Medycyna Wet. 2007, 63 (3) 353
Praca oryginalna Original paper
Zawartoæ wêglowodanów w pokarmie wp³ywa na aktywnoæ monooksygenaz mikrosomalnych hepatocy-tów sprzê¿onych z cytochromem P450 (kompleks MFO--CYP450) (1, 4, 6-8, 18). Wykazano, ¿e zwiêkszenie ich zawartoci w dawce pokarmowej hamuje metabolizm wielu rodków farmakologicznych, ulegaj¹cych biotrans-formacji katalizowanej przez ten uk³ad enzymatyczny (6-8). Stwierdzono (32), ¿e stosowanie diety bogato-wêglowodanowej u myszy w znacz¹cym stopniu zwiêk-sza wra¿liwoæ organizmu tych zwierz¹t na barbiturany. Do¿ylne podawanie glukozy powoduje natomiast istotne wyd³u¿enie okresu pó³trwania antypiryny (28). Podobne zjawisko zaobserwowano w odniesieniu do kofeiny (6, 7). Istniej¹ informacje (7) wskazuj¹ce, ¿e dieta z du¿¹ zawartoci¹ sacharozy lub glukozy zwiêksza u szczurów toksyczne dzia³anie amfetaminy. Wykazano tak¿e, ¿e sto-sowanie diety o zwiêkszonej zawartoci cukrów prostych (glukoza, fruktoza) istotnie wyd³u¿a okres pó³trwania oraz zmniejsza (zarówno bezwzglêdny, jak i wzglêdny)
w¹t-robowy klirens wielu leków (8, 10). Rezultaty badañ Andersona i wsp. (2) oraz Feldmana i wsp. (13) dowiod-³y, ¿e zwiêkszenie zawartoci wêglowodanów w dawce pokarmowej zmniejsza aktywnoæ enzymów katalizuj¹-cych metabolizm teofiliny i paraksantyny. Alvares i wsp. (1) stwierdzili natomiast, ¿e inhibicja aktywnoci kluczo-wych enzymów katalizuj¹cych biotransformacjê kseno-biotyków nie zale¿y od struktury chemicznej (polisacha-rydy, disacha(polisacha-rydy, monosacharydy) wêglowodanów.
Antypiryna (2,3-dimetylo-1-fenylopirazolon-5) jest bardzo czêsto wykorzystywana jako lek modelowy s³u-¿¹cy do oceny (w warunkach in vivo) szybkoci proce-sów biotransformacji w hepatocytach (5, 12, 14, 16, 26). Antypiryna jest metabolizowana przez kompleks mikro-somalnych monooksygenaz sprzê¿onych z cytochromem P450, który jest uk³adem enzymatycznym o kluczowym znaczeniu w tlenowym metabolizmie ksenobiotyków (15, 16, 26). Antypiryna jest metabolizowana prawie wy³¹cz-nie w w¹trobie (5, 16, 26). Ten lek modelowy wi¹¿e siê
Wp³yw zawartoci wêglowodanów w dawce
pokarmowej na farmakokinetykê antypiryny u ciel¹t
mieszañców rasy czarno-bia³ej i holsztyñsko-fryzyjskiej
KRZYSZTOF JANUS, £UKASZ POSIECZEK, ZBIGNIEW MUSZCZYÑSKI, JOLANTA ANTOSZEK, SEBASTIAN SUSZYCKI
Zak³ad Chemii Fizjologicznej Wydzia³u Biotechnologii i Hodowli Zwierz¹t AR, ul. Doktora Judyma 2, 71-466 Szczecin
Janus K., Posieczek £., Muszczyñski Z., Antoszek J., Suszycki S.
Effect of carbohydrate content in food ration on the pharmacokinetics of antipyrine in black-and-white x Holstein-Friesian cross-breed calves
Summary
The aim of this study was to determine the effect of breed on the changes of antipyrine pharmacokinetics in calves receiving high-carbohydrate food.
The experiment was carried out on 40 calves (bulls) cross-breed (20 calves 25% HF and 20 calves 75% HF) 20 animals in the control group and 20 animals in the experimental group. During the experiment the calves from the control group were fed a food ration containing: 250 g of protein, 400 g of carbohydrates and 250 g of lipids. The calves from the experimental group received the high-carbohydrate food: 250 g of protein, 500 g of carbohydrates and 250 g of lipids. The antipyrine test in the experimental group was carried out at 0 and 7 days after administering the food ration with the carbohydrate supplement. The pharmacokinetics of the model drug was calculated based on the plasma concentration (C) versus time (t) curves (TopFit 2.0 soft-ware). Statistical analysis was performed by a paired Student-t-test. The increase of carbohydrate content in food rations did not significantly influence the volume of distribution (Vd) of antipyrine in comparison to the control group. We observed, however, a significant (P<0.01) increase of biological half-life, t0.5, and a decrease of metabolic clearance (Clm) of antipyrine in calves receiving high-carbohydrate food. The obtained results indicated that calves receiving the high-carbohydrate food were slower metabolizers of antipyrine, but the genotype had no influence on this process (inhibition of activity enzymes of MFO-CYP450 complex) which is evidenced by statistically insignificant differences of pharmacokinetics parameters of antipyrine between 25% and 75% HF cross-breed calves.
Medycyna Wet. 2007, 63 (3) 354
jedynie w bardzo niewielkim stopniu z bia³kami osoczo-wymi i tkankoosoczo-wymi (5, 19). W powstawaniu metaboli-tów antypiryny (4-hydroksyantypiryny, 3-hydroksyme-tyloantypiryny, norantypiryny), uczestniczy wiele izoen-zymów cytochromu P450 (12, 15). Do tej pory opubli-kowano wiele prac dotycz¹cych wykorzystania anty-piryny, jako leku modelowego, do okrelania aktywno-ci enzymatycznej kompleksu CYP450 u zwierz¹t gospo-darskich (9, 11, 19-22, 27, 33, 34).
W dostêpnym pimiennictwie nie znaleziono publika-cji dotycz¹cych zale¿noci miêdzy genotypem a wp³y-wem makrosk³adników diety na farmakokinetykê leków modelowych u zwierz¹t gospodarskich. St¹d te¿ celem badañ by³o okrelenie wp³ywu zwiêkszonej zawartoci wêglowodanów (glukozy) w dawce pokarmowej na far-makokinetykê antypiryny u ciel¹t mieszañców rasy czar-no-bia³ej (cb) i holsztyñsko-fryzyjskiej (hf) (25% oraz 75% hf)
Materia³ i metody
Protokó³ badañ zosta³ zaakceptowany przez Lokaln¹ Komi-sjê Etyczn¹ ds. Dowiadczeñ na Zwierzêtach.
Dowiadczenie przeprowadzono na 40 klinicznie zdrowych cielêtach byczkach, podzielonych na 4 (licz¹ce po 10 osobni-ków grupy): I kontroln¹ (25% hf), II kontroln¹ (75% hf), III dowiadczaln¹ (25% hf), IV dowiadczaln¹ (75% hf). Badania wykonano w 10. i 17. dniu ¿ycia. W trakcie trwania eksperymentu zwierzêta utrzymywane by³y w ujednoliconych warunkach rodowiskowych. Cielêta z grup kontrolnych przez ca³y czas eksperymentu ¿ywione by³y diet¹ zawieraj¹c¹ 280 g bia³ka, 400 g wêglowodanów oraz 250 g t³uszczu. Kalorycz-noæ dawki pokarmowej wynosi³a 5100 kcal. Cielêta z grup dowiadczalnych otrzymywa³y przez 7 dni dawkê pokarmow¹ sk³adaj¹c¹ siê z 280 g bia³ka, 500 g wêglowodanów (125% za-wartoci wêglowodanów w dawce standardowej) oraz 250 g t³uszczu. Kalorycznoæ dawki pokarmowej wynosi³a 5460 kcal (108% kalorycznoci diety standardowej). Przed rozpoczêciem dowiadczenia zwierzêta poddano zabiegowi kateteryzacji ¿y³y szyjnej zewnêtrznej. W trakcie trwania badañ cielêta nie otrzy-mywa³y ¿adnych preparatów mog¹cych wchodziæ w interakcjê farmakokinetyczn¹ i biochemiczn¹ z antypiryn¹.
Test antypirynowy przeprowadzono zarówno w grupach kon-trolnych, jak i dowiadczalnych w 10. i 17. dniu ¿ycia ciel¹t. Cielêtom podano 1000 mg antypiryny w postaci jednorazowej iniekcji do¿ylnej. Próby krwi do analiz pobierano przed (0) oraz po up³ywie 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 18 godzin od podania substancji testowej. Krew pobierano do probówek z heparyn¹, a nastêpnie odwirowywano (4000 g, 15 min.) w celu uzyskania osocza. Do czasu przeprowadzenia analiz próby przechowywano w tempe-raturze 20°C. Stê¿enie antypiryny w osoczu krwi oznaczono metod¹ spektrofotometryczn¹.
Farmakokinetykê antypiryny okrelono wed³ug modelu jed-nokompartmentowego otwartego. Wykorzystano oznaczenia w fazie wolnej (b) eliminacji tej substancji (5, 19, 26). Wyli-czono nastêpuj¹ce parametry farmakokinetyczne: objêtoæ dys-trybucji Vd (l); wzglêdn¹ objêtoæ dystrybucji Vd (l/kg); okres pó³trwania t1/2b (h); klirens metaboliczny Clm (ml/min.); wzglêdny klirens metaboliczny Clm (ml/min./kg).
Uzyskane wyniki opracowano statystycznie za pomoc¹ testu t-Studenta (program Statistica v. 6.0).
Wyniki i omówienie
W grupie kontrolnej ciel¹t 25% hf nie zaobserwowa-no statystycznie istotnych ró¿nic (p > 0,05) objêtoci
dystrybucji (+2,7 l), wzglêdnej objêtoci dystrybucji (0,02 l/kg), okresu pó³trwania (1,1 h), klirensu meta-bolicznego (+2,2 ml/min.) oraz wzglêdnego klirensu me-tabolicznego antypiryny (0,04 ml/min./kg) miêdzy cie-lêtami 10- i 17-dniowymi (tab. 1).
Zwiêkszenie zawartoci wêglowodanów w dawce po-karmowej tych ciel¹t o 25% (w porównaniu z dawk¹ stan-dardow¹) nie spowodowa³o istotnych zmian objêtoci dystrybucji (+1,2 l) oraz wzglêdnej objêtoci dystrybucji antypiryny (0,01 l/kg). Zaobserwowano natomiast istot-ne (p < 0,01) wyd³u¿enie okresu pó³trwania (+2,7 h) oraz zmniejszenie klirensu metabolicznego (8,6 ml/min.) i wzglêdnego klirensu metabolicznego tej substancji mo-delowej (0.21 ml/min./kg) (tab. 2).
W grupie kontrolnej ciel¹t 75% hf nie zaobserwowa-no statystycznie istotnych ró¿nic objêtoci dystrybucji (+2,3 l), wzglêdnej objêtoci dystrybucji (0,03 l/kg), okresu pó³trwania (1,3 h), klirensu metabolicznego (+2,8 ml/min.) oraz wzglêdnego klirensu metabolicznego anty-piryny (0.02 ml/min./kg) miêdzy cielêtami 10- i 17-dnio-wymi (tab. 3). y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 10.dizeñ 17.dizeñ Vd()l 29,4±2,80 32,1±3,30 Vd(/lkg) 0,73±0,08 0,71±0,05 T1 b/2 (h) 10,3±0,90 9,20±0,70 l Cm(m/lmin). 31,5±3,60 33,7±4,40 l Cm(m/lmin/.kg) 0,78±0,04 0,74±0,05
Tab. 1. Parametry farmakokinetyczne antypiryny u ciel¹t (25% hf) z grupy kontrolnej (K) (n = 10, x ± s) y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f K D Vd()l 32,1±3,30* 33,3±3,50 Vd(/lkg) 0,71±0,04* 0,70±0,06 T1 b/2 (h) 9,20±0,70* 11,9±1,80 l Cm(m/lmin). 33,7±4,40* 25,1±2,90 l Cm(m/lmin/.kg) 0,74±0,05* 0,53±0,03
Tab. 2. Porównanie parametrów farmakokinetycznych anty-piryny u ciel¹t (25% hf) z grupy kontrolnej (K) oraz ciel¹t otrzymuj¹cych dietê bogatowêglowodanow¹ (D) (n = 10, x ± s)
Objanienie: * p £ 0,01 y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 10.dizeñ 17.dizeñ Vd()l 29,8±3,20 31,1±3,10 Vd(/lkg) 0,70±0,06 0,67±0,05 T1 b/2 (h) 11,2±1,10 9,90±0,90 l Cm(m/lmin). 28,7±2,90 31,5±3,40 l Cm(m/lmin/.kg) 0,68±0,07 0,66±0,04
Tab. 3. Parametry farmakokinetycze antypiryny u ciel¹t (75% hf) z grupy kontrolnej (K) (n = 10, x ± s)
Medycyna Wet. 2007, 63 (3) 355
Zwiêkszenie zawartoci wêglowodanów w dawce po-karmowej tych ciel¹t o 25% (w porównaniu z dawk¹ stan-dardow¹) nie spowodowa³o istotnych zmian objêtoci dystrybucji (+1,3 l) oraz wzglêdnej objêtoci dystrybucji antypiryny (0,03 l/kg). Zaobserwowano istotne (p < 0,01) wyd³u¿enie okresu pó³trwania (+2,9 h) oraz zmniej-szenie klirensu metabolicznego (10,6 ml/min.) i wzglêd-nego klirensu metaboliczwzglêd-nego tej substancji modelowej (0,24 ml/min,/kg) (tab. 4). Nie wykazano natomiast istot-nych ró¿nic wielkoci parametrów farmakokinetyczistot-nych antypiryny miêdzy cielêtami grup kontrolnych 25% i 75% hf (tab. 5, 6). Nie wykazano jednoczenie statystycznie istotnego wp³ywu genotypu rasy hf na farmakokinetykê antypiryny po zwiêkszeniu zawartoci wêglowodanów w dawce pokarmowej (tab. 7).
Wyniki przeprowadzonych badañ wskazuj¹ na istotny wp³yw zwiêkszonej zawartoci wêglowodanów w daw-ce pokarmowej na wielkoæ parametrów farmako-kinetycznych antypiryny (za wyj¹tkiem bezwzglêdnej i wzglêdnej objêtoci dystrybucji). Potwierdza to wyniki badañ przeprowadzonych u ludzi (1, 3, 24, 28). Brak istot-nych ró¿nic Vd tego leku modelowego u ciel¹t z grupy kontrolnej oraz ciel¹t otrzymuj¹cych dietê bogatowêglo-wodanow¹ mo¿e, porednio, wiadczyæ, i¿ dieta taka nie zmienia w znacz¹cym stopniu wi¹zania antypiryny przez bia³ka osocza (5, 19). Zaobserwowane wyd³u¿enie okre-su pó³trwania oraz zmniejszenie klirenokre-su metaboliczne-go temetaboliczne-go leku modelowemetaboliczne-go jest prawdopodobnie efektem zmniejszenia aktywnoci enzymów katalizuj¹cych me-tabolizm antypiryny (CYP450) (1, 2, 4, 6, 8, 31). Janus i Antoszek (19) wykazali, ¿e wydolnoæ metaboliczna uk³adu MFO-CYP450 jest stosunkowo niewielka do koñ-ca drugiego miesi¹koñ-ca ¿ycia ciel¹t, dopiero w 3. miesi¹cu obserwowano istotne skrócenie okresu pó³trwania oraz
zwiêkszenie klirensu metabolicznego antypiryny. Oprócz wieku na aktywnoæ monooksygenaz mikrosomalnych wp³ywa tak¿e p³eæ u samców enzymy te s¹ bardziej aktywne ni¿ u samic (25). Efekt ten t³umaczony jest in-dukcyjnym wp³ywem testosteronu na system CYP450 (23). Porównanie wyników badañ w³asnych z rezultata-mi badañ przeprowadzonych u ludzi mo¿e sugerowaæ, ¿e zwiêkszona zawartoæ wêglowodanów w dawce po-karmowej powoduje wiêksze i szybsze zmniejszenie ak-tywnoci enzymów kompleksu MFO-CYP450 u osobni-ków we wczesnym okresie postnatalnym w porównaniu z osobnikami doros³ymi (2-4, 30). Interpretuj¹c uzyska-ne wyniki nale¿y mieæ na uwadze, co zaznaczono wcze-niej, odrêbnoæ wiekow¹ aktywnoci monooksygenaz mikrosomalnych hepatocytów (23, 25). Potwierdzenie tej hipotezy wymaga³oby przeprowadzenia badañ dotycz¹-cych wp³ywu diety bogatowêglowodanowej na szybkoæ biotransformacji w¹trobowej u ciel¹t starszych i byd³a doros³ego. Nale¿y tak¿e mieæ na uwadze istnienie gene-tycznych ró¿nic aktywnoci enzymów metabolizuj¹cych leki. Jest to wynikiem polimorfizmu genów koduj¹cych bia³ko, co mo¿e prowadziæ do zmian konformacji enzy-mu, a tym samym modyfikowaæ jego aktywnoæ (12, 15). Mechanizm, na drodze którego zwiêkszona zawartoæ wêglowodanów w pokarmie upoledza metabolizm wie-lu rodków farmakologicznych (w tym leków modelo-wych) nie zosta³ do tej pory jednoznacznie wyjaniony. Peraino i wsp. (29) uwa¿aj¹, ¿e obserwowane u osobni-ków, u których stosuje siê dietê bogatowêglowodanow¹, zmniejszenie aktywnoci enzymatycznej kompleksu MFO-CYP450 jest wynikiem kumulacji glikogenu w ob-rêbie siateczki ródplazmatycznej. Efektem tego jest, zda-niem cytowanych autorów, blokada syntezy kluczowych enzymów katalizuj¹cych metabolizm ksenobiotyków. y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f K D Vd()l 31,1±3,10* 32,4±3,70 Vd(/lkg) 0,67±0,05* 0,64±0,07 T1 b/2 (h) 9,90±1,10* 12,8±1,40 l Cm(m/lmin). 36,3±4,40* 25,7±3,60 l Cm(m/lmin/.kg) 0,75±0,07* 0,51±0,04
Tab. 4. Porównanie parametrów farmakokinetycznych anty-piryny u ciel¹t (75% hf) z grupy kontrolnej (K) oraz ciel¹t otrzymuj¹cych dietê bogatowêglowodanow¹ (D) (n = 10, x ± s)
Objanienie: jak w tab. 2.
Tab. 5. Parametry farmakokinetyczne antypiryny u ciel¹t 25% i 75% hf w grupach kontrolnych w 10. dniu ¿ycia (n = 10, x ± SD) y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 25%hf 75%hf Vd()l 29,4±2,80 29,8±3,20 Vd(/lkg) 0,73±0,08 0,70±0,06 T1 b/2 (h) 10,3±0,90 11,2±1,10 l Cm(m/lmin). 31,5±3,60 28,7±2,90 l Cm(m/lmin/.kg) 0,78±0,04 0,68±0,07
Tab. 6. Parametry farmakokinetyczne antypiryny u ciel¹t 25% i 75% hf w grupach kontrolnych w 17. dniu ¿ycia (n = 10, x ± s)
Tab. 7. Parametry farmakokinetyczne antypiryny u ciel¹t 25% i 75% hf otrzymuj¹cych dawkê pokarmow¹ o zwiêkszo-nej zawartoci wêglowodanów (n = 10, x ± s)
y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 25%hf 75%hf Vd()l 32,1±3,30 31,1±3,10 Vd(/lkg) 0,71±0,05 0,67±0,05 T1 b/2 (h) 9,20±0,70 9,90±1,10 l Cm(m/lmin). 33,7±4,40 31,5±3,40 l Cm(m/lmin/.kg) 0,74±0,05 0,75±0,07 y rt e m a r a P e n z c y t e n i k o k a m r a f 25%hf 75%hf Vd()l 33,3±3,50 32,4±3,70 Vd(/lkg) 0,70±0,06 0,64±0,07 T1 b/2 (h) 11,9±1,80 12,8±1,40 l Cm(m/lmin). 25,1±2,90 25,7±3,60 l Cm(m/lmin/.kg) 0,53±0,03 0,51±0,04
Medycyna Wet. 2007, 63 (3) 356
Stwierdzono równie¿ istnienie tzw. efektu glukozowego charakteryzuj¹cego siê zmniejszeniem aktywnoci wielu enzymów mitochondrialnych i mikrosomalnych hepato-cytów, zahamowaniem syntezy mRNA oraz zwiêksze-niem zawartoci cGMP (z jednoczesnym zmniejszezwiêksze-niem iloci cAMP) (17, 29). Alvares i wsp. (1) uwa¿aj¹, ¿e zwiêkszona zawartoæ glukozy w pokarmie wp³ywa na istotne zmniejszenie aktywnoci syntetazy D-aminolewu-linianowej. Bior¹c powy¿sze pod uwagê mo¿na przypusz-czaæ, ¿e obserwowane pod wp³ywem zwiêkszonej poda-¿y wêglowodanów w dawce pokarmowej zmniejszenie aktywnoci enzymów uk³adu MFO-CYPP450 jest spo-wodowane (przynajmniej czêciowo) zwolnieniem tem-pa syntezy hemu w hetem-patocytach.
W przeprowadzonych badaniach nie wykazano istot-nych ró¿nic wielkoci parametrów farmakokinetyczistot-nych antypiryny miêdzy cielêtami grup kontrolnych 25% i 75% hf. Nie zaobserwowano jednoczenie statystycznie istot-nego wp³ywu genotypu hf na farmakokinetykê antypiry-ny po zwiêkszeniu zawartoci wêglowodanów w dawce pokarmowej. U ludzi zaobserwowano natomiast istotne ró¿nice miêdzyrasowe, dotycz¹ce wp³ywu zwiêkszonej zawartoci wêglowodanów w diecie na metabolizm kse-nobiotyków w hepatocytach (1, 4).
W dowiadczeniach dotycz¹cych wp³ywu diety boga-towêglowodanowej na metabolizm leków w hepatocy-tach wykazano istnienie zmiennoci osobniczej podat-noci enzymów systemu CYP450 na inhibicjê spowodo-wan¹ zwiêkszon¹ zawartoci¹ wêglowodanów w pokar-mie. W badanych populacjach stwierdzono wystêpowa-nie zarówno osobników reaguj¹cych bardzo silwystêpowa-nie na zwiêkszenie zawartoci wêglowodanów w pokarmie, jak i osobników nie reaguj¹cych w ogóle lub reaguj¹cych w bardzo niewielkim stopniu (brak istotnych zmian okre-su pó³trwania i klirenokre-su metabolicznego leków modelo-wych) (8, 28-30, 32).
U badanych ciel¹t otrzymuj¹cych dietê bogatowêglo-wodanow¹ nie zaobserwowano znacz¹cych ró¿nic miê-dzyosobniczych w szybkoci metabolizmu antypiryny. Mo¿e to wskazywaæ na to, ¿e enzymy kompleksu CYP450 u tych zwierz¹t charakteryzuj¹ siê stosunkowo niewiel-k¹ zmiennoci¹ w zakresie podatnoci na inhibicjê przez czynniki ¿ywieniowe.
Podsumowuj¹c: zwiêkszenie zawartoci wêglowoda-nów w dawce pokarmowej istotnie zwalnia szybkoæ metabolizmu antypiryny, co, porednio wiadczy o zmniej-szeniu aktywnoci enzymów kompleksu CYP450. Inhi-bicyjny efekt zwiêkszonej poda¿y wêglowodanów w daw-ce pokarmowej na aktywnoæ uk³adu CYP450 nie zale-¿y w istotnym stopniu od genotypu badanych ciel¹t.
Pimiennictwo
1.Alvares A. P., Anderson K. E., Conney A. H.: Interactions between nutritional factors and drug biotransformation in man. Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 74, 2501-2504.
2.Anderson K. E., Conney A. H., Kappas A. I.: Nutritional influences on chemical biotransformation in humans. Nutr. Rev. 1992, 40, 161-168.
3.Anderson K. E., Kappas A., Conney A. H., Bradlow H. L., Fishman J.: The influence of dietary protein and carbohydrate on the principal oxidative bio-transformation of estaradiol in normal subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984, 59, 103-108.
4.Anderson K. E.: Influence of diet and nutrition on clinical pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 1998, 14, 325-331.
5.Antoszek J., Janus K., Muszczyñski Z.: Dostêpnoæ biologiczna antypiryny u ciel¹t w pierwszych dwóch miesi¹cach ¿ycia. Medycyna Wet. 1999, 55, 123--125.
6.Bidlack W. R., Brown R. C., Mohan C.: Nutritional parameters that alter hepatic drug metabolism, conjugation and toxicity. Fed. Proc. 1986, 45, 142-146. 7.Boyd E. M.: Benzylpenicillins toxicity in albino rats fed synthetic high starch
versus high sugar diets. Chemotherapy 1980, 15, 1-6.
8.Campbell T. C., Hayes J. R.: Role of nutrition in the drug metabolizing enzyme system. Pharmacol. Rev. 2004, 24, 171-180.
9.Depelchin B. O., Bloden S., Mitchaux C., Ansay M.: Effect of age sex and breed on antipyrine disposition in calves. Res. Vet. Sci. 1998, 44, 135-138. 10.Dickerson J. W. T., Basu T. K., Parke D. V.: Activity of drug metabolizing
enzy-mes in the liver of growing rats fed diet high sucrose, glucose and fructose. Proc. Natur. Soc. 1991, 30, 27-32.
11.Elsheikh H. A., Ali B. H., Homeida A. M., Hassan T., Hapke H. J.: Pharmaco-kinetics of antipyrine and sulphadimidine (sulfamethazine) in camels, sheep and goats. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1991, 14, 269-275.
12.Engel G., Hofmann U., Heidemann H., Cosme J., Eichelbaum M.: Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: Identification of the cytochro-me P-450 enzycytochro-mes catalyzing 4-hydroxyantipyrine, 3-hydroxycytochro-methylantipyrine and norantipyrine formation. Clin. Pharmacol. Ther. 1996, 59, 613-622. 13.Feldman G. H., Hutchinson V. E., Pippenger C. E., Blumenfeld T. A.,
Feld-man B. R., Davis W. J.: Effect of dietary protein and carbohydrate on theophyl-line metabolism in children. Pediatrics. 1980, 66, 956-960.
14.Ferre I., Lopez P., Rojo-Vasquez F. A., Gonzales-Gallego J.: Experimental ovine fasciolosis; antipyrine clearence as indicator of liver damage. Vet. Parasi-tol. 1996, 62, 93-96.
15.Gawroñska-Szklarz B.: Klasyfikacja enzymów mikrosomalnych cytochromu P-450. Probl. Ter. Monit. 1995, 6, 159-165.
16.Hartleb M.: Drug and the liver. Part. II. The role of antypiryne test in drug metabolism studies. Biopharm. Drug Disp. 2001, 12, 559-571.
17.Hartshorn R. D., Demers L. M., Sultatos L. G., Vesell E. S., Lang M. C., Hughes H. C.: Effect of chronic parenteral carbohydrate administration on hepatic drug metabolism in the rat. Pharmacology 1989, 18, 103-108. 18.Janus K.: Makrosk³adniki diety a biotransformacja w¹trobowa. ¯yw. Cz³ow.
Metab. 1994, 21, 293-300.
19.Janus K., Antoszek J.: The effect of sex on antipyrine metabolism in cattle at different ages. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1999, 22, 163-169.
20.Janus K., Suszycka J., Muszczyñski Z.: Dobowe zmiany szybkoci biotransfor-macji antypiryny u ciel¹t. Medycyna Wet. 1998, 54, 314-317.
21.Janus K., Królak J., Antoszek J., Suszycki S., Grochowina B., Muszczyñski Z.: Dobowe zmiany farmakokinetyki antypiryny u ciel¹t ¿ywionych diet¹ bogato-bia³kow¹. Medycyna Wet. 2004, 60, 886-889.
22.Jiang S. X., Bayon J. E., Ferre I., Mao X. Z., Gonzalez-Gallego J.: Effect of experimental fasciolosis on antipyrine metabolism and clearance in water buf-faloes. Vet. Parasitol. 2000, 88, 177-180.
23.Kalow W.: Genetic variation in human hepatic cytochrome P-450 system. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 31, 633-649.
24.Kappas A., Anderson K. E., Conney A. H., Alvares A. P.: Influence of dietary protein and carbohydrate on antipyrine and theophylline metabolism in man. Clin. Pharmacol. Ther. 1986, 20, 643-647.
25.Klinger W.: Biotransformation of drugs and other xenobiotics during postnatal development. Pharmacol. Therap. 1998, 16, 377-401.
26.Konig P. K., Cantilena L.: Antipyrine as a model drug substance to assess oxida-tive metabolism. Arch. Int. Med. 1994, 154, 590-594.
27.Offiah V. N., Nijmeijer S. M., Duin C. T., Witkamp R. F., Van Miert A. S.: Effect of triiodothyronine treatment on pharmacokinetics properties and metabolite formation of antipyrine in dwarf goats. Am. J. Vet. Res. 1992, 53, 1354-1357. 28.Pantuck E. J., Pantuck C. B., Kappas A.: Effects of protein and carbohydrate
content of diet on drug conjugation. Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 254-257. 29.Peraino C., Lamar C., Pitot H. C.: Studies on mechanism of carbohydrate
repression in rat liver. Adv. Enzyme Regul. 1996, 4, 199-205.
30.Piroli R. J.: Influence of dietary protein and carbohydrate on oxidative biotrans-formation of drugs in normal adults and children with asthma. Nutr. Rev. 1991, 39, 232-238.
31.Scholtens E., Basra A. J., Mulder G. J.: Effect of variation in the dietary supply of glucose on liver concentrations of glutathione and active sulfate: relation to the metabolism of acetaminophen. J. Nutr. 1993, 113, 1363-1366.
32.Strother A., Throckmorton J. K., Herzer C.: The influence of high sugar con-sumption by mice on the duration of action of barbiturates and in vitro meta-bolism of barbiturates, aniline and p-nitroanisole. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 179, 490-495.
33.Wasfi I. A., Boni N. S., Elghazali M., Alkatheeri N. A., Abdel Hadi A. A., Al Muharami A. M., Berazaig I. M.: Lack of effect of repeated administration of tripelennamine on antipyrine disposition in camels. J. Vet. Pharmacol Ther. 2000, 23, 409-412.
34.Witkamp R. F., Nijmeijer S. M., Kolker H. J., Noordhoek J., Van Miert A. S.: Effect of gonadal hormones on the plasma clearance and metabolite formation of antipyrine in the dwarf goat. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1993, 16, 164-169. Adres autora: prof. dr hab. Krzysztof Janus, ul. £okietka 2 m. 16, 74-100 Gryfino; e-mail: krzysztofjanus@biot.ar.szczecin.pl
