Arterioskleroza jest uznawana za główną przy
czynę MChSN. Jednak mechanizmy patofizjologicz
ne powodujące MChSN nie są do końca poznane.
Obecne badania sugerują, że jest powodowana przez liczne czynniki, takie jak: wiek, płeć, dyslipidemię, nadciśnienie, cukrzycę, nieprawidłową glikemię na czczo, nadwagę, palenie i obciążenie rodzinne.
Dyslipidemia, nadciśnienie, cukrzyca, niepra
widłowa glikemia na czczo, nadciśnienie i palenie są uważane za czynniki dające się naprawić, co po
twierdzają przedstawione badania. Mają one szero
ki związek z NPY.
NPY i dyslipidemia
Głównym czynnikiem warunkującym wystąpie
nie arterisklerozy jest LDLC, jednak rosnąca licz
ba badań wskazuje na to, że remnanty cholesterolu (RC) mają większy związek z indukcją stwardnie
nia tętnic. Inne badania wykazały, że łączne leczenie fenofibratem ze statyną u pacjentów z wysokim TG/
niskim HDLC może znacząco zmniejszyć ryzyko sercowonaczyniowe [12]. Jednakże żadne badania nie wskazały statystycznej korelacji NPY ze stęże
niem LDLC. Jednocześnie niektóre badania poka
zują, że NPY może wpływać na syntezę wątrobo
wego VLDLTG, co skutkuje regulacją dyslipidemii.
Dowiedziono, że nerwy współczulne regulu
ją wątrobową syntezę TG. Jądra okołokomoro
we nerwów współczulnych mają wiele połączeń z neuronami podwzgórza odpowiedzialnymi za regulację metabolizmu, głównie NPY i neuronów POMC [13].
Badania po wprowadzeniu NPY do ośrodkowe
go układu nerwowego szczurów wykazały, że przy redukcji podaży NPY zmniejszeniu ulega również powstawanie VLDLTG [14]. Badania te pozwalają wysnuć wniosek, że wzrost podwzgórzowego stę
żenia NPY wynikające ze zwiększonego pobudzenia nerwów współczulnych może pobudzić wytwarza
nie wątrobowego VLDLTG.
Ostatnie badania opublikowane w Cell Meta-bolism udowodniły, że wzrost NPY w jądrze łuko
watym podwzgórza zmniejsza efekt termogenezy brązowej tkanki tłuszczowej poprzez hamowanie aktywności nerwów współczulnych. Stwierdzono, że podczas podawania NPY do centralnego ukła
du nerwowego szczurów, stężenie TG gwałtownie wzrastało i mogło zostać zahamowane przez insulinę [15]. W porównaniu do grupy kontrolnej, tam gdzie wprowadzono agonistę NPY, stężenia TG i choleste
rolu w surowicy szczurów wzrastały w zależności od jego stężenia. Jest wielce prawdopodobne, że NPY w OUN w przeciwieństwie do NPY poza centralnym układem nerwowym promuje syntezę TG i ekspresję genetyczną białek związanych z VLDL.
NPY i nadciśnienie
Dowiedziono, że stężenie NPY w surowicy pa
cjentów z nadciśnieniem jest powiązane ze stopniem przerostu lewej komory [16]. NPY powoduje skurcz mięśni gładkich, wzmacniając efekt działania nora
drenaliny i znacząco wzmaga skurcz powodowany przez angiotensynę II. Neurony wydzielające NPY mają kolaterale z neuronami wydzielającymi tlenek azotu (NO) poprzez receptor Y1. W związku z tym wskutek zwiększenia stężenia NPY wzrasta ilość tlenku azotu, co objawia się zmniejszeniem nad
reaktywności nerwów współczulnych [17]. Kon
sekwencją tego jest wzrost ciśnienia obwodowego oraz spadek ciśnienia w OUN.
NPY a otyłość
NPY jest koniecznym czynnikiem regulacyjnym metabolizmu człowieka, który ma wpływ na roz
wój otyłości. Białko związane z genem NPY/agu
ti (AgRP) i proopiomelanokortyną (POMC) są naj
częstszymi neuronami w regionie jądra łukowatego (ARC), a neurony NPY/AgRP mogą stymulować apetyt i hamować anorektyczny efekt POMC po
przez receptor Y1 lub neurotransmiter GABA [18].
Insulina i leptyna mogą hamować ekspresję neu
ronów NPY/AgRP, co skutkuje spadkiem apetytu.
Grelina wykazuje przeciwny efekt [19–21].
PAT O F I Z J O L O G I A
NPY wydzielany przez białą tkankę tłuszczową może powodować interakcję z receptorem Y1 i Y2, ułatwiając angiogenezę, proliferację i różnicowa
nie adipocytów, ostatecznie doprowadzając do po
jawienia się otyłości [22]. Dodatkowo dostarczanie NPY do tkanek obwodowych może zmniejszać ak
tywność współczulną w brązowej tkance tłuszczo
wej i tym samym zmniejszyć zużycie energii.
NPY i cukrzyca/
nieprawidłowa glikemia na czczo
W warunkach fizjologicznych wzrost insuli
ny i leptyny może powodować ujemne sprzęże
nie zwrotne działające na podwzgórzowe neuro
ny NPY i hamować ich aktywność. Wstrzyknięcie egzogennego NPY do komór mózgu może stymu
lować apetyt i skutkować wzrostem stężenia cukru we krwi, jednak nie dochodzi do wzrostu zużycia glukozy w tkankach obwodowych [23]. Badania pokazują, że wzrost ekspresji podwzgórzowego NPY może powodować insulinoporność hepato
cytów i adipocytów zarówno poprzez receptor Y1, jak i receptor Y5. Neurony NPY są rozpowszech
nione w trzustce, a komórki wysepek trzustko
wych mogą wydzielać NPY. Inne badanie sugeru
je, że wstrzyknięcia wysokich dawek egzogennego NPY do komórek wysepek Langerhansa powoduje wydzielanie insuliny. Wydzielanie insuliny wzra
sta po tym, jak gen NPY został usunięty z komó
rek wyspowych, co wskazuje na to, że NPY może lokalnie hamować wydzielanie insuliny w tym na
rządzie [24].
NPY i palenie papierosów
Aktywni i bierni palacze są narażeni na MChSN.
W czasie palenia nikotyna pobudza obwodowy układ współczulny, powodując wydzielenie NPY i noradrenaliny, co powoduje wzrost ciśnienia tęt
niczego, wzrost częstości skurczów serca, skurcz tętnic i uszkodzenie tkanek. W dodatku niko
tyna obniża apetyt i powoduje utratę masy cia
ła, co jest związane z układem leptynaNPY. Ba
dania na zwierzętach potwierdzają, że występuje zwiększona ekspresja białek receptorów nikoty
nowych w regionach ARC, a nikotyna może tłu
mić bulimię wywołaną iniekcją egzogennego NPY w okolicy jąder okołokomorowych. Spadek oso
czowego stężenia leptyny u palaczy powinien działać na neurony podwzgórza wydzielające NPY przez wzrost ekspresji białka NPY, ale w związku z działaniem hamującym nikotyny nie dochodzi do wzrostu ekspresji tego białka [25]. Przy spad
ku stężenia NPY zmniejsza się liczba receptorów NPYY1 podwzgórza, co skutkuje spadkiem ape
tytu. Wobec niezaprzeczalnego obniżenia ryzyka MChSN, po rzuceniu palenia ponowne przybra
nie na wadze zmniejsza ogólną korzyść. Hussain
i wsp. zauważyli, że po rzuceniu palenia przybra
nie wagi i wzrost apetytu były skorelowane ze stę
żeniem NPY w osoczu [26].
Wnioski
Kilka najnowszych badań sugeruje, że stężenie osoczowego NPY może mieć wpływ na wyniki le
czenia choroby wieńcowej serca i na zawał niedo
krwienny w przebiegu miażdżycy. Sondaże epi
demiologiczne wykazały korelację polimorfizmu genów kodujących NPY z częstością występowa
nia MChSN. Gdy stężenie osoczowego NPY w po
pulacji z wysokim cholesterolem, nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i otyłością jest znacząco wyż
sze niż te w normalnej populacji, wynika to czę
ściowo z polimorfizmu genów kodujących NPY w tych populacjach. Niestety badacze wciąż nie są w stanie bezpośrednio obserwować zmian stężenia NPY w ludzkim ośrodkowym układzie nerwowym.
Opisano wiele modeli zwierzęcych, które po
zwalają zaobserwować rozwój miażdżycy. Na przy
kład w doświadczeniach na myszach można za
obserwować wzrost stężenia NPY i duże blaszki miażdżycowe w aorcie. W modelu myszy z knock
out’em swoistego receptora Y1 tkanki mięśniowej gładkiej można potencjalnie opóźnić postęp miaż
dżycy. Zatem wykorzystywanie zwierzęcych mode
li doświadczalnych pomaga w opracowaniu nowych strategii mających na celu zapobieganie rozwojowi miażdżycy w przyszłości.
Otrzymano: 2017.04.11 · Zaakceptowano: 2017.05.21
Piśmiennictwo
1. Pons J., Lee E.W., Li L., Kitlinska J.:Neuropeptide Y: multiple recep
tors and multiple roles in cardiovascular diseases, Curr. Opin. Inve
stig. Drugs, 2004, 5(9): 957–962.
2. Zhang L., Macia L., Turner N., Enriquez R.F., Riepler S.J., Nguyen A.D.
et al.: Peripheral neuropeptide Y Y1 receptors regulate lipid oxidation and fat accretion, Int. J. Obes. (Lond)., 2010, 34(2): 357–373.
3. Parizadeh S.A., Jamialahmadi K., Rooki H., ZaimKohan H., Mir
hafez S.R., Hosseini N. et al.: Association of neuropeptide Y gene rs16147 polymorphism with metabolic syndrome in patients with documented coronary artery disease, Ann. Hum. Biol., 2015, 42(2):
178–183.
4. Yu J.T., Yu N.N., Gao S.S., Song J.H., Ma T., Wang N.D. et al.: Neuro
peptide Y polymorphisms and ischemic stroke in Chinese population, Clin. Chim. Acta, 2010, 411(3–4): 242–245.
5. Förstermann U., Sessa W.C.: Nitric oxide synthases: regulation and function, Eur. Heart. J., 2012, 33(7): 829–837.
6. Schütz B., Schäfer M.K., Eiden L.E., Weihe E.: VIP and NPY expres
sion during differentiation of cholinergic and noradrenergic sympa
thetic neurons, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1998, 865: 537–541.
7. AbdelSamad D., Perreault C., Ahmarani L., Avedanian L., Bkaily G., Magder S. et al.: Differences in neuropeptide Yinduced secretion of endothelin1 in left and right human endocardial endothelial cells, Neuropeptides, 2012, 46(6): 373–382.
8. Li L., Lee E.W., Ji H., Zukowska Z.: Neuropeptide Yinduced accele
ration of postangioplasty occlusion of rat carotid artery, Arteriosc
ler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23(7): 1204–1210.
9. Mitić K., Stanojević S., Kuštrimović N., Vujić V., Dimitrijević M.:
Neuropeptide Y modulates functions of inflammatory cells in the rat: distinct role for Y1, Y2 and Y5 receptors, Peptides, 2011, 32(8):
1626–1633.
10. Pons J., Kitlinska J., Jacques D., Perreault C., Nader M., Everhart L. et al.: Interactions of multiple signaling pathways in neuropeptide Y
mediated bimodal vascular smooth muscle cell growth, Can. J. Phy
siol. Pharmacol., 2008, 86(7): 438–448.
11. Ruohonen S.T., Abe K., Kero M., Toukola L., Ruohonen S., Röyttä M.
et al.: Sympathetic nervous systemtargeted neuropeptide Y overe
xpression in mice enhances neointimal formation in response to va
scular injury, Peptides, 2009, 30(4): 715–720.
12. Boekholdt S.M., Arsenault B.J., Mora S., Pedersen T.R., LaRosa J.C., Nestel P.J. et al.: Association of LDL cholesterol, nonHDL cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a metaanalysis, JAMA, 2012, 307(12):
1302–1309.
13. la Fleur S.E., Kalsbeek A., Wortel J., Buijs R.M.: Polysynaptic neural pathways between the hypothalamus, including the suprachiasma
tic nucleus, and the liver, Brain. Res., 2000, 871(1): 50–56.
14. Stafford J.M., Yu F., Printz R., Hasty A.H., Swift L.L., Niswender K.D.:
Central nervous system neuropeptide Y signaling modulates VLDL triglyceride secretion, Diabetes, 2008, 57(6): 1482–1490.
15. van den Hoek A.M., Voshol P.J., Karnekamp B.N., Buijs R.M., Romijn J.A., Havekes L.M. et al.: Intracerebroventricular neuropeptide Y in
fusion precludes inhibition of glucose and VLDL production by insu
lin, Diabetes, 2004, 53(10): 2529–2534.
16. Edvinsson L., Ekman R., Thulin T.: Increased plasma levels of neuro
peptide Ylike immunoreactivity and catecholamines in severe hy
pertension remain after treatment to normotension in man, Regul.
Pept., 1991, 32(3): 279–287.
17. Michalkiewicz M., Zhao G., Jia Z., Michalkiewicz T., Racadio M.J.:
Central neuropeptide Y signaling ameliorates N(omega)nitroL
arginine methyl ester hypertension in the rat through a Y1 recep
tor mechanism, Hypertension, 2005, 45(4): 780–785.
18. AcunaGoycolea C., Tamamaki N., Yanagawa Y., Obata K., van den Pol A.N.: Mechanisms of neuropeptide Y, peptide YY, and pancreatic
polypeptide inhibition of identified green fluorescent protein
expressing GABA neurons in the hypothalamic neuroendocrine ar
cuate nucleus, J. Neurosci., 2005, 25(32): 7406–7419.
19. Schwartz M.W., Sipols A.J., Marks J.L., Sanacora G., White J.D., Scheurink A. et al.: Inhibition of hypothalamic neuropeptide Y gene expression by insulin, Endocrinology, 1992, 130(6): 3608–3616.
20. Ahima R.S., Prabakaran D., Mantzoros C., Qu D., Lowell B., Maratos
Flier E. et al.: Role of leptin in the neuroendocrine response to fa
sting, Nature, 1996, 382(6588): 250–252.
21. Nakazato M., Murakami N., Date Y., Kojima M., Matsuo H., Kangawa K. et al.: A role for ghrelin in the central regulation of feeding, Natu
re, 2001, 409(6817): 194–198.
22. Yang K., Guan H., Arany E., Hill D.J., Cao X.: Neuropeptide Y is pro
duced in visceral adipose tissue and promotes proliferation of adi
pocyte precursor cells via the Y1 receptor, FASEB. J., 2008, 22(7):
2452–2464.
23. Zarjevski N., Cusin I., Vettor R., RohnerJeanrenaud F., Jeanrenaud B.: Intracerebroventricular administration of neuropeptide Y to nor
mal rats has divergent effects on glucose utilization by adipose tissue and skeletal muscle, Diabetes, 1994, 43(6): 764–769.
24. Imai Y., Patel H.R., Hawkins E.J., Doliba N.M., Matschinsky F.M., Ahima R.S.: Insulin secretion is increased in pancreatic islets of neu
ropeptide Ydeficient mice, Endocrinology, 2007, 148(12): 5716–
5723.
25. Chen H., Vlahos R., Bozinovski S., Jones J., Anderson G.P., Morris M.J.:
Effect of shortterm cigarette smoke exposure on body weight, ap
petite and brain neuropeptide Y in mice, Neuropsychopharmacolo
gy, 2005, 30(4): 713–719.
26. Hussain T., AlDaghri N.M., AlAttas O.S., Draz H.M., Abd AlRah
man S.H., Yakout S.M.: Plasma neuropeptide Y levels relate cigaret
te smoking and smoking cessation to body weight regulation, Regul.
Pept., 2012, 176(1–3): 22–27.
H I S T O R I A FA R M A C J I
a także osobami, które utrzymywały placówki, byli parafianie.