymu w siateczce śródplazmatycznej. Dodatkowo występująca jednocześnie mutacja w pobliżu miejsca splicingu w intronie –5 tego genu (+4A→C INT5) powoduje usu-nięcie miejsca katalitycznego tego enzymu [83].

Zaburzony proces posttranslacyjnej obróbki prohormonów i neuropeptydów u tych pacjentów prowadzi do zaburzeń w homeostazie glukozy, hipogonadyzmu, niedo-czynności kory nadnerczy, podwyższonego poziomu proinsuliny i POMC oraz obser-wowanych bardzo niskich stężeń insuliny [82].

Opisano również przypadek bardzo otyłego niemowlęcia, które umarło w wieku 18 miesięcy z powodu zatoru sercowo-płucnego w następstwie uporczywych biegunek, u którego stwierdzono dwie mutacje w genie PCSK1: tranzycję 937G→T, w wyniku której powstawał kodon stopu Glu250→Stop, i delecję “GCA” lub “CAG”, w wyniku której następowała delecja alaniny w pozycji 213 (Ala213→del). Obie te mutacje za-burzały proces uwalniania ACTH za pomocą PCSK1 z POMC [83].

1.3.2.4. Jednogenowa mutacja w receptorze jądrowym aktywowanym przez proliferatory peroksysomów gamma (PPAR-γ)

Receptory jądrowe aktywowane przez proliferatory peroksysomów gamma (PPAR-γ) uczestniczą w różnicowaniu się wielu komórek i tkanek. Gen tego czynnika tran-skrypcyjnego jest zlokalizowany na chromosomie 3 w miejscu p25. Mutacja 115 Pro→Gln (Ser114 – miejsce podlegające fosforylacji) w PPAR-γ2, opisana przez Ri-stowa, powoduje zaburzenie w regulacji aktywności poprzez fosforylację tego białka.

Stała aktywacja tego czynnika zaburza proces dojrzewania adipocytów. Ten typ mutacji znaleziono u 1% (4/358) pacjentów z 2 typem insulinooporności i otyłości w populacji niemieckiej. Wszyscy czterej pacjenci byli znacznie otyli (BMI w granicach 37–47 kg/m²) [84].

Opisano również inne polimorfizmy genu PPAR-γ2, które wiążą się z powstawaniem otyłości i nadciśnienia tętniczego (zob. podrozdział o polimorfizmach genetycznych jako przyczynie powstawania otyłości).