Medycyna Wet. 2007, 63 (6) 696
Praca oryginalna Original paper
Kofeina jest 1,3,7-trójmetyloksantyn¹. W jej meta-bolizmie bior¹ udzia³ izoenzymy uk³adu cytochromu P450 g³ównie izoforma CYP1A2 (25, 27, 32). W bio-transformacji kofeiny uczestnicz¹ tak¿e N-acetylo-transferaza (NAT) oraz oksydaza ksantynowa (3, 4, 21, 22, 26). Kofeina ulega prawie ca³kowitej biotransfor-macji w w¹trobie do paraksantyny (1,7-dimetyloksan-tyny), teofiliny (1,3-dimetyloksantyny) oraz teobromi-ny (3,7-dimetyloksantyteobromi-ny) (15, 26, 29). G³ówteobromi-nym metabolitem kofeiny jest paraksantyna (1, 3, 7), prze-kszta³cana w dwóch równolegle przebiegaj¹cych reakcjach do powstania 8-hydroksyparaksantyny (8-HPK), w drugiej polegaj¹cej na 7-demetylacji pa-raksantyny prowadzi do powstania 3 zwi¹zków: 1-me-tyloksantyny (1-MK), kwasu 1-metylomoczowego (1-MM) oraz 5-acetyloamino-6-formyloamino-1-me-tylouracylu (AFMU) (15, 33, 35). Jedynie oko³o 2% wprowadzonej do organizmu dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej (15, 26).
Kofeina w niewielkim stopniu wi¹¿e siê z bia³kami osoczowymi oraz charakteryzuje siê niskim wspó³-czynnikiem ekstrakcji w¹trobowej i niskim klirensem wewnêtrznym (15, 33). Eliminacja kofeiny z organiz-mu zale¿y g³ównie od wydolnoci metabolicznej
ko-mórek w¹troby determinowanej aktywnoci¹ enzymów hepatocytów uczestnicz¹cych w II fazie biotransfor-macji, a nie zale¿y od przep³ywu krwi przez w¹trobê ani od wi¹zania z bia³kami osocza (5, 15, 26, 29).
Ostatnio pojawia siê coraz wiêcej doniesieñ doty-cz¹cych wykorzystania kofeiny do oceny wydolnoci metabolicznej w¹troby u ludzi, a tak¿e u trzody chlew-nej (18), owiec (7), koni (2, 23, 24, 28), os³ów (23), psów (6, 30), wielb³¹dów (31, 32), kóz (34) oraz byd-³a (7, 8, 13). Bardzo nieliczne s¹ publikacje dotycz¹ce farmakokinetyki kofeiny u zwierz¹t gospodarskich w okresie neonatalnym (13).
Celem przeprowadzonych badañ by³o okrelenie farmakokinetyki kofeiny (jako leku modelowego) u ciel¹t rasy czarno-bia³ej oraz mieszañców rasy czar-no-bia³ej i rasy holsztyñsko-fryzyjskiej.
Materia³ i metody
Protokó³ badañ zosta³ zaakceptowany przez Lokaln¹ Komisjê Etyczn¹ ds. Dowiadczeñ na Zwierzêtach.
Dowiadczenie przeprowadzono na 10 cielêtach rasy czarno-bia³ej (cb) oraz 10 cielêtach mieszañcach cb × hf (50% HF) w 10., 20. i 40. dniu ¿ycia. W czasie trwania eksperymentu zwierzêta by³y utrzymywane w
ujednolico-Farmakokinetyka kofeiny u ciel¹t
rasy czarno-bia³ej oraz mieszañców
rasy czarno-bia³ej i holsztyñsko-fryzyjskiej
KRZYSZTOF JANUS, ANNA BARTOS, MA£GORZATA KOZ£OWSKA, SEBASTIAN SUSZYCKI, JOLANTA ANTOSZEK, ZBIGNIEW MUSZCZYÑSKIZak³ad Chemii Fizjologicznej Wydzia³u Biotechnologii i Hodowli Zwierz¹t AR, ul. Doktora Judyma 2, 71-466 Szczecin
Janus K., Bartos A., Koz³owska M., Suszycki S., Antoszek J., Muszczyñski Z.
Pharmacokinetics of caffeine in Black-and-White breed and BW x HF cross-breed calves
Summary
The aim of this study was to compare of pharmacokinetics of caffeine in calves of the Black-and-White (BW) breed and cross-breed Black-and-White x Holstein-Friesian (BW x HF (50% HF)) calves. The effect of age on interbreed differences in the values of selected pharmacokinetic parameters of this model drug was examined. The experiment was carried out on 20 healthy calves: 10 of BW breed and 10 cross-breed. The caffeine test was performed in calves aged 10, 20 and 40-days-of-life. The animals received caffeine per os at a dose of 5 mg/kg body weight. The concentration of caffeine in the plasma was determined by the EMIT (enzyme-multiplied immunoassay technique) method. The pharmacokinetics of caffeine were calculated through a non-compartmental method, using The TopFit computer software. The obtained results indicate that the age of calves had an influence on the values of pharmacokinetic parameters of caffeine. We observed that estimated pharmacokinetic parameters of caffeine differed significantly between 10, 20 and 40-day-old calves (P < 0.05; P < 0.01). Moreover, it was stated that pharmacokinetic parameters of caffeine in Black-and-White and 50% HF cross-breed calves do not differ significantly.
Medycyna Wet. 2007, 63 (6) 697
nych warunkach rodowiskowych i ¿ywione zgodnie z ogól-nie przyjêtymi normami. Cielêta ogól-nie otrzymywa³y ¿adnych rodków farmakologicznych mog¹cych wchodziæ w inter-akcjê farmakokinetyczn¹ i biochemiczn¹ z kofein¹.
Kofeinê (ACO, Helsinborg, Szwecja) podawano per os w dawce 5 mg/kg m.c. Próbki krwi (oko³o 5 ml) pobierano do probówek zawieraj¹cych 250 j.m. heparyny (Heparinum Jelfa) przed 0 oraz po up³ywie 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 oraz 24 godzin od podania kofeiny. Krew wirowano w celu uzyskania osocza (4000 g, 15 min.), które po odwirowaniu przechowywano w temperaturze 20°C do czasu przepro-wadzenia analiz. Stê¿enie kofeiny w osoczu krwi oznaczo-no metod¹ EMIT (enzyme-multiplied immuoznaczo-noassay tech-nique). Odczynniki do oznaczeñ pochodzi³y z firmy Syva (Palo Alto, Kalifornia, USA). redni odzysk kofeiny z osocza wynosi³ 96,8 ± 2,9%, natomiast czu³oæ metody 0,10 (µg/ml).
Wielkoæ parametrów farmakokinetycznych kofeiny oznaczano (w oparciu o wyniki wczeniejszych badañ) metod¹ niekompartmentow¹ przy wykorzystaniu progra-mu TopFit 2.0. Wyliczono nastêpuj¹ce parametry farma-kokinetyczne: stê¿enie pocz¹tkowe C0 (µg/ml); objêtoæ dystrybucji Vd (l); wzglêdn¹ objêtoæ dystrybucji Vd (l/kg); redni czas przebywania kofeiny w organizmie MRT (h); okres pó³trwania t1/2b (h); klirens metaboliczny Clm (ml/min.); wzglêdny klirens metaboliczny Clm (ml/min./kg); stopieñ wi¹zania kofeiny z bia³kami osocza FB (%).
Uzyskane wyniki opracowano statystycznie wykorzystu-j¹c program Statistica 6.0. Istotnoæ ró¿nic wielkoci para-metrów farmakokinetycznych kofeiny u 10-, 20- i 40-dnio-wych ciel¹t oceniano przy pomocy jednoczynnikowej ana-lizy wariancji i testu D-Duncana.
Wyniki i omówienie
Wyniki przeprowadzonych badañ zamieszczono w tab. 1-5.
Stê¿enie pocz¹tkowe kofeiny C0 (µg/ml) zarówno u ciel¹t rasy cb, jak i 50% hf wzrasta³o wraz z wie-kiem ciel¹t, przy czym ró¿nice miêdzy 10., 20. i 40. dniem ¿ycia by³y statystycznie (p < 0,05; p < 0,01) istotne (tab. 4, 5). Objêtoæ dystrybucji kofeiny Vd tak¿e uleg³a w badanym okresie istotnemu zwiêksze-niu. Odmiennie kszta³towa³y siê wielkoci
wspó³czyn-y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f CB 50%HF C0(µg/m)l 24,87±0,57 24,40±0,53 Vd()l 26,52±2,84 27,20±2,54 Vd(/lkg) 0,663±0,053 0,680±0,063 ) h ( T R M 12,21±1,03 11,84±1,13 T1 b/2 (h) 10,73±0,94 10,45±0,88 l Cm(m/lmin). 23,60±3,02 24,80±3,12 l Cm(m/lmin/.kg) 20,59±0,04 20,62±0,05
Tab. 1. Parametry farmakokinetyczne kofeiny u 10-dniowych ciel¹t rasy cb oraz mieszañców cb × hf (50% hf) (x ± s)
Tab. 2. Parametry farmakokinetyczne kofeiny u 20-dniowych ciel¹t rasy cb oraz mieszañców cb × hf (50% hf) (x ± s)
y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f CB 50%HF C0(µg/m)l 26,03±0,48 25,94±0,61 Vd()l 28,60±1,97 29,65±2,97 Vd(/lkg) 0,572±0,044 0,593±0,057 ) h ( T R M 10,54±0,97 10,25±0,92 T1 b/2 (h) 29,21±0,84 28,94±0,79 l Cm(m/lmin). 37,50±3,66 38,50±3,34 l Cm(m/lmin/.kg) 20,75±0,06 20,77±0,07
Tab. 3. Parametry farmakokinetyczne kofeiny u 40-dniowych ciel¹t rasy cb oraz mieszañców cb × hf (50% hf) (x ± s)
y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f CB 50%HF C0(µg/m)l 37,15±0,48 37,02±0,61 Vd()l 35,28±2,25 36,40±3,07 Vd(/lkg) 0,504±0,052 0,520±0,039 ) h ( T R M 39,05±0,81 38,87±0,74 T1 b/2 (h) 37,47±0,63 37,20±0,66 l Cm(m/lmin). 61,30±5,56 64,50±6,23 l Cm(m/lmin/.kg) 30,89±0,09 30,92±0,08
Tab. 4. Istotnoæ ró¿nic wielkoci parametrów farmakokine-tycznych kofeiny ocenianych na podstawie zmian stê¿enia we krwi u 10-, 20- i 40-dniowych ciel¹t rasy cb
Tab. 5. Istotnoæ ró¿nic wielkoci parametrów farmakokine-tycznych kofeiny ocenianych na podstawie zmian stê¿enia we krwi u 10-, 20- i 40-dniowych ciel¹t 50% hf
y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 10vs.20 10vs.40 20vs.40 C0(µg/m)l p<0,05 p<0,01 p<0,05 Vd()l p<0,05 p<0,01 p<0,01 Vd(/lkg) p<0,05 p<0,01 p<0,01 ) h ( T R M p<0,05 p<0,01 p<0,05 T1 b/2 (h) p<0,05 p<0,01 p<0,05 l Cm(m/lmin). p<0,01 p<0,01 p<0,01 l Cm(m/lmin/.kg) p<0,01 p<0,01 p<0,01 y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 10vs.20 10vs.40 20vs.40 C0(mg/m)l p<0,05 p<0,01 p<0,05 Vd()l p<0,05 p<0,01 p<0,01 Vd(/lkg) p<0,05 p<0,01 p<0,01 ) h ( T R M p<0,05 p<0,01 p<0,05 T1 b/2 (h) p<0,05 p<0,01 p<0,05 l Cm(m/lmin). p<0,01 p<0,01 p<0,01 l Cm(m/lmin/.kg) p<0,01 p<0,01 p<0,01
Medycyna Wet. 2007, 63 (6) 698
nika dystrybucji kofeiny, istotnie malej¹c wraz z wie-kiem ciel¹t (tab. 4, 5). Wraz z wiewie-kiem redni czas przebywania kofeiny w organizmie (MRT) ulega³ istot-nemu skróceniu. Podobne zjawisko stwierdzono w wartoci czasu pó³trwania kofeiny (t1/2b): zaobser-wowane ró¿nice w odniesieniu do wieku okaza³y siê statystycznie istotne (tab. 4, 5). Odzwierciedleniem zmian MRT oraz t1/2b by³y zmiany wielkoci metabo-licznego klirensu Clm kofeiny. Zaobserwowano sta-tystycznie istotne zwiêkszenie (zarówno bezwzglêd-nych ml/min., jak i wzglêdbezwzglêd-nych ml/min./kg) war-toci tego parametru farmakokinetycznego wraz z wie-kiem badanych zwierz¹t (tab. 4, 5). Wielkoæ frakcji zwi¹zanej z bia³kami osocza wynosi³a u ciel¹t 10-dnio-wych cb 3,5%, u ciel¹t 10-dnio10-dnio-wych 50% hf 4,0%. U ciel¹t 40-dniowych wielkoci FB kszta³towa³y siê na poziomie: 5,0% cb, 6,0% 50% hf. Zaobserwo-wane, w odniesieniu do wieku ciel¹t, ró¿nice okaza³y siê statystycznie istotne (p < 0,05).
W przeprowadzonym dowiadczeniu nie stwierdzo-no istotnych ró¿nic w wielkociach wszystkich ozna-czanych parametrów farmakokinetycznych kofeiny pomiêdzy cielêtami rasy cb oraz cielêtami 50% hf (tab. 1-3).
Ocena uzyskanych w niniejszym dowiadczeniu wyników jest stosunkowo trudna, ze wzglêdu na ist-nienie znacz¹cych ró¿nic miêdzygatunkowych w far-makokinetyce kofeiny (1, 6-8, 28, 30, 32). Z koniecz-noci wiêc rezultaty przeprowadzonych na cielêtach badañ w³asnych skonfrontowano g³ównie z danymi uzyskanymi u ludzi i nielicznych gatunków zwierz¹t. Nale¿y mieæ na uwadze fakt, ¿e procesy wch³aniania, dystrybucji, biotransformacji i wydalania leków w okresie neonatalnym przebiegaj¹ w odmienny spo-sób ni¿ u osobników doros³ych (13, 16, 17, 19). Na odmienn¹ farmakokinetykê leków u m³odych orga-nizmów wp³ywa wiele czynników. S¹ to g³ównie: mniejsza aktywnoæ metaboliczna w¹troby, zmiany wielkoci przestrzeni wodnych, mniejsza wydolnoæ nerek, mniejsza zawartoæ tkanki t³uszczowej, ni¿sza zawartoæ bia³ek nonikowych w osoczu krwi, pH prze-wodu pokarmowego, czas opró¿niania ¿o³¹dka, czas transportu jelitowego oraz przepuszczalnoæ b³on ko-mórkowych (16, 19).
W przeprowadzonym dowiadczeniu wykazano, i¿ wielkoci oznaczanych parametrów farmakokinetycz-nych kofeiny ulegaj¹ istotnym zmianom wraz z wie-kiem badanych ciel¹t. Zaobserwowano istotne zmniej-szanie siê wspó³czynnika dystrybucji (Vd l/kg) kofe-iny wraz z wiekiem badanych zwierz¹t. Nale¿y jedno-czenie podkreliæ, i¿ towarzyszy³o temu istotne zwiêk-szenie bezwzglêdnej (Vd l) objêtoci dystrybucji ko-feiny jako leku modelowego. Wykazano, ¿e objêtoæ dystrybucji zale¿y m.in. od wielkoci wi¹zania leku z bia³kami osocza szczególnie albuminami (16, 17). Niskie stê¿enie albumin w osoczu krwi u zwierz¹t w okresie neonatalnym lek zwi¹zany z bia³kami jest nieaktywny farmakologicznie powoduje
zwiêksze-nie objêtoci dystrybucji i frakcji ulegaj¹cej filtracji w k³êbkach nerkowych (19). Wykazano tak¿e, ¿e bia³-ka wi¹¿¹ce rodki farmakologiczne charakteryzuj¹ siê w okresie neonatalnym mniejsz¹ iloci¹ miejsc recep-torowych i mniejsz¹ efektywnoci¹ wi¹zania tych miejsc (17, 34). Obni¿anie siê (Vd l/kg) i zwiêksza-nie (Vd l) kofeiny zaobserwowano u ludzi (1, 3, 9, 20). Uzyskane wyniki s¹ zbli¿one do rezultatów ba-dañ przeprowadzonych u prosi¹t (18), kol¹t (34) oraz 4-tygodniowych ciel¹t (13). Nieco ni¿sze wzglêdne wartoci objêtoci dystrybucji kofeiny zaobserwowa-no u m³odych koni (23, 24, 28), natomiast zdecydo-wanie wy¿sze, przekraczaj¹ce 900 ml/kg u wielb³¹-dów (31). Zmniejszanie siê wielkoci (Vd l/kg) oraz
zwiêkszanie (Vd l) zaobserwowano tak¿e w
przy-padku innych leków modelowych: antypiryny (18, 34) oraz paracetamolu (11, 12, 14).
W wielu badaniach neonatalnych ludzi i zwierz¹t wykazano, ¿e m³ode osobniki, zarówno ludzkie, jak i zwierzêce maj¹ zmniejszon¹ wydolnoæ metabolicz-n¹ w¹troby (13, 14, 16, 19). Efektem tego jest zwol-nienie tempa utleniania, redukcji, hydrolizy, hydro-ksylacji i sprzêgania wielu rodków farmakologicz-nych (16, 17). Objawia siê to zmniejszonym kliren-sem leków w porównaniu z osobnikami doros³ymi (17). Niewielk¹ aktywnoæ enzymów katalizuj¹cych reakcje biotransformacji w okresie neonatalnym t³u-maczy siê m.in. niskim poziomem fosfolipidów w b³o-nie mikrosomalnej (15, 19). Wzrost ich aktywnoci w czasie rozwoju organizmu zwi¹zany jest z ró¿nico-waniem siateczki ródplazmatycznej, nasilon¹ synte-z¹ cytochromu P450 oraz zmianami w strukturze fos-folipidów, m.in. znacznego zwiêkszenia iloci fosfa-tydylocholiny, niezbêdnej do ujawnienia siê pe³nej ak-tywnoci metabolicznej uk³adu MFO P450 (17). Nale¿y jednak podkreliæ, ¿e enzymy metabolizuj¹ce leki w w¹trobie stosunkowo szybko osi¹gaj¹ aktyw-noæ porównywaln¹ do osobników doros³ych (16, 17). Wielkoci okresu pó³trwania kofeiny (t1/2) oraz redni czas przebywania w organizmie (MRT) ulega³y istot-nemu skróceniu miêdzy 10. a 40. dniem ¿ycia ciel¹t. Uzyskane wyniki s¹ zbli¿one do rezultatów badañ przeprowadzonych u prosi¹t (18), kol¹t (34) oraz 4-tygodniowych ciel¹t (13). Zdecydowanie krótszy t0,5 i MRT zaobserwowano natomiast u wielb³¹dów (31, 32), koni (24, 28), os³ów (23) oraz psów (6, 30). Za-równo bezwzglêdne, jak i wzglêdne wielkoci meta-bolicznego klirensu kofeiny (Clm) ulega³y istotnemu zwiêkszeniu wraz z wiekiem badanych ciel¹t. Zjawis-ko takie zaobserwowano u ludzi (1, 3, 9, 20), prosi¹t (18) oraz kol¹t (34). Uzyskane w niniejszym dowiad-czeniu wartoci s¹ nieco ni¿sze od stwierdzonych przez innych autorów (18, 34). Zdecydowanie wiêksze war-toci metabolicznego klirensu kofeiny zaobserwowa-no natomiast u wielb³¹dów (31, 32), koni (24, 28), os³ów (23) oraz psów (6, 30).
Rezultaty przeprowadzonych badañ wiadcz¹ o zwiêkszaniu siê wraz z wiekiem ciel¹t aktywnoci
Medycyna Wet. 2007, 63 (6) 699
enzymów katalizuj¹cych biotransformacjê kofeiny. Zjawisko takie zaobserwowano równie¿ u ludzi i zwie-rz¹t laboratoryjnych, przy czym w zale¿noci od ga-tunku (zwierz¹t) przyspieszeniu ulega³y g³ównie re-akcje katalizowane przez CYP1A2 lub N-acetylotrans-ferazê (6, 8, 24, 28, 30, 31, 35).
Analiza wielkoci parametrów farmakokinetycznych kofeiny wskazuje na brak istotnych ró¿nic w aktyw-noci uk³adów enzymatycznych (g³ównie CYP1A2 i NAT) katalizuj¹cych metabolizm tego leku modelo-wego miêdzy cielêtami rasy cb i 50% hf. Odmienne wyniki uzyskano odnonie do farmakokinetyki para-cetamolu w 40. dniu ¿ycia, gdy¿ obserwowano miê-dzyrasowe ró¿nice w wielkoci parametrów farmako-kinetycznych tej substancji. Cielêta 50% hf istotnie szybciej metabolizowa³y paracetamol w porównaniu do ciel¹t rasy cb (10).
Podsumowanie
Wraz z rozwojem postnatalnym ciel¹t istotnemu skróceniu ulega redni czas przebywania oraz okres pó³trwania kofeiny w organizmie, a istotne zwiêksze-nie jej klirensu metabolicznego. wiadczy to o zwiêk-szaniu aktywnoci enzymów metabolizuj¹cych kofe-inê jako lek modelowy u ciel¹t. Wyniki przeprowa-dzonych badañ wskazuj¹, ¿e rasa ciel¹t nie wp³ywa istotnie na wielkoæ parametrów farmakokinetycznych kofeiny.
Pimiennictwo
1.Aldridge A., Aranda J. V., Neims A. H.: Caffeine metabolism in the newborn. Clin. Pharmacol. Ther. 1999, 25, 447-453.
2.Aramaki S., Suzuki E., Ishidaka O.: Pharmacokinetics of caffeine and its metabolites in horses after intravenous, intramuscular or oral administration. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2999-3002.
3.Aranda J. V., Collinge J. M., Zinman R., Waters G.: Maturation of caffeine in infancy. Arch. Dis. Childh. 1999, 54, 946-949.
4.Bechtel Y. C., Bechter P. R., Lelouet H., Choisy H., Dy N. R.: The acetylator polymorphism in a Khmer population: clinical consequences. Therapie 2001, 56, 409-413.
5.Biederbick W., Joseph G., Rump A., Theisohn M., Klaus W.: Caffeine in saliva after peroral intake: early sample collection as a possible source of error. Ther. Drug Monit. 1997, 19, 521-524.
6.Boothe D. M., Cullen J. M., Calvin J. A., Jenkins W. L., Brown S. A., Green R. A., Corrier D. E.: Antipyrine and caffeine disposition in clinically normal dogs and dogs with progressive liver disease. Am. J. Vet. Res. 1994, 55, 254-261.
7.Danielson T. J., Golsteyn L. R.: Systemic clearance and demethylation of caffeine in sheep and cattle. Drug Metab. Disp. 1996, 24, 1058-1061. 8.De Graves F. J., Ruffin D. C., Duran S. H., Spano J. S., Whatley E. M.,
Schumacher J., Riddell M. G.: Pharmacokinetics of caffeine in lactating da-iry cows. Am. J. Vet. Res. 1995, 56, 619-622.
9.Falcao A. C., Fernandez de Gatta M. M., Delgado M. F., Santos Buelga D., Garcia M. J., Dominguez-Gil A., Lanao J. M.: Population pharmacokinetics of caffeine in premature neonates. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52, 211-217. 10.Grochowina B., Janus K.: Farmakokinetyka paracetamolu u ciel¹t rasy cb
oraz mieszañców cb × hf. Medycyna Wet. 2006, 62 (w druku).
11.Grochowina B., Janus K.: Farmakokinetyka paracetamolu w osoczu krwi i linie u ciel¹t. Medycyna Wet. 2006, 62, 686-689.
12.Grochowina B., Janus K.: Wp³yw wieku na farmakokinetykê paracetamolu u ciel¹t. Medycyna Wet. 2006, 62, 193-196.
13.Janus K., Antoszek J., Suszycki S.: The effect of short-term starvation or water deprivation on caffeine pharmacokinetics in calves. Res. Vet. Sci. 2001, 70, 109-113.
14.Janus K., Grochowina B., Antoszek J., Suszycki S., Muszczynski Z.: The ef-fect of food or water deprivation on paracetamol pharmacokinetics in calves. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2003, 26, 291-296.
15.Kalow W., Tang B. K.: The use of caffeine for enzyme assays: A critical appraisal. Clin. Pharmacol. Ther. 1993, 53, 503-514.
16.Kearns G. L., Reed M. D.: Clinical pharmacokinetics in infants and children, a reppraisal. Clin. Pharmacokinet. 1999, 17, 29-52.
17.Klinger W.: Biotransformation of drugs and other xenobiotics during post-natal development. Pharmacol. Therap. 1998, 16, 377-400.
18.Monshouwer M., Witkamp R. F., Nijmeijer S. M., Pijper S. A., Verheijden J. H. M., Van Miert A. S. J. P. A. M.: Selective effects of bacterial infection (Actinobacillus pleuropneumoniae) on the hepatic clearances of caffeine, antipyrine, paracetamol and indocyanine green in the pig. Xenobiotica. 1995, 25, 491-499.
19.Morselli P. L.: Clinical pharmacology of the perinatal period and early infan-cy. Clin. Pharmacokinet. 1999, 17, 13-35.
20.Newton R., Broughton L. J., Lind M. J., Morrison P. J., Rogers H. J., Brod-brok I. D.: Plasma and saliva pharmacokinetics of caffeine in man. Eur J. Clin. Pharmacol. 2001, 21, 45-51.
21.Notarianni L. J., Dobrocky P., Godlewski G., Jones R. W., Bennett P. N.: Caffeine as a metabolic probe: NAT2 phenotyping. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996, 41, 169-173.
22.Pastera J., Anzenbacher P., Fiala Z.: Phenotyping of cytochrome P450 1A2 and N-acetyltransferase (NAT2) using in the vivo caffeine test as a tool for determining individual susceptibility to selected xenobiotics. Acta Med. 1999, 42, 3-5.
23.Peck K., Mealey K. L., Matthews N. S., Taylor T. S.: Comparative pharmaco-kinetics of caffeine and three metabolites in clinically normal horses and donkeys. Am. J. Vet. Res. 1997, 58, 881-884.
24.Schumacher J., Spano J. S., Wilson R. C.: Caffeine clearance in the horse. Vet. Res. Commun. 1994, 18, 367-372.
25.Spigset O., Hagg S., Soderstrom E., Dahlquist R.: The paraxanthine/caffeine ratio in serum or in saliva as a measure of CYP1A2 activity when should the sample be obtained? Pharmacogenetics 1999, 9, 409-412.
26.Tang B., Kadar D., Qian L.: Caffeine as a metabolic probe: Validation of its use for acetylator phenotyping. Clin. Pharmacol. Ther. 2001, 49, 648-654. 27.Tantcheva-Poor I., Zaigler M., Rietbrock S., Fuhr U.: Estimation of
cyto-chrome P450 CYP1A2 activity in 863 healthy Caucasians using a saliva--based caffeine test. Pharmacogenetics 1999, 9, 131-144.
28.Todi F., Mendonca M., Ryan M., Herskovits P.: The confirmation and control of metabolic caffeine in standardbred horses after administration of theophyl-line. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1999, 22, 333-342.
29.Varagnolo M., Plebani M., Mussap M., Nemetz L., Paleari C. D., Burlina A.: Caffeine as a indicator of metabolic functions of microsomal liver enzymes. Clin. Chim. Acta 1998, 183, 91-94.
30.Warszawski D., Gorodischer R., Moses S. W.: Caffeine pharmacokinetics in young and adult dogs. Biol. Neonate 1997, 32, 138-142.
31.Wasfi I. A., Elghazali M., Boni N. S., Hadi A. A. A., Alhadrami G. A., Almuhrami A. M., Alkatheeri N. A., Barezaiq I. M., Agha B. A. O., Wajid S. A.: The disposition of theophylline in camels after intravenous administration. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1999, 22, 255-260.
32.Wasfi I. A., Boni N. S., Elghazali M., Abdel Hadi A. A., Almuhrami A. M., Barezaig I. M., Alkatheeri N. A.: The pharmacokinetics, metabolism and urinary detection time of caffeine in camels. Res. Vet. Sci. 2000, 69, 69-74. 33.Ziebell J., Shaw-Stiffel T.: Update on the use of metabolic probes to quantify
liver function caffeine versus lidocaine. Dig. Dis. 1995, 13, 239-250. 34.Zweers-Zeilmaker W. M., Batzias J., Maas R. F. M., Horbach G. J., Van
Miert A. S. J. P. A. M., Witkamp R. F.: In vitro and in vivo oxidative biotrans-formation in the West-African dwarf goat (caprus hircus aegagrus): substrate activities and effect of inducers. Xenobiotica 1996, 26, 1131-1141. 35.Zylber-Katz E., Granit L., Levy M.: Relationship between caffeine
concen-trations in plasma and saliva. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 36, 133-137. Adres autora: prof. dr hab. Krzysztof Janus, ul. Doktora Judyma 2, 71-466 Szczecin; e-mail: krzysztofjanus@biot.ar.szczecin.pl
