Leki stosowane w terapii nudności i wymiotów indukowanych

chemioterapią

Antagoniści receptora serotoninowego 5-HT₃;KOD ATC: A 04 AA

Przełom w leczeniu nudności i wymiotów wy­

wołanych chemioterapią nastąpił we wczesnych latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku wraz z wprowadzeniem do lecznictwa antagonistów re­

ceptora serotoninowego, tzw. setronów. Mecha­

nizm działania tej grupy leków polega na silnym, wybiórczym blokowaniu receptorów serotonino­

wych zlokalizowanych w obszarze strefy wyzwala­

jącej (trigger zone) na dnie IV komory oraz obwo­

dowo w zakończeniach nerwu błędnego. Wyróżnia się dwie generacje antagonistów receptorów sero­

toninowych. Do pierwszej z nich należą leki o krót­

kim biologicznym okresie półtrwania, tj. ondanse­

tron, granisetron, dolasetron oraz tropisetron. Do drugiej generacji należy palonosetron, charaktery­

zujący się długim, 40­godzinnym okresem półtrwa­

nia. Na świecie zostały dopuszczone do obrotu ra­

mosetron i azosetron (Japonia, Indie). W praktyce klinicznej polskich szpitali najczęściej stosowany­

mi setronami są ondansetron i palonosetron, z któ­

rych refundacją objęty jest ondansetron (roztwór do wstrzykiwań, tabletki, syrop).

Leki z tej grupy charakteryzuje stosunkowo do­

bry profil bezpieczeństwa i zalecane są jako stan­

dardowa terapia w leczeniu wymiotów indukowa­

nych chemioterapią o średnim i wysokim potencjale emetogennym.

Ondansetron (kod ATC: A 04 AA 01) przezna­

czony jest do podawania dożylnego oraz domię­

śniowego, dostępny jest także w postaci doustnej (syrop, tabletki, liofilizat doustny) oraz doodbytni­

czej, co umożliwia indywidualne dobranie zarówno dawki, jak i drogi jego podania. Ondasetron zapo­

biega i hamuje nudności i wymioty wywołane che­

mioterapią i radioterapią, zapobiega i leczy nudno­

ści i wymioty okresu pooperacyjnego. Stosowany jest zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Zakres da­

wek w postaci roztworu do wstrzykiwań wynosi od 8 do 32 mg na dobę. Wybór odpowiedniego schema­

tu dawkowania powinien być uzależniony od prze­

widywanej siły działania wymiotnego chemiote­

rapii. W dniu chemioterapii o średnim działaniu wymiotnym ondansetron można podać pacjento­

wi doustnie, dożylnie, domięśniowo lub doodbyt­

niczo. Zalecana dawka parenteralna ondansetronu wynosi 8 mg. Dawkę podaje się bezpośrednio przed rozpoczęciem chemioterapii we wstrzyknięciu do­

żylnym lub we wstrzyknięciu domięśniowym. Po

12 godzinach podaje się kolejną dawkę 8 mg w postaci doustnej [22].

Ondansetron stosowany jest również w przy­

padku podania chemioterapii o silnym potencjale emetogennym, np. dużych dawek cisplatyny. Mak­

symalna początkowa dawka ondansetronu wynosi 16 mg i nie należy podawać jednorazowych dawek większych niż 16 mg w związku z ryzykiem zależ­

nego od dawki wydłużenia odstępu QT. W przy­

padku dzieci i młodzieży można podawać ondanse­

tron dożylnie z uwzględnieniem powierzchni ciała (5 mg/m² p.c.) lub masy ciała (0,15 mg/kg m.c.), a następnie kontynuować podawanie leku w postaci doustnej. Całkowita dawka dobowa (w postaci da­

wek podzielonych) nie może być większa niż daw­

ka stosowana u dorosłych, tj. 32 mg [22].

U pacjentów po zastosowaniu ondansetronu ob­

serwowano przypadki częstoskurczu komorowego typu Torsade de Pointes, a także wystąpienie ze­

społu serotoninowego. Należy zachować ostrożność stosując ondansetron u pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, bradyarytmią, zastoino­

wą niewydolnością serca. Zaleca się przed zastoso­

waniem ondansetronu skorygować hipokaliemię i hipomagnezemię. Ondansetron jest metabolizowa­

ny przez wiele enzymów wątrobowego cytochromu P­450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2), dzięki czemu możliwe zaburzenia aktywności któregoś z enzy­

mów ulegają kompensacji i nie obserwuje się istot­

nych zmian w klirensie ondansetronu i zapotrzebo­

waniu na dawkę [22].

W 2011 r. amerykańska agencja FDA (U.S. Food and Drug Administration) opublikowała alert bez­

pieczeństwa dotyczący związku pomiędzy stoso­

waniem ondansetronu oraz wydłużeniem odcinka QT i zaleciła zachowanie ostrożności u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wydłużające od­

cinek QT i (lub) powodujących zaburzenia gospo­

darki elektrolitowej [23].

Palonosetron (kod ATC: A 04 AA 05) jest wy­

biórczym antagonistą receptora 5­HT₃. Charakte­

ryzuje się wysokim powinowactwem do receptora oraz dłuższym okresem półtrwania niż ondansetron.

Wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu za­

pobiegania ostrym nudnościom i wymiotom na sku­

tek chemioterapii przeciwnowotworowej o silnym działaniu wymiotnym oraz nudnościom i wymio­

tom związanym z chemioterapią o umiarkowanym działaniu emetogennym. Palonosetron zalecany jest również u młodzieży i dzieci (od pierwszego miesiąca życia). Palonosetron stosuje się wyłącznie przed podaniem chemioterapii, w dawce 250 mi­

krogramów w pojedynczym wstrzyknięciu dożyl­

nym 30 min przed rozpoczęciem chemioterapii lub 500 mikrogramów palonosetronu podawanego do­

ustnie na około godzinę przed podaniem chemio­

terapii. U pacjentów w podeszłym wieku nie ma

konieczności dostosowania dawki leku podobnie jak u osób z zaburzeniami czynności wątroby i ne­

rek. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży wy­

nosi 20 mikrogramów/kg m.c. w pojedynczej infuzji dożylnej (dawka maksymalna nie powinna prze­

kraczać 1500 mikrogramów). Najczęściej obser­

wowanymi działaniami niepożądanymi palonose­

tronu były bóle głowy (9%) oraz zaparcia (5%).

Nie stwierdzono istotnie klinicznej indukcji wy­

dłużenia odstępu QT, tym niemniej należy zacho­

wać ostrożność u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka. Opisywano przypadki wystąpienia zespo­

łu serotoninowego w następstwie jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych. Pa­

lonosetron podlega głównie metabolizmowi przez izoenzym CYP2D6, z niewielkim udziałem izoenzy­

mów CYP3A4 i CYP1A2. Stwierdzono, że w stęże­

niach istotnych klinicznie nie hamuje on aktywno­

ści izoenzymu cytochromu P­450 oraz nie wpływa na działanie przeciwnowotworowe następujących cytostatyków: cisplatyny, mitomycyny, cyklofosfa­

midu, cytarabiny, doksorubicyny. Stosowanie palo­

nosetronu i kortykosteroidów jest bezpieczne, po­

dobnie jak jednoczesne stosowanie palonosetronu z lekami przeciwbólowymi, przeciwskurczowymi, przeciwwymiotnymi oraz lekami działaniu cholino­

litycznym. Wykazano również brak znaczącej inte­

rakcji z metoklopramidem, który jest inhibitorem CYP2D6 [24].

Granisetron (kod ATC: A 04 AA 02) jest wysoce selektywnym antagonistą receptorów 5­HT₃ sto­

sowanym udorosłych w zapobieganiu i leczeniu ostrych nudności i wymiotów indukowanych ra­

dio­ i chemioterapią, a także w zapobieganiu opóź­

nionym nudnościom i wymiotom związanym z ra­

dio­ i chemioterapią. Zaleca się podawanie doustnie 1 mg dwa razy na dobę lub 2 mg raz na dobę przez okres do jednego tygodnia po podaniu chemiotera­

pii. Pierwszą dawkę należy przyjąć w ciągu godzi­

ny przed rozpoczęciem podawania leków cytosta­

tycznych. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku czy z zaburzeniami

czynności wątroby lub nerek. Granisetron wystę­

puje również w postaci systemu transdermalnego.

Ta postać leku wskazana jest do stosowania u doro­

słych w zapobieganiu nudnościom i wymiotom wy­

wołanym przez chemioterapię o działaniu umiar­

kowanie lub silnie emetogennym, stosowaną przez planowany okres 3 do 5 kolejnych dni. Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u pacjen­

tów, u których doustne podawanie leków przeciw­

wymiotnych jest utrudnione w związku z występo­

waniem trudności z połykaniem [25].

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożąda­

nymi granisetronu są zaparcia i bóle głowy. Odno­

towano także zmiany w EKG, włącznie z wydłuże­

niem odstępu QT.

Granisetron jest metabolizowany głównie w wą­

trobie przez utlenianie, w metabolizmie pośredniczy izoenzym 3A cytochromu P­450. Nie obserwowa­

no interakcji pomiędzy granisetronem a emetogen­

ną chemioterapią [26].

W tabeli 2 przedstawiono rekomendowane dawki antagonistów receptora serotoninowego 5­HT₃ [21].

Antagoniści receptora neurokininowego NK1 substancji P; KOD ATC: A 04 AD Odkrycie roli substancji P w mechanizmie po­

wstawania opóźnionej emezy doprowadziło do wprowadzenia na rynek antagonistów receptora neurokininowego NK1, odgrywających kluczową rolę we współczesnej farmakoterapii nudności i wy­

miotów.Działanie przeciwwymiotne tych leków jest następstwem hamowania pobudzenia receptora NK1, powstającego w wyniku działania substancji P.

W Polsce refundacją objęte są: aprepitant (kapsułki) oraz netupitant/ palonosetron (kapsułki).

Aprepitant (kod ATC: A 04 AD 12) wskazany jest w zapobieganiu wczesnym i opóźnionym nud­

nościom i wymiotom związanym z chemiotera­

pią u osób dorosłych, z zastosowaniem cisplaty­

ny oraz w zapobieganiu nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią o umiarkowanym ry­

zyku wymiotów u dorosłych. Aprepitant stosu­

je się w leczeniu skojarzonym zgodnie ze schema­

tami dawkowania zalecanymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego (tabela 3) [27] i wytycznych MASCC/ESMO (tabela 4) [21]. Nie ma konieczności modyfikowania dawki aprepitantu ze względu na wiek, płeć, zaburzenia czynności nerek czy wątro­

by. Aprepitant jest prawie całkowicie metabolizo­

wany z udziałem CYP3A4, indukuje jego ekspresję, a jednocześnie nieznacznie hamuje jego działanie, w związku z tym może wpływać na farmakokinety­

kę substratów CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i do­

ustnych substancji metabolizowanych w wątrobie przez ten enzym. Dla przykładu, podczas jednocze­

snego stosowania aprepitantu z deksametazonem,

Lek Droga podania Dawka

Ondansetron i.v.

Dolasetron p.o. 100 mg

Tropisetron i.v.

a w badaniach randomizowanych badano dawkowanie 8 mg dwa razy dziennie

b dawka 1 mg jest korzystniejsza wg niektórych uczestnik panelu

Tabela 2. Rekomendowane dawki antagonistów receptora 5­HT₃ (na podstawie zaleceń MASCC/ESMO 2016) [21]

T E R A P I A I L E K I

zwykle stosowaną, podawaną doustnie, dawkę dek­

sametazonu należy zmniejszyć o około 50% [27].

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożąda­

nych aprepitantu należą: czkawka, osłabienie, zmę­

czenie, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zaparcie, ból głowy, jadłowstręt [27].

Fosaprepitant (kod ATC:A 04 AD 12) jest prekur­

sorem leku aprepitant, który po podaniu dożylnym ulega szybkiemu przekształceniu w aprepitant. Za­

lecana dawka wynosi 150 mg we wlewie dożylnym na około 30 minut przed podaniem chemioterapii.

Fosaprepitant jest podawany zawsze w skojarzeniu z glikokortykosteroidem oraz antagonistą recepto­

ra 5­HT₃ [28].

W 2014 r. FDA (2015 r. EMA) zatwierdziło lek będący połączeniem netupitantu (antagonisty re­

ceptora neurokininowego) oraz palonosetronu (an­

tagonisty receptora serotoninowego). Zaleca się jednorazowo kapsułkę 300 mg netupitant/0,5 mg palonosetron na około jedną godzinę przed podaniem każdego cyklu chemioterapii. Skuteczność tego połą­

czenia w prewencji nudności i wymiotów wykazano zarówno w odniesieniu do schematów chemiotera­

pii o średnim (Moderately Emetogenic Chemothera-py, MEC), jak i wysokim potencjale emetogenności (Highly Emetogenic Chemotherapy, HEC) [29, 30].

Netupitant/palonosetron jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w zapobiega­

niu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymio­

tom na skutek chemioterapii przeciwnowotwo­

rowej zawierającej cisplatynę o silnym działaniu wymiotnym, zapobieganiu ostrym i opóźnionym nudnościom i wymiotom na skutek chemioterapii przeciwnowotworowej o umiarkowanym działaniu wymiotnym. Netupitant jest metabolizowany głów­

nie za pośrednictwem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi będącymi in­

hibitorami lub induktorami CYP3A4 może wpływać na stężenie netupitantu w osoczu [31].

Najnowszym lekiem z grupy antagonistów re­

ceptora NK1 jest rolapitant zatwierdzony przez FDA w 2015 r. w profilaktyce ostrych i późnych nudno­

ści i wymiotów związanych z leczeniem chemiote­

rapią o wysokimi i średnim potencjale emetogen­

nym [32, 33]. Rolapitant jest wysoce selektywnym inhibitorem NK1, o dużym powinowactwie do re­

ceptorów oraz dłuższym okresie półtrwania w po­

równaniu do aprepitantu, fosaprepitantu i netupi­

tantu [4]. Rolapitant, podobnie jak aprepitant, jest inhibitorem CYP3A4, jednak w przypadku tego leku redukcja zwykle stosowanej, podawanej doustnie, dawki deksametazonu nie jest konieczna [4].

Rolapitant jest umiarkowanym inhibitorem izo­

enzymu CYP2D6. Zastosowanie rolapitantu w pro­

filaktyce wymiotów opóźnionych u dorosłych pa­

cjentów, w połączeniu z innymi antyemetykami, może przynieść znaczne korzyści w porównaniu

z zastosowaniem innych antagonistów receptora NK1. Stosunkowo dobrze tolerowane efekty ubocz­

ne, niskie ryzyko interakcji z lekami metabolizowa­

nymi przez CYP3A4 stanowią istotną zaletę rolapi­

tantu, szczególnie w przypadku politerapii w grupie starszych pacjentów. Różnorodne czynniki, takie jak:

wiek, płeć, rasa, klirens kreatyniny czy liczba neutro­

fili nie wpływają na farmakokinetykę rolapitantu [4].

Glikokortykosteroidy; KOD ATC: H 02 AB Mechanizm działania przeciwwymiotnego gli­

kokortykosteroidów nie jest dokładnie znany [4].

Uważa się, że zwiększają one aktywność prosta­

glandyn w mózgu, modyfikują przepuszczalność bariery krew­mózg i działają hamująco na ośrodek wymiotny. Prawdopodobnie też dzięki działaniu przeciwzapalnemu zapobiegają uwalnianiu sero­

toniny w jelitach lub zaburzają aktywację recepto­

rów 5­HT₃ w przewodzie pokarmowym [34–36].

Największe zastosowanie w profilaktyce prze­

ciwwymiotnej znalazł deksametazon (kod ATC: H 02 AB 02). Aktualne wskazania rejestracyjne dla deksametazonu nie obejmują profilaktyki prze­

ciwwymiotnej, mimo to w polskich oraz między­

narodowych wytycznych zaleca się stosowanie go Chemioterapia o wysokim ryzyku wymiotów

Doba 1 Doba 2 Doba 3 Doba 4

Aprepitant 125 mg p.o. 80 mg p.o. 80 mg p.o. brak

Deksametazon 12 mg p.o. 8 mg p.o. 8 mg p.o. 8 mg p.o.

Chemioterapia o umiarkowanym ryzyku wymiotów

Aprepitant 125 mg p.o. 80 mg p.o. 80 mg p.o. –

Deksametazon 12 mg p.o. brak brak –

antagonista

Antagonista receptora NK1 Schemat dawkowania Aprepitant^a i fosaprepitant:

ostre wymioty Aprepitant: 125 mg jednorazowo w dniu chemioterapii^a lub Fosaprepitant: 150 mg i.v. jednorazowo w dniu chemioterapii Aprepitant^a i fosaprepitant:

opóźnione wymioty Aprepitant: 80 mg doustnie, raz dziennie przez dwa dni po chemioterapii, lub nie, jeśli zastosowano fosaprepitant Rolapitant 180 mg jednorazowo doustnie w dniu chemioterapii

Netupitant 300 mg netupitantu/0,5 mg palonosetronu jednorazowo doustnie w dniu chemioterapii

a Aprepitant 165 mg, jako jednorazowa dawka przed chemioterapią (bez dawkowania w dniu 2–3) jest uznawany przez EMA, ale nie istnieją randomizowane badania kliniczne dla takiego schematu dawkowania

Tabela 3. Schemat leczenia w chemioterapii przeciwnowotworowej o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów [27]

Tabela 4. Rekomendowane dawki antagonistów receptora neurokininowego NK1 (na podstawie zaleceń MASCC/ESMO 2016) [21]

w tym wskazaniu. Deksametazon zwiększa sku­

teczność przeciwwymiotną innych grup leków, ta­

kich jak metoklopramid czy antagoniści recepto­

rów 5­HT₃ i NK1. Dawkę deksametazonu dobiera się empirycznie z uwzględnieniem interakcji po­

między substancjami czynnymi. Najczęściej podaje się dawki w zakresie 8–20 mg, zarówno drogą do­

ustną, jak i dożylną [21].

Działania niepożądane deksametazonu zależą od dawki i czasu podania leku.

Lekiem alternatywnym z grupy kortykostero­

idów jest metyloprednizolon, aczkolwiek deksame­

tazon stosowany jest jako lek z wyboru ze względu na wygodę podania (różne postaci leku i drogi poda­

nia). Rekomendowany schemat dawkowania korty­

kosteroidów przedstawiono w tabeli 5 [21].

W dokumencie [2017/Nr 6] Nr 6/2017 (pełna wersja) (Stron 35-38)