1 Adamed Sp. z o.o., Departament Badań i Rozwoju, Dział Formulacji i Technologii
2 Katedra i Zakład Chemii Fizycznej, Gdański Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji: Kamil Garbera, Adamed Sp. z o.o., Dział Formulacji i Technologii, Pieńków 149, 05152 Czosnów k. Warszawy, email: kamil.garbera@adamed.com.pl
Rycina 1. Schemat urządzenia do ekstruzji na gorąco (HME)
określony (ustalona ilość materiału na jednostkę czasu), dlatego często stosuje się dozowniki pracu
jące w trybie grawimetrycznym, co zapewnia mniej
sze wahania dozowanej masy niż dozowniki pracu
jące w trybie wolumetrycznym. Materiał wejściowy transportowany jest kolejno przez komorę ekstru
dera, gdzie rozpoczyna się obróbka cieplna i stapia
nie poszczególnych składników mieszaniny. Śruby procesowe, w zależności od konfiguracji znajdu
jących się na nich elementów, poza funkcją trans
portującą zapewniają dodatkowe wymieszanie oraz przyłożenie sił ścinających do tłoczonego materiału.
Następnie stopiony materiał wytłaczany jest przez dyszę, która nadaje jego kształt określany ekstruda
tem. Z uwagi na ciągłość procesu, ekstrudat docelo
wo otrzymywany jest w postaci bardzo plastycznych długich nitek, które wraz z oddawaniem energii cieplnej do otoczenia ulegają utwardzeniu.
Ekstrudery, ze względu na liczbę i pracę śrub procesowych, można podzielić na jednoślimako
we i wielkoślimakowe. W urządzeniach wielośli
makowych kierunek obrotu śrub procesowych może zachodzić w tym samym lub w przeciwnych
kierunkach. Na rycinie 2 przedstawiono schemat budowy różnych rodzajów ekstruderów. Każde z rozwiązań posiada wady i zalety. Układ jedno
ślimakowy jest zdecydowanie tańszym rozwiąza
niem, o prostszej budowie, jednakże taki ekstruder charakteryzują gorsze właściwości ujednolicania mieszaniny. Obecnie rynek przemysłu farmaceu
tycznego zdominowały ekstrudery dwuślimakowe.
Zapewniają one lepszą dystrybucję substancji w wy
tłaczanej masie i umożliwiają kontrolowanie sił ści
nających, poprzez odpowiednią do potrzeb konfi
gurację śrub procesowych [3]. Rzadziej spotykanym typem ekstruderów są ekstrudery wielkoślimakowe planetarne, z centralnie umieszczoną śrubą głów
ną otoczoną mniejszymi śrubami pomocniczymi.
Układ planetarny zapewnia najlepsze spośród wy
mienionych ekstruderów wymieszanie materiału.
Obecnie w technologii farmaceutycznej dostęp
na szeroka gama polimerów przyczynia się do opra
cowania wielu nowatorskich rozwiązań. Substancje pomocnicze wykorzystywane w procesie HME jako nośniki, wraz z ich najważniejszymi właściwościa
mi, zostały szerzej opisane w pracy K. Włodarskiego Rycina 2. Podział ekstruderów ze względu na liczbę i sposób pracy śrub procesowych [4]
Nazwa leku Substancja aktywna Droga podania, forma leku Zastosowany w HME polimer Piśmiennictwo
Nurofen Meltlets lemon® ibuprofen tabletka etyloceluloza/ hypromeloza [7]
Eucreas® wildagliptyna/ metformina HCl tabletka hydroksypropylce-luloza (HPC) [8]
Zithromax® azytromycyna tabletka skrobia preżelowana [9]
Onmel® itrakonazol tabletka hypromeloza [10]
Norvir® rytonawir tabletka PEG-glyceride [11]
Kaletra® lopinawir/rytonawir tabletka poliwinylpirolidon/ alkohol poliwinylowy (PVP/PVA) [12]
Nuvaring® etonogestrel/etynyloestradiol pierścień dopochwowy kopolimer etylenu i octanu winylu (EVA) [13]
Implanon® etonogesterel implant podskórny kopolimer etylenu i octanu winylu (EVA) [14]
Zoladex® octan gosereliny implant podskórny kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA) [15]
Ozurdex® deksametazon system terapeutyczny do oczu,
implant do gałki ocznej kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego (PLGA) [16]
Tabela 1. Przykłady dostępnych na rynku farmaceutycznym produktów leczniczych otrzymywanych techologią HME
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
lub P. Kanaujia [5, 6]. Nowe możliwości aplikacyjne technologii HME umożliwiły szereg wdrożeń inno
wacyjnych postaci leków. W tabeli 1 przedstawio
no przykładowe, dostępne na rynku farmaceutycz
nym, produkty lecznicze i ich postaci otrzymane technologią HME.
Etap ekstruzji na gorąco nie kończy procesu otrzymywania końcowej formy leku. W większości przypadków ekstrudat wymaga dodatkowej obrób
ki mechanicznej. Składa się na to szereg procesów jednostkowych następujących po wytłoczeniu sto
pionej masy przez dyszę ekstrudera, aż do momentu zastygnięcia i nadania jej konkretnej postaci w for
mie ziaren, peletek, cylindrów, płatków, taśm, pa
łeczek czy tabletek.
Na rycinie 3 przedstawiono typowy schemat pasa chłodzącego wykorzystywanego w procesie HME. Pas chłodzący jest elementem transportują
cym, mającym za zadanie schłodzenie bezpośred
nio wytłoczonego ekstrudatu i nadanie mu odpo
wiednich właściwości mechanicznych. Z racji na wrażliwość substancji czynnych na wilgoć oraz czę
sto używane polimery hydrofilowe, bezpośrednie chłodzenie wodą nie może mieć zastosowania, stąd
też wykorzystuje się chłodzenie wodne, tzw. mem
branowe. Produkt nie kontaktuje się bezpośrednio z wodą, a jedynie z materiałem pasa transportują
cego, który wewnętrznie jest schładzany w obie
gu zamkniętym. Dodatkowo, dla zwiększenia sku
teczności wymiany ciepła, bezpośrednio na produkt skierowany jest nadmuch sprężonego powietrza.
W dalszym etapie ekstrudaty w postaci pojedyn
czych pasm (przypominających nitki) poddaje się procesowi rozdrabniania. Ekstrudaty mogą mieć różne właściwości mechaniczne. Przykładowo te na bazie kopolimeru Kollidonu VA64 są bardzo sztyw
ne i kruche, inne, np. z udziałem Eudragitu E PO – miękkie i elastyczne. Taka różnorodność wymu
sza stosowanie młynów o odpowiedniej konstrukcji mechanicznej. W technologii HME najczęściej sto
sowane są młyny odśrodkowe oraz młotkowe. Dzię
ki połączeniu sił odśrodkowej, ścinającej i tarcia są one w stanie rozdrobnić materiał o różnej wielkości ziaren. Parametrem krytycznym jest często ciepło wydzielane podczas procesu, które może wpłynąć na uplastycznienie ekstrudatu i znaczne utrudnia
nie mielenia. Na rycinie 4 przedstawiono budowę i zasadę działania młyna młotkowego.
Rycina 3. Schemat działania pasa chłodzącego wykorzystywanego w procesie ekstruzji
Rycina 4.
Budowa i zasada pracy młynka młotkowego
Pojęcie procesu peletyzacji w odniesieniu do technologii HME różni się od klasycznego znacze
nia tego słowa w technologii postaci leków. Różni
ce w nazewnictwie procesów pomiędzy przemysłem farmaceutycznym i przemysłem przetwórstwa two
rzyw sztucznych zauważalne są również dla innych
procesów (np. granulacja). Niespójność nomenkla
tury wynika z przekierowywania technologii eks
truzji na gorąco z innych gałęzi przemysłu do prze
mysłu farmaceutycznego.
Peletyzacja w ujęciu technologii HME jest cią
głym procesem ciecia ekstrudatu, w postaci ni
tek o przekroju kołowym, na cylindryczne cząst
ki o kontrolowanej długości. Peletyzator składają się z dwóch podstawowych elementów: obroto
wego noża oraz podajnika ekstrudatu w postaci dwóch rolek. Oba elementy dzięki regulacji pręd
kości obrotowej przyczyniają się do otrzymywania cylindrycznych peletek ekstrudatu o odpowied
niej długości. Cięty półprodukt nie może być ani zbyt kruchy, ani zbyt elastyczny. Kruchość nitek ekstrudatu spowoduje jego nierównomierne i nie
kontrolowane pękanie, natomiast nitki zbyt ela
styczne mogą z kolei uniemożliwić ich pocięcie.
Właściwości mechaniczne ekstrudatu w dużej mie
rze zależą od jego temperatury, dlatego przed roz
poczęciem peletyzacji konieczne jest jego wstęp
ne ochłodzenie. Na rycinach 5 i 6 zaprezentowano schemat budowy i przykładowy model peletyzatora Rycina 5. Schemat działania peletyzatora wykorzystywanego
w procesie HME
Rycina 7. Mikropeletyzator połączony z ekstruderem i systemem chłodzącym (a), proces peletyzacji na gorąco (b) [3]
Rycina 6. Przykład komercyjnie oferowanego peletyzatora (a) oraz produktu końcowego otrzymywanego w procesie peletyzacji (b)
A
A
B
B
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
wykorzystywanego w procesie HME oraz produkt końcowy.
Alternatywą do opisanego procesu peletyzacji, prowadzącą do otrzymania równomiernie i kuli
ście rozdrobnionego ekstrudatu, jest peletyzacja na gorąco, określana też mikropeletyzacją. Proces polega na cięciu gorącego ekstrudatu bezpośred
nio po wyjściu z matrycy. Ostrze noża rotacyjnego obraca się z kontrolowaną szybkością w bardzo bli
skiej odległości od powierzchni matrycy, tnąc eks
trudat na równe odcinki. Podczas pracy siła ścina
jąca ostrza formuje plastyczny ekstrudat, w efekcie czego uzyskuje się cząstki o lepszej niż w przypad
ku peletyzatora sferyczności. Uzyskane peletki/
mikropeletki są chłodzone powietrzem w odpyla
czach odśrodkowych (tzw. separatory cyklonowe).
Na rycinach 7 i 8 przedstawiono zestaw urządzeń do przeprowadzania procesu mikropeletyzacji oraz zdjęcie mikroskopowe mikropeletek.
Powszechnie stosowanym procesem jednostko
wym wykorzystywanym w technologii HME do ob
róbki ektrudatów jest walcowanie. Gorący ekstru
dat trafia w szczelinę walców chłodzących, gdzie pod wpływem nacisku jest rozpłaszczany do niere
gularnych kształtek w postaci płatków o odpowied
niej grubości. Ekstrudat podczas walcowania oddaje Rycina 8. Zdjęcie mikropeletek otrzymanych techniką peletyzacji na gorąco [3]
Rycina 9. Schemat działania walców chłodzących wykorzystywanych w technologii HME
Rycina 10. Przykład komercyjnie oferowanej walcarki chłodzącej (a) oraz produktu otrzymywanego w procesie walcowania (b)
ciepło i ulega utwardzeniu. W takiej postaci może zostać poddany procesowi mielenia. W celu zmini
malizowania liczby procesów jednostkowych urzą
dzenia skali produkcyjnej często są zintegrowane z jednostką mielącą. Schemat pracy walców chło
dzących oraz urządzenia wraz z przykładem eks
trudatu w formie płatków przedstawiono na ryci-nach 9 i 10.
Kolejnym procesem stosowanym w obrób
ce mechanicznej ekstrudatów jest kalandro
wanie. Proces polega na ciągłym kształtowaniu
A B
Rycina 11. Schemat procesu kalandrowania wykorzystywanego w technologii HME
plastycznego, gorącego ekstrudatu pod wpływem nacisku wywieranego przez walce z kieszonka
mi formującymi. Walce na swojej powierzchni posiadają specjalne wgłębienia, których kształt determinuje finalną postać ekstrudatu. Kalan
drowanie to jednoczesne formowanie oraz chło
dzenie obrabianego materiału. Proces ten może służyć do bezpośredniego formowania postaci leku w formie tabletek bez konieczności zastosowania
konwencjonalnych metod ich wytwarzania. Na ry-cinach 11 oraz 12 zaprezentowano schemat dzia
łania kalandrów oraz przykłady urządzenia wraz z produktem końcowym.
Technologia HME jest wykorzystywana do pro
dukcji stałych postaci leku o natychmiastowym oraz modyfikowanym, np. kontrolowanym, uwal
nianiu substancji leczniczej. Formy leku otrzyma
ne techniką HME niejednokrotnie charakteryzują się doskonalszymi parametrami dostępności bio
logicznej. A. Mitra i wsp. zademonstrowali wpływ technologii HME na szybkość rozpuszczania trud
no rozpuszczalnej substancji leczniczej. Autorzy sporządzili trzy formulacje ekstrudatów na bazie bursztynianu octanu hypromelozy o wysokiej za
wartości grup octanowych (HPMCASHF), bursz
tynianu octanu hypromelozy o niskiej zawartości grup octanowych (HPMCASLF) oraz kopowi
donu, tworząc tzw. stałe rozproszenia substancji leczniczej w polimerach. Wykazano, że amorfiza
cja zapewniła wyższą dostępność farmaceutyczną w porównaniu z substancją leczniczą w formie kry
stalicznej (rycina 13). Dodatkowe badanie biodo
stępności wykonane na psach potwierdziło znaczny wzrost parametrów farmakokinetycznych substan
cji czynnej [18].
L. MartinezMarcos i wsp. zaprezentowali tech
nologię HME do otrzymywania stałego rozproszenia substancji leczniczej albendazolu (ABZ) w matrycy poliwinylpirolidonu (PVP K12) [19]. Przygotowane formulacje albendazolu i poliwinylpirolidonu K12 (ABZPVP K12) zawierały odpowiednio 1%, 5%
oraz 10% tej substancji leczniczej. Ekstrudaty były analizowane technikami skaningowej mikroskopii elektronowej (SEM), dyfraktometrii rentgenow
skiej (XRPD) oraz skaningowej kalorymetrii róż
nicowej (DSC). Wykazano, że w stałych rozprosze
niach otrzymanych metodą HME następuje fizyczna transformacja substancji czynnej z formy krysta
licznej do amorficznej. Dyfraktogram przedstawio
no na rycinie 14. Natomiast z przedstawionych na rycinie 15 profili uwalniania tabletek otrzymanych z ekstrudatów ABZPVP K12 wynika, że nastąpiło zwiększenie szybkości uwalniania w porównaniu Rycina 13. Ilość uwolnionej modelowej substancji leczniczej z formulacji
ekstrudatów na bazie (HPMCASHF, HPMCASLF, kopowidonu) w porównaniu do krystalicznej formy substancji leczniczej [18]
Rycina 14. Dyfraktogramy formulacji ekstrudatów zawierających albendazol i poliwinylopirolidon (ABZPVP K1)2 oraz krystalicznej substancji aktywnej (ABZ) [19]
Rycina 12. Przykład komercyjnie oferowanego system do kalandrowania (a) oraz produktu otrzymywanego w procesie kalandrowania [17] (b)
A B
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
do substancji krystalicznej ABZ oraz jej mieszanin fizycznych z PVP K12 [19].
Innym częstym zastosowaniem technologii HME jest otrzymywanie formulacji o kontrolo
wanym uwalnianiu, np. paracetamolu i fenazonu [20]. Wykorzystując technologię HME, paraceta
mol i fenazon stapiano razem z gumą arabską oraz określano wpływ powierzchni powstałych ekstru
datów poprzez ciecie ich na peletki o różnej długo
ści. Głównym mechanizmem kontrolującym pro
ces uwalniania tych substancji leczniczych była tu erozja matrycy polimerowej. Wykazano, że szyb
kość uwalniania zależy od zawartości polimeru w układzie oraz powierzchni wymiany masy (dłu
gość peletek determinuje ich powierzchnię właści
wą) [20]. Wyniki dostępności farmaceutycznej dla ekstrudatów o różnej zawartości substancji lecz
niczej i różnych długościach otrzymanych peletek przedstawione zostały na rycinach 16 i 17.
W technologii HME bardzo istotne znaczenie ma rodzaj i ilość polimeru w ekstrudacie. Przykła
dem mogą być peletki sporządzone z wykorzysta
niem politlenku etylenu (PEO) [21]. Badania doty
czyły oceny związku pomiędzy długością łańcucha polimerowego zastosowanych tlenków polietyle
nu a kinetyką uwalniania teofiliny. Opisano różni
ce pomiędzy formulacjami wykorzystującymi PEO o rosnących masach cząsteczkowych. Wykazano, że wzrost masy cząsteczkowej od 100 do 600 kDa prowadzi do znacznego spowolniania uwalniania teofiliny z ekstrudatów, a wzrost masy cząsteczko
wej powyżej 600 kDa przyczynia się jedynie do nie
znacznego spowolnienia. Stwierdzono też ważną korelację pomiędzy objętością niezwilżonego rdze
nia eksturadu oraz warstwy żelu a kinetyką dozo
wania substancji czynnej, podczas zmiany średniej masy cząsteczkowej użytego PEO [21]. Na ryci-nach 18 oraz 19 przedstawiono wpływ masy mo
lowej PEO na szybkość uwalniania oraz pęcznienie ekstrudatów zawierających teofilinę, w zależno
ści od ich czasu przebywania w buforze fosforano
wym pH 7,4.
Przykładem dojelitowej formy leku otrzymy
wanej przy użyciu technologii HME jest postać wy
tłoczonych cienkich rurek polimerowych na bazie ftalanu octanu poliwinylu (PVAP) oraz bursztynia
nu octanu hypromelozy (HPMC AS) z plastyfikato
rem. Rurki zostały wypełnione modelowym lekiem i zgrzane z obu stron, tak aby na wzór kapsułek że
latynowych miękkich tworzyły ciągłą otoczkę wo
kół substancji leczniczej. Głównymi zaletami zapro
ponowanego rozwiązania jest ciągłość procesu oraz możliwość zastosowania technologii dla wrażli
wych na wilgoć substancji aktywnych. Wytworzone
„kapsułki” dojelitowe charakteryzowały się dosko
nałymi właściwościami opornościowymi w środo
wisku kwaśnym. Kapsułki nie uwalniały substancji
czynnej podczas 2godzinnego przebywania w 0,1M HCl. Zbadano także wpływ grubości ścianek (0,15, 0,30, 0,50, 0,8, 1,0 mm) wytłaczanych rurek na szybkość uwalniania leku. Wszystkie wytworzone grubości ścianek spełniły swoje zadanie i wytrzyma
ły 2godzinny test w kwasie solnym bez dozowania substancji aktywnej. Różnice w szybkości uwalnia
nia były widoczne dopiero do płynu akceptorowego o pH > 4,5, zachowując tendencję do spowalniania
Rycina 15. Profile uwalniania w symulowanych warunkach układu pokarmowego a) krystaliczny albendazol, b) mieszanina fizyczna ABZPVP K12 (10/90% mas.), c) mieszanina fizyczna ABZPVP K12 (5/95% mas.), d) mieszanina fizyczna ABZPVP K12 (1/99% mas.), e) ekstrudat ABZPVP K12 (10/90% mas.), f) ekstrudat ABZPVP K12 (5/95% mas.), g) ekstrudat ABZPVP K12 (1/99% mas.) [19]
Rycina 16. Profile uwalniania fenazonu do płynu akceptorowego o pH 1,0 z ekstrudatów, w formie peletek o długości 3mm i o różnej zawartości substancji leczniczej [20]
Rycina 17. Profile uwalniania paracetamolu z ektrudatów, w postaci peletek o różnej długości, zawierających 50% substancji leczniczej do płynu akceptorowego o pH 1,0 [20]
wraz ze wzrostem grubości ścianki kapsułki.
Na rycinach 20 oraz 21 przedstawiono zdjęcie kap
sułki wykonanej w technologii HME oraz profile uwalniania modelowej substancji leczniczej.
Technologia HME może mieć też zastosowanie w przypadku maskowania gorzkiego smaku sub
stancji leczniczych. Taki przykład stanowi tabletka ODT z cytrynianem kofeiny. Etyloceluloza zosta
ła tu wybrana jako polimerowy nośnik. Ekstrudaty zawierały także substancję pomocniczą spełniającą
funkcje porofora oraz plastyfikator. Zmielony eks
trudat jako półprodukt był poddany badaniu uwal
niania w środowisku imitującym ślinę i poddany te
stowi na tzw. języku elektronicznym w celu oceny efektywności maskowania gorzkiego smaku. Wy
kazano efektywne wykorzystanie etylocelulozy jako matrycy do opracowania formulacji maskującej smak. Konfiguracja śrub procesowych została do
brana w sposób zapewniający niskie siły ścinające, aby nie generować dodatkowych oporów w ukła
dzie oraz zachowanie krystalicznej formy substan
cji leczniczej w ekstrudacie. Dodatek plastyfikatora przyczynił się do obniżenia temperatury zeszklenia (Tg) układu. Korelacje pomiędzy badaniem szyb
kości uwalniania leku do płynu imitującego ślinę z wynikami z elektronicznego języka z ludzkim pa
nelem smaku (human taste panel) okazały się traf
ne. Proces ekstruzji na gorąco umożliwił zamknięcie substancji leczniczej w matrycy polimerowej, za
pewniając akceptowalny smak oraz kontrolowane uwalnianie. Przedstawiona formulacja może posłu
żyć jako platforma do maskowania smaku substancji leczniczych dobrze rozpuszczalnych w wodzie [23].
Na rycinie 22 przedstawiono mapę sygnałów odbie
ranych przez „język elektroniczny” dla formulacji placebo, ekstrudatu oraz czystego cytrynianu ko
feiny. Sygnały są umiejscowione w różnych obsza
rach, co świadczy o efektywnym maskowaniu pier
wotnego smaku substancji leczniczej.
Proces ekstruzji na gorąco został też wykorzy
stany do otrzymywania szybko rozpadających się w jamie ustnej tabletek (ODT) z ibuprofenem [7].
Ibuprofen podczas procesu HME był wtapiany w ko
polimer estrów kwasów akrylowych, tworząc sta
łe rozproszenie. Na podstawie wyników uwalniania ibuprofenu z tabletek na bazie ekstrudatów można stwierdzić wyższość kompozycji otrzymanej tech
nologią HME z wykorzystaniem kopolimerów es
trów kwasów akrylowych nad tabletkami dostęp
nymi na rynku farmaceutycznym wykonanymi również technologią HME (rycina 23).
Doustna droga podania postaci leków wytworzo
nych technologią ekstruzji na gorąco to nie jedyne miejsce dozowania form leków otrzymanych tą tech
nologią. Metoda HME może mieć też zastosowanie do Rycina 18. Wpływ masy molowej PEO wykorzystanych do otrzymania
ekstrudatów na profile uwalniania teofiliny w buforze fosforanowym pH 7,4 [21]
Rycina 19. Wpływ masy cząsteczkowej PEO na pęcznienie ekstrudatów zawierających 10% w/w teofiliny w zależności od czasu przebywania w buforze fosforanowym pH 7,4, w temperaturze 37°C [21]
Rycina 20. Kapsułka wykonana techniką ekstruzji na gorąco [22]
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
mlekowego i glikolowego (PLGA) lub niebiodegrado
walne: kopolimer etylenu i octanu winylu (EVA) [26–
28]. Na rycinie 24 przedstawiono proces biodegrada
cji implantu HME w gałce ocznej małpy.
Otrzymano: 2017.05.23 · Zaakceptowano: 2017.05.31 opracowywania postaci leku w formie implantów
podskórnych, postaci do oczu, transdermalnych sys
temów terapeutycznych czy postaci dopochwowych.
Zagadnienie implantów podskórnych oraz systemów transdermalnych zostało szerzej opisane przez M.A.
Repka w 2008 r. [24]. Ponadto HME została wyko
rzystana do przygotowania dopochwowych formu
lacji o przedłużonym uwalnianiu na bazie kopolime
ru EVA (etylenowy octan winylu) oraz poliuretanów [25]. Wkładki do oczu, czyli preparaty umieszczane w worku spojówkowym, także znalazły się wśród form możliwych do otrzymania przy użyciu HME.
Taka forma leku ma najczęściej postać kilkumilime
trowej pałeczki, gdzie substancja lecznicza jest roz
puszczona lub zawieszona w matrycy polimerowej.
Wykorzystuje się tu polimery biodegradowalne: po
lilaktyd (PLA), poliglikolid (PGA), kopolimer kwasu
Rycina 21.
Profile uwalniania substancji modelowej z kapsułek wytworzonych metoda HME [22]
Rycina 22.
Mapa sygnałów odbieranych przez język elektroniczny dla testowanych ekstrudatów, substancji aktywnej oraz formulacji placebo [23]
Rycina 23.
Profile uwalniania tabletek ODT zawierających ekstrudat ibuprofenu/Eudragitu E PO oraz komercyjnych tabletek Nurofen® wytwarzanych technologią HME [7]
Rycina 24. Fotografie obrazujące proces biodegradacji implantu HME z deksametazonem w oku małpy w czasie 6 miesięcy [26]
Piśmiennictwo
1. Gortz, H.H., Klimesch R.G., Laemmerhirt K., Lang S., Sanner A., Spengler R.: Process for the preparation of solid pharmaceutical forms, Patent europejski EP 0240904 B1, zgłoszony 31 marca 1987.
2. Kellya A.L., Halseyb S.A., Bottomb R.A., Kordea S., Gougha T., Pa
radkara A.: A novel transflectance near infrared spectroscopy tech
nique for monitoring hot melt extrusion: Int. J. Pharm. 2015, 496:
117–123.
3. Repka M.A., Langley N., DiNunzio J.: Melt Extrusion – Materials, Technology and Drug Product Design, Wyd 1, New York, Springer, 2013.
4. Hensen F., Knappe W., Potente H.: Kunststoff extrusionstechnik, Wyd. 1, München, Carl Hanser Verlag, 1989.
5. Włodarski K., Sawicki W.: Innowacyjny proces ekstruzji na gorą
co (Hot Melt Extrusion) w technologii stałej postaci leku: Farm. Pol.
2013, 69(4).
6. Kanaujia P., Poovizhi P, Ng W.K., Tan R.B.H.: Amorphous formula
tions for dissolution and bioavailability enhancement of poorly so
luble APIs: Powder Technol., 2015, 285: 2–15.
7. Gryczke A., Schminke S., Maniruzzaman M., Beck J., Douroumis D.:
Development and evaluation of orally disintegrating tablets (ODTs) containing Ibuprofen granules prepared by hot melt extrusion: Col
loids Surf., B, 2011, 86: 275–284.
8. Joshi Y., Kowalski J., Lakshman J.P., Royce A.E., Tong W., Va Santha
vada M.: Formulation comprising metformin and vildagliptin, Patent światowy WO/ 2007/041053, zgłoszony 25 września 2006.
9. Miller James, CMOs Bolster Formulation Capabilities with Hot Melt Extrusion, Bio⁄Pharmaceutical Outsourcing Report 2011, 16 http://www.bendresearch.com/sites/default/files/PharmSour
ce%20HME%20Article%20%28October%202011%29.pdf (stan z 14.05.2017).
10. Baert, L.E.C., Verreck G., Thone D.: Antifungal compositions with improved bioavailability, US Patent 6,509,038 B2, zgłoszony 12 maja 1997.
11. Sherman, E.M., Steinberg, J.G.: Heatstable ritonavir tablets: a new formulation of a pharmacokinetic enhancer for HIV: Expert Opin.
Pharmacother., 2011, 12: 141–148.
12. Klein C.E., Chiu Y.L., Awni W., Zhu T., Heuser R.S., Doan T., Breiten
bach J., Morris J.B., Brun S.C., Hanna G.J.: The tablet formulation of lopinavir/ritonavir provides similar bioavailability to the softgelatin capsule formulation with less pharmacokinetic variability and dimi
nished food effect: J. Acquir. Immune Defic. Syndr., 2007, 44: 401–
410.
13. Van Laarhoven, J.A.H., Kruft M.A.B., Vromans H.: Effect of supersa
turation and crystallization phenomena on the release properties of a controlled release device based on EVA copolymer: J. Control. Re
lease, 2002, 82: 309–317.
14. Sam A.P.: Controlled release contraceptive devices: a status report: J.
Control. Release, 1992, 22: 35–46.
15. AstraZeneca (2010) Zoladex (Goserelin Acetate Implant 3.6 mg) – Prescribing Information http://www.azpicentral.com/zoladex36/
zoladex3_6.pdf#page=1 (stan z 8.05.2017).
16. Ozurdex – summary of product characteristics https://www.medi
cines.org.uk/emc/medicine/23422 (stan z 8.05.2017).
17. Vynckier A.K., Lin H., Zeitler J.A., Willart J.F., Bongaers E., Voorspo
els J., Remon. J.P., Vervaet C.: Calendaring as a direct shaping tool for the continuous production of fixed dose combination products via coextrusion: Eur. J. Pharm. Biopharm. 2015, 96: 125–131.
18. Mitra A., Li L., Marsac P., Marks B., Liu Z., Brown C.: Impact of poly
mer type on bioperformance and physical stability of hot melt extru
ded formulations of a poorly water soluble drug: Int. J. Pharm. 2016, 505: 107–114.
19. MartinezMarcos L., Lamprou D.A., McBurney R.T., Halbert G.W.:
19. MartinezMarcos L., Lamprou D.A., McBurney R.T., Halbert G.W.: