tom 73 · nr 6 rok 2017 czerwiec issn 0014‑8261
„Farmacja Polska” ukazuje się raz w miesiącu. Pre
numeratorami czasopisma są farmaceuci, apte
ki ogólnodostępne i szpitalne, hurtownie farma
ceutyczne, producenci środków farmaceutycznych i materiałów medycznych. Pismo dociera też do sa
morządu aptekarskiego, Naczelnej Izby Lekarskiej, okręgowych izb lekarskich, lekarzy wojewódzkich oraz niektórych bibliotek.
Cena prenumeraty krajowej na rok 2017 wynosi 233,10 zł (w tym 5% VAT), zagranicznej – 200 USD.
Emeryci – członkowie Polskiego Towarzystwa Far
maceutycznego otrzymują zniżkę 50%, toteż na blankiecie wpłaty należy podać numer emerytury.
W dziale finansowym PTFarm można nabywać po
jedyncze zeszyty czasopisma. Prenumeratę należy opłacać w dowolnym banku lub urzędzie poczto
wym na rachunek bankowy:
Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne
Millennium SA 29 1160 2202 0000 0000 2770 0281
„Farmacja Polska” zamieszcza płatne reklamy.
Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń.
Redakcja nie zwraca niezamówionych materiałów.
Prezentowane przez autorów prace są wyrazem ich poglądów naukowych i redakcja nie ponosi za nie odpowiedzialności.
„Farmacja Polska” jest indeksowana w Chemi
cal Abstracts, Analytical Abstracts, Biochemical Abstracts, International Pharmaceuticals Abstracts i EMBASE (Excerpta Medica).
Czasopismo jest także indeksowane w Index Copernicus (ICV = 34,80) oraz umieszczone na liś
cie czasopism punktowanych Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (8 pkt).
WSZELKIE PRAWA ZASTRZEŻONE
KOMITET REDAKCYJNY
dr hab. Iwona Arabas (Warszawa), dr Lucyna Bułaś (Sosnowiec),
prof. dr hab. Zbigniew Fijałek (Warszawa), prof. dr hab. Barbara Filipek (Kraków), dr Katarzyna Hanisz (Łódź),
prof. dr hab. Renata Jachowicz (Kraków), prof. dr hab. Roman Kaliszan (Gdańsk), prof. dr hab. Elżbieta MikiciukOlasik,
prof. dr hab. Miguel das Neves Afonso Cavaco (Lisbona, Portugalia), mgr Zbigniew Niewójt (Warszawa),
prof. dr hab. Krystyna Olczyk (Sosnowiec), prof. dr hab. Daria OrszulakMichalak (Łódź), prof. dr hab. Jan Pachecka (Warszawa), prof. dr hab. Janusz Pluta (Wrocław), prof. dr hab. Wiesław Sawicki (Gdańsk), dr hab. Agnieszka Skowron (Kraków), prof. Lidia Tajber (Dublin, Irlandia), dr Elwira Telejko (Białystok),
prof. dr hab. Marek Wesołowski (Gdańsk), prof. dr hab. Anna WielaHojeńska,
prof. dr hab. Witold Wieniawski (Warszawa), dr hab. Katarzyna Winnicka (Białystok),
prof. dr hab. Andriy Zimenkovsky (Lwów, Ukraina), dr hab. Agnieszka Zimmermann
REDAKCJA
Redaktor naczelny: dr hab. Bożena Karolewicz Redaktor statystyczny: dr Dominik Marciniak Redaktor techniczny: Joanna Czarnecka Korekta: Izabela Pranga
ADRES REDAKCJI
00238 Warszawa, ul. Długa 16, tel. 22 831 02 41 w. 12 WYDAWCA
Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne
Dział Wydawnictw – Redaktor prowadzący: Hanna Plata 00238 Warszawa, ul. Długa 16
tel./faks 22 635 84 43 tel. 22 831 02 41 w. 15
Kolportaż: tel. 22 831 79 63 w. 19, 20
email: wydawnictwa@ptfarm.pl, zamowienia@ptfarm.pl Adres dla autorów: redakcja@ptfarm.pl
Strona PTFarm w Internecie: http://www.ptfarm.pl
ISSN 00148261
Skład i łamanie: Joanna Czarnecka
Druk: Oficyna WydawniczoPoligraficzna Zygmunt Siemieniak, Ząbki, tel. 22 781 51 02, faks 22 398 78 15, www.siemieniak.pl Nakład: 3500 egz.
Printed on acidfree paper.
tom 73 · nr 6 rok 2017 czerwiec issn 0014‑8261
Spis treści
339 praktyka farmaceutyczna · Porównanie jakości wybranych dermatologicznych preparatów recepturowych sporządzonych w moździerzu i unguatorze
Monika Gajewska, Lucyna Wolniak, Małgorzata Sznitowska, Agnieszka Lisowska
345 technologia postaci leku · Nanonośniki w medycynie i farmacji Maria Szcześniak, Monika Gasztych
349 terapia i leki · Modulowanie aktywności enzymów jelitowego metabolizmu węglowodanów przez wybrane substancje pochodzenia roślinnego – nowe perspektywy i nadzieje w zapobieganiu i leczeniu cukrzycy
Marta Leońska, Aleksandra Krzystanek, Zofia Marchewka, Agnieszka Piwowar
356 patofizjologia · Rola neuropeptydu Y w patofizjologii miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej
Anna Ziegler, Robert Golonka, Sylwia Derbiszewska, Wiktor Krawczyk, Bolesław Banach
361 historia farmacji · Zarys ewolucji szpitalnictwa w Białej Podlaskiej na przestrzeni ostatnich stuleci
Wojciech Giermaziak, Anna Daniewicz, Anna Królak
Farmacja po dyplomie
368 terapia i leki · Farmakoterapia nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią
Jowita Piotrowska, Andrzej Stańczak, Marta Szumilak 379 technologia postaci leku · Ekstruzja na gorąco (Hot Melt
Extrusion) – nowoczesna technologia wytwarzania stałych postaci leków
Kamil Garbera, Wiesław Sawicki
389 opieka farmaceutyczna · Edukacja interprofesjonalna szansą na upowszechnienie współpracy pomiędzy lekarzem i farmaceutą
Magdalena Cerbin-Koczorowska, Agnieszka Skowron 397 terapia i leki · Immunoterapia w leczeniu raka
wątrobowokomórkowego – leczenie przyszłości?
Monika Pazgan-Simon, Krzysztof Simon,
Joanna Górka-Dynysiewicz, Jolanta Zuwała-Jagiełło
Table of Contents
339 pharmaceutical practice · Comparison of the quality of particular ointments compounded in a mortar or unguator Monika Gajewska, Lucyna Wolniak, Małgorzata Sznitowska, Agnieszka Lisowska
345 drug form technology · Nanocarriers in medicine and pharmacy
Maria Szcześniak, Monika Gasztych
349 therapy and drugs · Modulation of activity of enzymes of intestinal carbohydrate metabolism by selected substances of plant origin – new perspectives and hopes in the prevention and treatment of diabetes mellitus Marta Leońska, Aleksandra Krzystanek, Zofia Marchewka, Agnieszka Piwowar
356 pathophysiology · The role of neuropeptide Y in the pathophysiology of atherosclerotic cardiovascular disease
Anna Ziegler, Robert Golonka,
Sylwia Derbiszewska, Wiktor Krawczyk, Bolesław Banach
361 history of pharmacy · Outline of hospital evolution in Biała Podlaska in recent centuries Wojciech Giermaziak, Anna Daniewicz,
Anna Królak
Postgraduate pharmacy
368 therapy and drugs · Treatment of
chemotherapy-induced nausea and vomiting Jowita Piotrowska, Andrzej Stańczak,
Marta Szumilak
379 drug form technology · Hot Melt Extrusion (HME) – a novel technology for solid dosage forms manufacturing
Kamil Garbera, Wiesław Sawicki
389 pharmaceutical care · Interprofessional education as a chance to promote cooperation between pharmacist and physician
Magdalena Cerbin-Koczorowska, Agnieszka Skowron
397 therapy and drugs · Immunotherapy new treatment in advanced hepatocellular carcinoma – treatment of the future?
Monika Pazgan-Simon, Krzysztof Simon, Joanna Górka-Dynysiewicz,
Jolanta Zuwała-Jagiełło
P R A K T Y K A FA R M A C E U T Y C Z N A
w obecności których występowały trudności technologiczne, a nawet niezgodności receptu
rowe (maści z kwasem salicylowym i balsamem peruwiańskim).
Aparatura i sprzęt
Do sporządzenia maści używano moździe
rza porcelanowego z pistlem oraz unguatora E/S (Eprus, BielskoBiała). Do oceny maści używano mikroskop fluorescencyjny Nicon Eclipse 50i (Ni
kon Instruments, Tokyo, Japonia).
L
eki dermatologiczne, w tym głównie maści, rzadziej zawiesiny płynne, stanowią preparaty aktualnie najczęściej wykonywane w receptu
rze aptecznej. Do ich sporządzania wykorzystu
je się podłoża o różnym składzie i właściwościach, np. eucerynę, wazelinę z lanoliną, Lekobazę, sma
lec, maść cholesterolową, rzadziej maść zmiękcza
jącą i wazelinę hydrofilową. Niekiedy substancje lecznicze łączone są z pastą cynkową lub innymi maściami występującymi jako produkty gotowe.
W celu otrzymania maści właściwej jakości czę
sto należy zachować odpowiednią kolejność łącze
nia składników. Stosuje się też dodatek substancji lewigujących: parafiny płynnej, oleju rycynowego lub glicerolu. Chociaż w recepturze powszechnie używa się moździerza i pistla, w aptekach w pro
cesie sporządzania maści, kremów, żeli, past, a na
wet czopków coraz popularniejsze jest stosowanie miksera aptecznego – unguatora. W unguatorze ma miejsce mieszanie horyzontalne z jednoczesnym przesuwaniem pojemnika w pionie. W trakcie mie
szania w standardowych warunkach (poziom 5 – ok. 1600 obr./min; 2 min) dochodzi do dobrego rozproszenia cząstek substancji czynnych. Możli
wość aplikacji leku z opakowania, w którym jest prowadzony proces mieszania sprzyja zachowaniu właściwego stopnia czystości mikrobiologicznej [1].
W przypadku niektórych maści mogą istnieć różni
ce w zależności od tego, czy wykonywane są meto
dą tradycyjną w moździerzu, czy z użyciem mikse
ra recepturowego [2].
Celem pracy było porównanie jakości ma
ści recepturowych wykonanych w moździerzu i unguatorze. Do badań przygotowano 4 ma
ści typu: roztworu, zawiesiny i układu wielo
fazowego. W ich skład wchodziły substancje,
Comparison of the quality of particular ointments compounded in a mortar or unguator · A comparison of the quality of ointments compounded either in a mortar or in a pharmaceutical mixer – unguator, was the aim of our study. The investigated ointments were: two–phase ointments (with salicylic acid or with peru balsam) or a three-phase ointment (W/O emulsion with zinc oxide). The preparations were stored at room temperature for 28 days and were observed visually and under a microscope.
When the concentrate of a salicylic acid in a lipophilic component was prepared in a mortar, further mixing with the rest of a vehicle could be performed in a mortar or in an unguator, without any effect on the size and distribution of the suspended particles. However, the smallest particles were prepared when salicylic acid was levigated with liquid paraffin or castor oil. Levigation of a peru balsam with a castor oil allows to reduce the dispersed particles in a Koch’s ointment, as observed under a microscope. The ointment prepared in a mortar was more homogenous, with smaller particles of the emulsified peru balsam.
Keywords: compounded ointments, mortar, unguator, stability.
© Farm Pol, 2017, 73(6): 339-344
Porównanie jakości wybranych
dermatologicznych preparatów recepturowych sporządzonych w moździerzu i unguatorze
Monika Gajewska, Lucyna Wolniak, Małgorzata Sznitowska, Agnieszka Lisowska
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Gdański Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji: Monika Gajewska, Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej, Wydział Farmaceutyczny, Gdański Uniwersytet Medyczny, al. Hallera 107, 80416 Gdańsk, email: mgaj@gumed.edu.pl
Materiały
W badaniach używano następujące substancje farmakopealnej jakości: balsam peruwiański, lano
lina bezwodna (Amara, Kraków); glicerol, parafina płynna, tlenek cynku, wazelina biała, wazelina żółta (Lab. Galenowe, Olsztyn); kwas salicylowy (Pharma Cosmetic, Kraków); olej rycynowy (Elissa, Warsza
wa); polisorbat 60 (Caelo, Hilden, Niemcy).
Sporządzanie preparatów w moździerzu i unguatorze oraz ich ocena
Sporządzając maść zawiesinę lub układ wie
lofazowy przygotowywano w pierwszej kolej
ności koncentrat, który następnie rozcieńcza
no podłożem, w moździerzu lub w unguatorze (1600 obr./min, 2 min). Sporządzanie koncentra
tu polegało na roztarciu w moździerzu substan
cji stałych z równoważną ilością podłoża lub sub
stancji lewigującej.
Dokonano oceny wizualnej preparatów, okre
ślając ich barwę i konsystencję. Porównywano preparaty wykonane w moździerzu z preparatami przygotowanymi w unguatorze. W obrazie mikro
skopowym maści brano pod uwagę wielkość czą
stek fazy rozproszonej i jednolitość rozproszenia.
Preparaty przechowywano w temperaturze po
kojowej (23±1°C; wilgotność powietrza 36±3%) w pudełkach z polipropylenu lub pojemnikach do unguatora. Po 7, 14, 21 i 28 dniach od sporządze
nia oceniano trwałość, obserwując wygląd, kon
systencję oraz zmiany w obrazie mikroskopowym.
Recepta 1 (Maść wielofazowa) Rp. Zinci oxydati 10,0 Lanolini
Vaselini flavi Glyceroli
Aquae aa ad 50,0 M.f. ung.
Ze względu na stosunkowo dużą zawartość fazy wodnej (40%) w maści w/o i obecność fazy sta
łej (20% tlenku cynku) przy zachowaniu takiego składu maść może ulec rozwarstwieniu [3]. Dla
tego na podstawie recepty przygotowano trzy ro
dzaje preparatów: 1A. zgodnie z przepisem, 1B.
zastępując połowę zapisanej ilości wazeliny lano
liną, 1C. dodając 1,0 g polisorbatu (tj. 2% masy leku) (tabela 1).
Po sporządzeniu maści nie różniły się wizual
nie. Wszystkie miały jasnożółtą barwę i miękką konsystencję. W obrazie mikroskopowym zauwa
żono różnice w strukturze preparatów wykona
nych sposobem C (z polisorbatem): maści 1C/m i 1C/u wykazywały niejednorodne rozproszenie cząstek substancji stałych i ciekłych. Cząstki fazy wewnętrznej układu emulsyjnego miały znacznie zróżnicowaną wielkość, początkowo w granicach od kilku do ok. 150 µm i ostatecznie fazy się roz
dzielały. Dodany emulgator wywoływał więc de
stabilizację układu przede wszystkim ze wzglę
du na niezgodność emulgatorów (typ w/o i o/w) (rycina 1).
Pozostałe dwa preparaty (1A i 1B) w ciągu 28 dni były trwałe.
Połączenie składników zgodnie z zapisem na re
cepcie okazało się więc możliwe. Zaleca się sporzą
dzanie recepty nr 1 bez modyfikacji. Odpowiednie jest użycie zarówno moździerza, jak i unguatora.
Recepta 2 (Maść zawiesina) Rp. 5% Ung. Acidi salicylici 50,0 M.f. ung.
Maść wykonano trzema sposobami bez dodat
ku substancji lewigującej oraz z parafiną płynną lub olejem rycynowym jako substancją lewigującą (ta- bela 2). Jako podłoże wykorzystano wazelinę białą.
Wizualnie nie odnotowano różnic pomiędzy spo
rządzonymi preparatami. Wszystkie miały białą bar
wę i jednolitą konsystencję.
Różnice zauważalne były dopiero w obrazie mi
kroskopowym (rycina 2). Lepsze rozproszenie i cząstki o mniejszej wielkości uzyskano w obecno
ści substancji lewigujących. Użycie zarówno para
finy płynnej, jak i oleju rycynowego pozwoliło więc na uzyskanie maści lepszej jakości. Nie zaobser
wowano różnic pomiędzy maściami wykonanymi w moździerzu i w unguatorze.
Recepta 3 i 4 (Maść dwufazowa) Maść Kocha I Maść Kocha II Rp. Balsami peruviani Rp. Balsami peruviani Paraffini liq. aa 0,5 Paraffini liq. aa 2,5
Vaselini albi ad 40,0 Vaselini albi ad 40,0 M.f. ung. M.f. ung.
Sposób
wykonania Rp. 1 moździerz (m) unguator (u)
A
(niezgodność przewidywana)
– koncentrat połączono z pozostałym podłożem – dodano glicerol – wemulgowano wodę
– koncentrat połączono ze zmieszanym podłożem (1600 obr./min, 2 min) – dodano glicerol (1600 obr./min, 2 min) – dodano wodę (1600 obr./min, 2 min) B
(dodatek lanoliny)
– koncentrat połączono z pozostałym podłożem – dodano glicerol – wemulgowano wodę
– koncentrat połączono ze zmieszanym podłożem (1600 obr./min, 2 min) – dodano glicerol (1600 obr./min, 2 min) – dodano wodę (1600 obr./min, 2 min) C
(dodatek polisorbatu)
– koncentrat połączono z podłożem z dodatkiem polisorbatu 60 – dodano glicerol – wemulgowano wodę
– koncentrat połączono ze zmieszanym podłożem z dodatkiem polisorbatu 60 (1600 obr./min, 2 min)
– dodano glicerol (1600 obr./min, 2 min) – dodano wodę (1600 obr./min, 2 min) Tabela 1. Sposób wykonania Rp. 1
P R A K T Y K A FA R M A C E U T Y C Z N A
Rycina 1. Maść 1C z dodatkiem polisorbatu 60 sporządzona w moździerzu (a) i w unguatorze (b)
Rycina 2. Maść 2 sporządzona w moździerzu bez dodatku substancji lewigującej (a), z dodatkiem parafiny płynnej (b) i z dodatkiem oleju rycynowego (c).
Wskaźnik skali – 100 µm
Sposób
wykonania moździerz (m) unguator (u)
A (bez substancji lewigującej)
– koncentrat zmieszano
z pozostałym podłożem – koncentrat zmieszano z pozostałym podłożem (1600 obr./min, 2 min)
B (z parafiną płynną)
– kwas salicylowy roztarty z równoważną ilością parafiny płynnej zmieszano z podłożem
– kwas salicylowy roztarty z równoważną ilością parafiny płynnej zmieszano z podłożem (1600 obr./min, 2 min) C
(z olejem rycynowym)
– kwas salicylowy roztarty z równoważną ilością oleju rycynowego zmieszano z podłożem
– kwas salicylowy roztarty z równoważną ilością oleju rycynowego zmieszano z podłożem (1600 obr./min, 2 min) Tabela 2. Sposób wykonania Rp. 2
A
A
B
B
C
Balsam peruwiański ze względu na swój złożony skład (benzoesan i cynamonian benzylu, inne es
try kwasu cynamonowego, kwasy cynamonowy i benzoesowy, seskwiterpen, farnezol, wanilina) powoduje niezgodności recepturowe [3]. Nie mie
sza się z olejami mineralnymi, np. z parafiną. W celu
eliminacji niezgodności zastosowano inną kolejność łączenia składników (sposób wykonania A) oraz pa
rafinę zastąpiono olejem rycynowym (sposób wyko
nania C) (tabela 3).
Bezpośrednio po sporządzeniu wszystkie maści wykonane wg recepty 3 (maść Kocha I) odznacza
ły się jednorodną konsystencją. Minimalne różnice zaobserwowano w barwie preparatów (rycina 3).
Najciemniejsze okazały się preparaty wykonane pierwszym sposobem – przez zmieszanie parafiny z wazeliną. W przypadku recepty 4 (maść Kocha II), w której stężenie balsamu peruwiańskiego i parafi
ny płynnej jest pięciokrotnie większe, po sporządze
niu widoczne były większe różnice w barwie i ho
mogenności. Jednorodne były preparaty wykonane w moździerzu trzema sposobami oraz w unguatorze pierwszym sposobem (parafina zmieszana z waze
liną). W maściach 4B i 4C wykonanych w unguato
rze widoczne były cząstki balsamu.
Obraz mikroskopowy maści Kocha I wska
zuje na zdecydowanie najlepsze rozproszenie, Sposób
wykonania moździerz (m) unguator (u)
A (parafina płynna z wazeliną)
– wazelinę zmieszano z parafiną płynną
– dodano balsam peruwiański
– wazelinę zmieszano z parafiną płynną (1600 obr./min, 2 min)
– dodano balsam peruwiański (1600 obr./min, 2 min) B
(parafina płynna)
– balsam peruwiański połączono z parafiną płynną (w stosunku 1:1) – zmieszano z wazeliną białą
– balsam peruwiański połączono z parafiną płynną (w stosunku 1:1) – zmieszano z wazeliną białą
(1600 obr./min, 2 min) C
(olej rycynowy)
– balsam peruwiański połączono z olejem rycynowym (w stosunku 1:1) – zmieszano z wazeliną białą
– balsam peruwiański połączono z olejem rycynowym (w stosunku 1:1) – zmieszano z wazeliną białą
(1600 obr./min, 2 min) Tabela 3. Sposób wykonania Rp. 3 i Rp. 4
Rycina 4. Maść 3 (Maść Kocha I) sporządzona z dodatkiem oleju rycynowego w moździerzu (a) i unguatorze (b) Rycina 3. Maść Kocha I sporządzona sposobem A w moździerzu (a) i unguatorze (b)
A A
B
B
P R A K T Y K A FA R M A C E U T Y C Z N A
gdy sporządzono maść w moździerzu i stosowa
no olej rycynowy. W preparacie przygotowanym w unguatorze uzyskano mniej homogenne roz
proszenie, a największe cząstki były nawet dzie
sięciokrotnie większych rozmiarów, niż cząst
ki balsamu w tej maści wykonanej w moździerzu (rycina 4). Dość dobre rozproszenie w maści 4A
Rycina 5. Maść 4 (Maść Kocha II) sporządzona bez dodatku oleju rycynowego sposobem A w moździerzu (a) i unguatorze (b)
A B
(sporządzona w moździerzu) osiągnięto, wstępnie mieszając parafinę z wazeliną. W maści 4A z ungu
atora widoczne były duże skupiska balsamu, cho
ciaż wizualnie maść była jednorodna (rycina 5).
Natomiast w przypadku użycia balsamu w połą
czeniu z parafiną nie udało się uzyskać równo
miernego rozproszenia zarówno w moździerzu, jak
Rycina 6. Maść 3 (Maść Kocha I) wykonana z dodatkiem oleju rycynowego w unguatorze:
– po sporządzeniu (a), – po 7 dniach (b), – po 14 dniach (c)
A B
C
i w unguatorze. Różnice w obrazie mikroskopo
wym maści Kocha II także wskazują, że najlep
sze wymieszanie balsamu z podłożem uzyskuje się przez uprzednie połączenie go z olejem rycyno
wym, niezależnie od metody sporządzania (moź
dzierz/ unguator). Wśród pozostałych preparatów najgorsze rozproszenie uzyskano, wstępnie mie
szając parafinę z wazeliną w unguatorze (sposób wykonania B/u), jakkolwiek wizualnie maść była jednorodna.
W ocenie wizualnej barwa i konsystencja ma
ści Kocha I i II z upływem czasu nie ulegała zmia
nie. Natomiast już po 7 dniach widoczne były zmia
ny w obrazie mikroskopowym maści wykonanej w unguatorze z olejem rycynowym (3C/u). Cząstki balsamu peruwiańskiego łączyły się w coraz więk
sze aglomeraty, osiągając wielkość nawet 500 µm po 28 dniach (rycina 6). Standardowe warunki pra
cy unguatora nie zapewniały więc zadowalającej trwałości preparatu. Być może wydłużenie cza
su mieszania i/lub zwiększenie szybkości obrotów mieszadła pozwoliłoby na wytworzenie trwałej ma
ści. Trwalszy układ uzyskano przez przygotowanie tej maści w moździerzu (3C/m). Pomimo większej zawartości balsamu i parafiny płynnej w prepara
cie sporządzonym na podstawie recepty 4, w jego obrazie mikroskopowym takich zmian nie zaob
serwowano.
Po przeanalizowaniu różnic między maścią Ko
cha I i II okazuje się, iż łatwiejsza do wykonania jest maść wg przepisu II, z większym stężeniem balsa
mu peruwiańskiego. Dotyczy to przede wszystkim preparatów wykonanych w unguatorze, w których uzyskano lepsze rozproszenie cząstek i więk
szą trwałość niż w przypadku maści sporządzonej wg recepty 3.
Wnioski
W wyniku porównania różnych sposobów wy
konania maści, wyciągnięto następujące wnioski:
1. Nie można jednoznacznie określić wpływu spo
sobu wykonania w moździerzu lub w unguato
rze na jakość i trwałość maści.
2. W porównaniu ze sporządzonymi w moździe
rzu, wspólną cechą preparatów wykonanych w unguatorze jest twardsza konsystencja. Być może jest to wynik działania wyższej tempera
tury w czasie mieszania, co prowadzi do częścio
wego stopienia, a następnie zestalenia podłoża.
3. Nie stwierdzono wpływu sposobu sporządzenia (w moździerzu lub unguatorze) na wielkość i roz
proszenie cząstek kwasu salicylowego w podłożu (koncentrat sporządzony w moździerzu). Mniejsze cząstki kwasu salicylowego uzyskuje się poprzez uprzednie roztarcie substancji leczniczej w moź
dzierzu z olejem rycynowym lub parafiną płynną.
4. Wcześniejsze zmieszanie balsamu peruwiańskie
go z olejem rycynowym wpływa korzystnie na wielkość cząstek. Mniejsze cząstki balsamu pe
ruwiańskiego i lepsze rozproszenie uzyskano w maściach sporządzonych w moździerzu.
Otrzymano: 2017.04.27 · Zaakceptowano: 2017.05.15
Piśmiennictwo
1. Piette M., Stassen T., Kinget R., Delattre L.: Validation Study of the Unguator, an Apparatus for Compounding Dermatological Prepara
tions. Int. J. Pharm. Comp. 2006, 10(6): 469–477.
2. Maciejewska A., Kwieciń M., Figiel W., TalFigiel B.: Nowe aspekty wytwarzania maści recepturowych. Farm. Pol. 2012, 68(6): 365–374.
3. Gajewska M., Szulc J., Płaczek M., Sznitowska M.: Podstawy receptu
ry aptecznej. Materiały do ćwiczeń dla studentów farmacji, wyd. 1, Gdański Uniwersytet Medyczny, 2012.
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
ze sprzężonym na ich powierzchni termoczułym poli (Nizopropyloakrylamid – co – akrylamid – co – alliloaminy) (PNIPAM – AAm – AA) wykorzysta
ne zostały jako potencjalne nośniki leków, takich jak doksorubicyna w terapii przeciwnowotworo
wej [12]. Nanocząstki na bazie polimeru poli (kwas mlekowy – co – kwas glikolowy) wykorzystano jako nośniki genu p53 typu dzikiego do komórek nowotworowych [13]. Wpływają one na przyspie
szenie procesu gojenia ran i regeneracji tkanek [2, 14]. Mogą być transportowane przez małe naczynia włosowate, pokonywać bariery fizjologiczne, a na
wet wnikać do komórek [15]. Stosowane są w lecz
nictwie jako nośniki metali, tj. srebro, złoto i miedź, oraz w kosmetykach dla tlenku tytanu i cynku [16–
19]. Nanocząstki srebra wykazują działanie anty
bakteryjne, miedzi grzybobójcze, natomiast złota pobudzające i regenerujące na komórki, są stosowa
ne do termicznego niszczenia nowotworów [2, 20].
Nanokapsułki
Zbudowane są ze ściany polimerowej i rdzenia olejowego, gdzie rdzeń pełni funkcję rezerwuaru leku, natomiast ściana stanowi membranę ochron
ną [21]. Są to kuliste kapsułki, o wielkości 20 do 250 nm, w zależności od typu i stężenia zastosowanej
N
anotechnologia jest kierunkiem stosowanym w medycynie i farmacji w celu zwięk
szenia biodostępności, uzyskania kontrolowane
go uwalniania leków, szybszego działania, lepszej skuteczności oraz ograniczenia działań niepożąda
nych [1–2]. Określenie nanocząstki dotyczy nanos
fer i nanokapsułek. Nanosfery mają strukturę typu matrycy, a substancja lecznicza może być absor
bowana na powierzchni lub zawieszona wewnątrz cząstki. W nanokapsułkach lek znajduje się w rdze
niu (w postaci ciekłej lub stałej), otoczony polime
rową otoczką, lub na jej powierzchni [3, 4].
Nanoczastki charakteryzuje wielkość zbliżo
na do liposomów, stabilność i trwałość [5]. W wo
dzie tworzą koloidalne zawiesiny, o wymiarze od 10 do 1000 nm [6–8]. Mogą być warstwowe, kuli
ste, włókniste, zawieszone w gazie, cieczy lub osa
dzone na stałym nośniku. Składają się z polimero
wych matryc lub otoczonych ścianką polimerową jader lipidowych [2, 5]. Otrzymywane są w proce
sie polimeryzacji monomerów lub dyspersji poli
merów, tj.: polimetylidenowinian, polialkilocyja
noakrylany, poliεkaprolakton, poliestery kwasu glikolowego i mlekowego oraz ich kopolimery. Roz
puszczalne w matrycy polimerowej lub jądrach lipi
dowych substancje lipofilowe są inkorporowane do wnętrza nanocząstek, hydrofilowe absorbowane na ich powierzchni [5, 8, 9].
Nanocząstki stosowane są jako nośniki leków krótko działających i są podawane dożylnie, pod
skórnie, domięśniowo, doustnie, do nosa, do oka lub drogą transdermalną [10]. Umożliwiają mo
dyfikację profilu dystrybucji substancji leczniczej oraz kontrolowany i ukierunkowany transport [7].
Wykazano wpływ wielkości nanosfer, zbudowa
nych z polistyrenu, zawierających fluoresceinę, na ich dystrybucję w tkance oka [11]. Zwiększają one skuteczność diagnostyki i terapii wielu chorób, zwłaszcza nowotworowych. Nanosfery z albuminy
Nanocarriers in medicine and pharmacy · Nanotechnology is widely used in pharmacy and medicine. Provides increased bioavailability and efficacy of drugs. Used nanocarriers includes: nanocapsules, solid lipid nanoparticles SLN, nanostructured lipid carriers NLC, nanotubes, dendrimers, nanoshells, quantum dots.
Keywords: nanocapsules, solid lipid nanoparticles SLN, nanostructured lipid cariers NLC, carbon nanotubes, dendrimers, nanoshells, quantum dots.
© Farm Pol, 2017, 73(6): 345-350
Nanonośniki w medycynie i farmacji
Maria Szcześniak
1, Monika Gasztych
21 Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny Wrocław
2 Katedra i Zakład Chemii Fizycznej, Uniwersytet Medyczny Wrocław
Adres do korespondencji: Maria Szcześniak, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Uniwersytet Medyczny ul. Borowska 211A, 50556 Wrocław, email: maria.szczesniak@umed.wroc.pl
substancji stabilizującej. Oparte na biodegradowal
nych polimerach otrzymywane są dwiema meto
dami [22]. Pierwsza polega na emulsyfikacji roz
tworu złożonego z polimeru, oleju oraz roztworu wodnego leku i substancji stabilizującej. Wprowa
dzana woda powoduje dyfuzję do fazy zewnętrz
nej rozpuszczalnika i powstanie cząstek koloidal
nych. Metoda druga polega na rozpuszczaniu leku lipofilowego, polimeru, oleju i fosfolipidów w roz
puszczalniku mieszającym się z wodą oraz wpro
wadzeniu do roztworu niejonowych substancji powierzchniowo czynnych, wymieszaniu, co pro
wadzi do emulsyfikacji i powstania nanokropli [22].
Zaletą nanokapsułek jest możliwość umiesz
czenia w nich substancji hydrofilowych i hydro
fobowych. Zapewniają one uzyskanie efektu kon
trolowanego uwalniania, optymalizację lokalizacji leku, ograniczenie właściwości drażniących [23, 24]. Duże zastosowanie nanokapsułki znalazły jako nośniki leków stosowanych na skórę oraz kosme
tyków ze względu na zwiększanie ich skuteczno
ści i bioprzyswajalności. Są dodawane do środków przeznaczonych do higieny jamy ustnej, w postaci nanoemulsji stosowane są w kremach i balsamach do ciała, zapewniając lepsze nawilżanie i oczyszcza
nie skóry, redukcję przebarwień [19, 20, 22–24].
Stałe lipidowe nanocząstki SLN
Złożone są ze stałych lipidów (kwasy tłuszczowe, triglicerydy woski i steroidy), emulgatorów i wody, o wielkości od 50 do 1000 nm [25]. Substancja lecz
nicza może znajdować się w rdzeniu lub w powłoce nośnika lub tworzyć z nim homogeniczną matrycę [20, 25]. Otrzymywane są techniką mikroemulsyjną lub metodą wysokociśnieniowej techniki homoge
nizacyjnej [23, 26–28]. SLN łączą zalety innych ko
loidalnych układów, takich jak: liposomy, emulsje, nanocząstki polimerowe, jednocześnie minimalizu
jąc ich wady. Zapewniają stabilność i ochronę leku przed rozkładem, zmniejszenie jego toksyczności, kontrolowane uwalnianie [27–30].
Od składu stałych lipidowych nanocząstek za
leży penetracja zastosowanego na skórę leku [27].
Miejsce inkorporacji substancji leczniczej, tempe
ratura otrzymywania układów nośnych oraz ilość zastosowanych substancji powierzchniowo czyn
nych ma wpływ na uwalnianie substancji leczniczej [29]. Wielkość, stopień krystalizacji, koncentracja lipidów wpływa na właściwości okluzyjne stałych lipidowych nanocząstek. Po odparowaniu składni
ków leku tworzą na skórze powłokę chroniąca przed utratą wody [29, 31]. Są stosowane jako fizyczne filtry promieniowania, lub łączone z innymi sub
stancjami promienioochronnymi [28, 29, 32, 33].
SLN zostały wykorzystane w badaniach, których celem było wykonanie postaci leku do stosowania
doustnego, zwiększenia biodostępności leku oraz zmniejszenia dawki, co z kolei spowodowałoby zmi
nimalizowanie toksyczności związanej z działaniem substancji czynnej, jaką jest artemisinin stosowa
ny w leczeniu malarii [30]. W terapii genowej w le
czeniu zwyrodnienia siatkówki zastosowano SLN z protaminą (P) i kwasem hialuronowym (HA) [34].
Nanostrukturalne nośniki lipidowe NLC
Są to matrycowe nanocząsteczki lipidowe, otrzy
mywane z mieszaniny ciekłych i stałych lipidów.
Metoda otrzymywania i zastosowany skład zapew
nia uzyskanie różnych nośników, których struktu
ra oparta jest na istnieniu zaburzeń strukturalnych, matryca lipidowa jest bezpostaciowa lub jest syste
mem wielokrotnym (olej/stały tłuszcz/woda) [27].
W porównaniu z SLN charakteryzują się stabil
nością fizykochemiczną, większą pojemnością no
śną, kontrolowanym oraz szybszym uwalnianiem inkorporowanej substancji i mniejszymi zdolnościa
mi okluzyjnymi [27, 31, 33].
Nanostrukturalne nośniki lipidowe znalazły za
stosowanie w terapii raka sutka. NLC utworzono techniką dyfuzji rozpuszczalnika. Wykonane bada
nia wyraźnie ukazały zwiększenie biodostępności tamoxifenu (TMX). Doustne podawanie TMXNLC znacząco zmieniło wychwyt substancji leczniczej przez układ limfatyczny [35]. W kolejnym ekspery
mencie została wykorzystana zdolność nanocząstek do pokonywania barier biologicznych. NLC zostały przygotowane techniką homogenizacji wysokoci
śnieniowej, użytą substancją czynną w cząstkach był sakwinowir. W badaniach wykazano, iż uzy
skana postać leku ma większą penetrację przez śluz w jelitach, przez co wzrasta przenikalność leku przeciwwirusowego przez barierę śluzową [36].
Do stosowanych w medycynie nanonośników należą: nanorurki, nanocząstki krzemionkowe, dendrymery, kwantowe nanopunkciki [14].
Nanorurki węglowe CNT
Stanowią one alotropową odmianę węgla. Prowa
dzone są badania nad ich zastosowaniem w inżynie
rii komórkowej, jako nośniki leków czy DNA w terapii genowej lub celowanej, wykorzystującej nanostruk
tury wypełnione substancją leczniczą [1, 37]. Rozróż
nia się nanorurki jednościenne SWCNT, zbudowane z jednej warstwy grafenowej o średnicy ok. 1 nm, oraz wielościenne, składające się z kilku kocentrycznie ułożonych cylindrów grafenowych o średnicy zależnej od liczby warstw, z których są zbudowane [2, 9, 37].
Charakteryzuje je możliwość regulacji właści
wości poprzez modyfikacje chemiczne, wytrzyma
łość mechaniczna, duże przewodnictwo elektryczne
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
i termiczne oraz powierzchnia właściwa [1, 38]. Lek może być adsorbowany w przestrzeniach między na
norurkami, przyłączany do powierzchni zewnętrznej lub zamknięty wewnątrz rurki w przypadku otwar
tych rurek [1]. Stosowane są konwencjonalne i nie
konwencjonalne modyfikacje CNT. Obejmują one powlekanie białkami, środkami powierzchniowo czynnymi, kwasami nukleinowymi lub wprowadze
nie nowych grup funkcyjnych. Biokompatybilność nanorurek może być znacznie zwiększona, gdy ich powierzchnia jest bogatsza w grupy funkcyjne [39].
Modyfikacje tej postaci zwiększają możliwość ich zastosowania. Uzyskano materiał hydrofilowy przez umieszczenie na łańcuchu bocznym nanorurek ter
moczułego polimeru poli (Nizopropyloakrylamidu) [40]. Podobnymi nośnikami są nanorogi, których cechą jest możliwość ich agregacji, duża powierzch
nia wewnętrzna, stabilność. Substancje lecznicze są umieszczane w ich wnętrzach lub miejscach mię
dzy rurkami [1].
Jako nanonośniki są stosowane fulereny, zbudo
wane z 60 at. węgla, charakteryzujące się średni
cą ok. 1 nm i kulistym kształtem. Ich wewnętrzna przestrzeń jest pusta, może być otoczona warstwa
mi węglowymi, chroniąc umieszczone tam substan
cje przed działaniem czynników zewnętrznych [38].
Nanocząstki krzemionkowe
Otrzymuje się w celu ich wykorzystania jako rdzenie nanostruktur krzemionkowych oraz me
talicznej nanopowłoki, najczęściej złota lub srebra.
Prowadzone są badania nad zastosowaniem w tej postaci niklu, miedzi, platyny i palladu [41]. Mo
dyfikacja struktury w zależności od składu, przez zmianę stosunku średnicy rdzenia do grubości na
nowarstwy albo wbudowywanie w rdzeń lub nano
powłokę związków chemicznych, zapewnia możli
wość szerokiego ich wykorzystania jako nośników leków [41, 42]. Nanostruktury adsorbujące lub rozpraszające promieniowanie elektromagnetycz
ne wykorzystywane są w medycynie do wykrycia i leczenia głównie nowotworów [28]. Podobne za
stosowanie mają zbudowane z krzemowego rdze
nia nanomuszelki, pokryte warstwą atomów złota, które adsorbują i rozpraszają fale świetlne, powodu
jąc zniszczenie komórek nowotworowych w wyni
ku ich nagrzewania pod wpływem naświetlania fa
lami o określonej długości [2, 14, 20].
Zsyntetyzowano nanocząstki krzemionko
we z Fe3O4, które były stabilne w roztworze wod
nym. Złożone nanocząstki są niezwykle uniwersalne i mają ogromny potencjał w badaniu MR i obrazowa
niu fluorescencji, jak i nośniki do podawania leków.
Badania wykazują, iż dożylne podawanie zsyntety
zowanej postaci leku z doksorubicyną w terapii no
wotworu, powoduje gromadzenie się nanocząstek
na miejscu guza [43]. Nanocząstki krzemionkowe są również szeroko stosowane w produktach żywno
ściowych, jako środek przeciw zbrylaniu, a badania wykazują, że są one dodatkiem bezpiecznym [44].
Dendrymery
Charakteryzują się kulistą budową, gęsto upa
kowaną powierzchnią o wolnych wewnętrznych przestrzeniach. Są cząsteczkami o wielu ramionach, symetrycznie ułożonych wokół rdzenia, których rozmiary i kształt mogą być precyzyjnie kontrolowa
ne. Lek jest wprowadzany na drodze adsorpcji, może być przyłączony do zakończeń dowolnej warstwy dendrymeru lub zaadsorbowany w przestrzeniach między łańcuchami polimerowymi. Ze względu na rozgałęzioną budowę na jego powierzchni może być związanych wiele molekuł. Trwają badania nad sto
sowaniem szczepionek dendrymerowych jako no
śników antygenów z pominięciem białka, będącego czynnikiem alergizującym. Dendrymery mają za
stosowanie w testach diagnostycznych do wykry
wania przeciwciał i jako nośniki dla antybiotyków [45–47]. Ze względu na możliwość modyfikacji ich powierzchni stosowane są w terapii celowanej, np.
leczeniu nowotworów [1, 45–48]. Zsyntetyzowa
ne dendrymery biokompatybilne i rozpuszczalne w wodzie można stosować jako skuteczne wektory niewirusowe w terapii genowej, głównie w leczeniu infekcji HIV [49]. Dendrymery ze sprzężonym kwa
sem foliowym zapewniają uzyskanie wyższego stę
żenia leku. Stwierdzono ich zdolność do dostarcze
nia leku oraz tłumienia zakażenia i stanu zapalnego spowodowanego przez chlamydie [50].
Nanopunkciki kwantowe
Stanowią nanokryształy o średnicy od 2 do10 nm, które przyłączone do specyficznych przeciwciał, umożliwiają wykrycie komórek nowotworowych [14, 18]. Podobne zastosowanie mają supermagne
tyczne nanocząsteczki zbudowane z tlenków żelaza, charakteryzujące się dużą powierzchnią, umożliwia
jące przyłączenie do tej postaci np. przeciwciał lub peptydów. Mogą być stosowane w celowanej dia
gnostyce onkologicznej za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego, do wykrywania zmienionych komórek oraz leczenia lokalnych ognisk nowotwo
rowych wewnątrz organizmu, nie powodując uszko
dzeń w innych, zdrowych tkankach [2, 51, 52].
Kwantowe punkciki zostały wykorzystane w ba
daniach nad terapią raka trzustki. Zastosowaną sub
stancją leczniczą była gemcytabina, jako najbardziej korzystny lek w terapii tego typu nowotworu. Wy
konana nanoformulacja znacznie zwiększyła biodo
stępność uwolnionego leku do trzustkowych komó
rek rakowych [53].
Prowadzone badania dotyczące nanotechnologii doprowadziły do opracowania nowych nanomate
riałów, które znalazły zastosowanie w medycynie i farmacji jako nośniki leków, zapewniając ich kon
trolowane uwalnianie. W porównaniu do tradycyj
nych metod nanotechnologia otwiera nowe moż
liwości w lecznictwie i diagnostyce wielu chorób, zwłaszcza nowotworowych.
Otrzymano: 2017.05.25 · Zaakceptowano: 2017.05.31
Piśmiennictwo
1. Pacholczyk A., Tetrzyk A., Wiśniewski M.: Perspektywy zastosowania no
wych nanomateriałów węglowych w kontrolowanym uwalnianiu leków.
Wiadomości chemiczne 2010, 64(1–2): 23–44.
2. Szymański P., Kapka K., MikiciukOlasik E.: Nanotechnologia w medycynie i farmacji. Farm. Przegl. Nauk. 2009, 11: 37–41.
3. MoraHuertas C.E., Fessi H., Elaissari A.: Polymerbased nanocapsules for drug delivery, International Journal of Pharmaceutics 2010, 385: 113–142.
4. Pinto Reis C., Neufeld R.J., Ribeiro A.J., Veiga F.: Nanoencapsulation I. Me
thods for preparation of drugloaded polymeric nanoparticles, Nanomedi
cine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2006, 2: 8–21.
5. Barratt G.M.: Therapeutic applications of colloidal drug carriers. Pharma
ceutical Science & Technology Today 3, 2000, 163–171.
6. Rao G.C.S., Kumar M.S., Mathivanan N., Rao M.E.B.: Nanosuspensions as the most promising approach in nanoparticulate drug delivery systems. Phar
mazie 2004, 59: 5–9.
7. Luppi B., Cerchiara T., Bigucci F., Basile R., Zecchi V.: Polymeric nanopar
ticles composed of fatty acids and polyvinylalcohol for topical application of sunscreens. J. Pharm. Pharmacol. 2004, 56: 407–411.
8. Soppimath K.S., Aminabhavi T.M., Kulkarni A.R., Rudzinsk W.E.: Biodegra
dable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. J. Control. Release 2001,70: 1–20.
9. Jachowicz R., Czech A., Jamróz W.: Mikro i nanocząstki w terapii okuli
stycznej. Farm. Pol. 2009, 65(4): 285–290.
10. Hoet P.H., BrüskeHohlfeld I., Salata O.V.: Nanoparticles known and unk
nown health risks, Journal Nanobiotechnology 2004, 2: 1–15.
11. Sakurai E., Ozeki H., Kunou N., Ogura Y.: Effect of Particle Size of Polymeric Nanospheres on Intravitreal Kinetics, Ophthalmic. Res. 2001, 33: 31–36.
12. Shena Z., Wei W., Zhao Y., Maa G., Dobashi T., Maki Y., Sua Z., Wan J.: Ther
mosensitive polymerconjugated albumin nanospheres as thermal targe
ting anticancer drug carrier, European Journal of Pharmaceutical Scien
ces 2008, 35: 271–282.
13. Sharma B., Ma W., Adjei I.M., Panyam J., Dimitrijevic S., Labhasetwar V.:
Nanoparticlemediated p53 gene therapy for tumor inhibition, Drug Deliv Transl Res. 2011, 1: 43–52.
14. Bielecki S., Kalinowska H.: Biotechnologiczne nanomateriały. Post. Mikro
biol. 2008, 47(3): 163–169.
15. Wang X., Yucel T., Lu Q., Hu X., Kaplan D.L.: Silk Nanospheres and Micro
spheres from Silk/PVA Blend Films for Drug Delivery, Biomaterials 2010, 31(6): 1025–1035.
16. Sionkowski G., Kaczmarek H.: Polimery z nanoczastkami srebra – wybrane ukła
dyotrzymywanie, właściwości, zastosowanie. Polimery 2010, 7–8: 545–551.
17. Kraszewska A., Bucheńska J.: Antybakteryjne włókno poliestrowe zawiera
jące jony srebra. Cz. II. Kinetyka uwalniania jonów srebra i wybrane właści
wości modyfikowanych włókien. Polimery 2010, 11–12: 851–854.
18. ŚwidwińskaGajewska A.: Nanocząsteczki – korzyści i zagrożenie dla zdro
wia. Med. Pr. 2007, 58(3): 253–263.
19. Chrzastek L., Dondela B.: Kosmetyki XXI wieku – nanokosmetyki. Pol. J. Co
smetol. 2009, 12(4): 283–288.
20. Snopczyński T., Góralczyk K., Czaja K., Struciński P., Hernik A., Korcz W., Ludwicki J. K.: Nanotechnologia – możliwości i zagrożenia. Roczn. PZH 2009, 60(2): 101–111.
21. Bendas E. R., Abdelbary A. A.: Instantaneous enteric nanoencapsulation of omeprazole: Pharmaceutical and pharmacological evaluation, Int J Pharm.
2014, 468(1–2): 97–104.
22. AlvarezRomán R., Barré G., Guy R.H., Fessi H.: Biodegradable polymer na
nocapsules containing a sunscreen agent: preparation and photoprotection.
Eur. J. Pharm. Biopharm. 2001, 52: 191–195.
23. Milão D., Knorst M., Richter W., Guterres S.S.: Hydrophilic gel containing nanocapsules of diclofenac: development, stability study and physicoche
mical characterization. Pharmazie 2003, 58: 325–329.
24. Lboutounne H., Chaulet J.F., Ploton C., Falson F., Pirot F.: Sustained ex vivo skin antiseptic activity of chlorhexidine in poly(εcaprolactone) nanocap
sule encapsulated form and as a digluconate – J. Control. Release 2002, 82:
319–334.
25. Mehnert W., Mäder K.: Solid lipid nanoparticles. Production, characteriza
tion and applications. Adv. Drug Deliv. Rev. 2001, 47: 165–196.
26. Radomska A., Müller R.H., Ostrowska E.: Zastosowanie stałych lipidowych nanocząstek (SLN®) jako nośników filtrów ochronnych przed promienio
waniem UV. Farm. Pol. 2003, 59: 358–361.
27. Müller R.H., Radtke M., Wissing S.A.: Solid lipid nanoparticles (SLN) and na
nostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological prepara
tions. Adv. Drug Deliv. Rev. 2002, 54(Suppl.1): 131–155.
28. Müller, R.H., Mäder K., Gohla S.: Solid lipid nanoparticles (SLN) for control
led drug delivery – a review of the state of the art. Eur. J. Pharm. Biopharm.
2000, 50: 161–177.
29. Wissing,S.A., Müller R.H.: Cosmetic applications for solid lipid nanopartic
les (SLN). Int. J. Pharm. 2003, 254: 65–68.
30. Pankaj D., Renuka K., Kiran K., Isha T., Kanumuri S. R. R. W., Sarvesh K. P., Anil Kumar D., Prabhat R. M.: Pharmacokinetics study of arteether loaded solid lipid nanoparticles: An improved oral bioavailability in rats, Int J Pharm 2014, 466: 321–327.
31. Souto E.B., Wissing S.A., Barbosa C.M., Müller R.H.: Development of a con
trolled release formulation based on SLN and NLC for topical clotrimazole delivery. Int. J. Pharm. 2004, 278: 71–77.
32. Wissing S.A., Müller R.H.: Solid lipid nanoparticles as carrier for sunscre
ens: in vitro release and in vivo skin penetration. J. Control. Release 2002, 81: 225–233.
33. Wosicka H., Lulek J.: Stałe nanocząstki lipidowe i nanostrukturalne nośniki li
pidowe w nowoczesnych kosmetykach. Pol. J. Cosmetol. 2009, 12(1): 23–27.
34. P. S. Apaolaza, D. Delgado, A. del PozoRodríguez, A. Rodríguez Gascón, M.Ángeles Solinís: A novel gene therapy vector based on hyaluronic acid and solid lipid nanoparticles for ocular diseases, Int J Pharm 2014, 465: 413–426.
35. Harshad K.S., Nilakash S., Geeta R. Vanage, Vandana B. Patravale,: Tamoxi
fen nanostructured lipid carriers: Enhanced in vivo antitumor efficacy with reduced adverse drug effects, Int J Pharm 2014, 468: 1–14.
36. A. Beloqui, M. Ángeles Solinís, A. des Rieux, V. Préat, A. RodríguezGascón,:
Dextran–protamine coated nanostructured lipid carriers as mucuspenetra
ting nanoparticles for lipophilic drugs, Int J Pharm 2014, 468: 105–111.
37. Mielcarek J., Kruszyńska M., Sokołowski P.: Zastosowanie nanorurek wę
glowych w medycynie. Farm. Pol. 2009, 65(4): 251–254.
38. Makles Z.: Nanomateriały nowe możliwości, nowe zagrożenia. Bezpieczeń
stwo pracy 2005, 2: 2–4.
39. Pondman K.M., M. Sobik, A. Nayak, A. G. Tsolaki, A. Jäkel, E. Flahaut, S. Ham
pel, B. Haken, R. B. Sim, U. Kishore: Complement activation by carbon nano
tubes and its influence on the phagocytosis and cytokine response by macro
phages, Nanomedicie: Nanotechnology, Biology and Medicie 2014, in press.
40. Xin Su, Ya Shuai, Zanru Guo, Yujun Feng: Functionalization of MultiWalled Carbon Nanotubes with ThermoResponsive AzideTerminated Poly(Niso
propylacrylamide) via Click Reactions, Molecules 2013, 18: 4599–4612.
41. Jankiewicz B.J., Choma J., Jamioła D., Jaroniec M.: Nanostruktury krzemion
kowo –metaliczne. Cz.1. Otrzymywanie i modyfikacja nanocząstek krze
mionkowych. Wiadomości chemiczne 2010, 64(11–12): 913–942.
42. Jankiewicz B.J., Choma J., Jamioła D., Jaroniec M.: Nanostruktury krzemion
kowo –metaliczne. Cz.2. Otrzymywanie, właściwości, zastosowanie. Wia
domości chemiczne 2010, 64(11–12): 943–981.
43. Ji E. Lee, N. Lee, H. Kim, J. Kim, S. H. Choi, J. H. Kim, T. Kim, I. C. Song, S. P.
Park, W. K. Moon, T. Hyeon: Uniform Mesoporous DyeDoped Silica Nano
particles Decorated with Multiple Magnetite Nanocrystals for Simultaneous Enhanced Magnetic Resonance Imaging, Fluorescence Imaging, and Drug Delivery, J. Am. Chem. Soc. 132, 2010: 552–557.
44. Y. Yang, Z. Song, B. Cheng, K. Xiang, X. Chen, J. Liu, A. Cao, Y. Wang, Y. Liu, H. Wang: Evaluation of the toxicity of food additive silica nanoparticles on gastrointestinal cells, Journal of Applied Toxicology 2014, 34: 424–435.
45. Polcyn P., Janiszewska J., Lipkowski A., Urbańczyk Lipkowska Z.: Synte
za, metody identyfikacji i wybrane medyczne zastosowania dendrymerów.
Polimery 2009, 54: 405–486.
46. UrbańczykLipkowska Z.: Dendrymery w naukach biomedycznych. Gaze
ta farmaceutyczna 2008, 11: 34.
47. Rogalska A., Marczak A., Szwed M., Jóźwiak Z.: Rola peptydów w selektyw
nym dostarczaniu antracyklin do komórek nowotworowych. Postępy Bio
logii Komórki, 2009, 36: 465–482.
48. Sękowski Cz., Miłowska K.: Dendrymery Postępy Hig. Med. Dośw. 2008, 62: 725–733.
49. A. J. PeriséBarrios, J. L. Jiménez, A. DomínguezSoto, F. J. de la Matac, A. L.
Corbí, R. Gomez, M. Á. MuñozFernandez: Carbosilane dendrimers as gene delivery agents for the treatment of HIV infection, J. of Controlled Release 2014, 184: 51–57.
50. Benchaala I., Mishra M.K., Wykes S.M., Kannan M., WhittumHudson J. A.:
Folatefunctionalized dendrimers for targeting Chlamydiainfected tissues in a mouse model of reactive arthritis, Int J Pharm 2014, 466: 258–265.
51. Panczyk M.: Zastosowanie magnetycznych nanocząstek tlenku żelaza w dia
gnostyce onkologicznej. Farm. Przegl. Nauk. 2009, 10: 39–48.
52. Jurczyk M.: Zastosowanie osiągnięć nanotechnologii w terapii nowotworo
wej. Gin. Prakt. 2009, 3: 21–26.
53. Nigam, P., Waghmode, S., Louis, M., Wangnoo, S., Chavan, P., Sarkar, D.:
Graphene quantum dots conjugated albumin nanoparticles for targeted drug delivery and imaging of pancreatic cancer, Journal of Materials Chemistry B 2014, 2: 3190–3195.
T E R A P I A I L E K I
pochłaniają od 5 do 20% budżetów systemów opie
ki zdrowotnej poszczególnych krajów. Szacuje się, że do 2030 r. profilaktyka oraz leczenie cukrzycy i jej powikłań kosztować będzie około 600 mld do
larów [4]. W Polsce wydatki Narodowego Funduszu Zdrowia na realizację świadczeń ambulatoryjnych,
Wstęp
Do obserwowanego obecnie znaczącego wzro
stu liczby osób zagrożonych cukrzycą przyczynia się między innymi współczesny styl życia, opierający się na spożywaniu dużej ilości przetworzonej żyw
ności oraz niewielkiej aktywności fizycznej, a tak
że obecność indukujących hiperglikemię ksenobio
tyków [1, 2]. Cukrzyca, zwłaszcza typu 2, stanowi obecnie jeden z największych problemów medycz
nych oraz socjoekonomicznych o zasięgu global
nym. Ze względu na nadmierną zachorowalność i śmiertelność zaliczana jest ona do czterech głów
nych chorób niezakaźnych. Według najnowszych badań Światowej Organizacji Zdrowia (World He- alth Organisation, WHO), liczba chorych na cu
krzycę na świecie w 2016 r. wynosiła już 422 mln [2]. W Polsce problem ten dotyczy około 2,7 mln osób, spośród których tylko 60% jest zdiagnozowa
nych i leczonych [3]. Przypuszcza się, że do 2040 r.
liczba osób chorujących na cukrzycę na świecie może zwiększyć się do ponad 640 milionów, sta
nowiąc siódmą najczęstszą przyczynę zgonu [4, 5].
Oprócz oczywistych konsekwencji medycznych, w postaci różnorodnych powikłań oraz przedwcze
snej śmierci chorych, cukrzyca pociąga za sobą tak
że skutki ekonomiczne, które stanowią poważne wyzwanie, zarówno dla pacjenta, jak i służby zdro
wia [3]. Według danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (International Diabetes Federa- tion, IDF), wydatki związane z leczeniem cukrzycy
Modulation of activity of enzymes of intestinal carbohydrate
metabolism by selected substances of plant origin – new perspectives and hopes in the prevention and treatment of diabetes
mellitus · Nowadays Diabetes Mellitus (DM) is one of the biggest global medical and socioeconomic problems. The most important thing in the treatment and inhibiting the progress of chronic complications of DM, is an appropriate pharmacotherapy, primarily focusing on reducing hyperglycemia. Constantly increasing number of diabetic patients, encourages to search for unconventional therapies for achieving lower and more stable blood glucose levels, especially after meal. Postprandial blood glucose fluctuations are a proven factor, that significantly accelerate the development of diabetes. High hopes in this respect are related to the modulation of enzymes of intestinal metabolism of carbohydrates such as α-amylase and α-glucosidase. The purpose of this article is to show the progress in the research on compounds of plant origin, mailny polyphenols, acting to inhibit the aforementioned enzymes, as agents with potential antidiabetic effects, which can be used in the prevention and treatment of diabetes.
Keywords: α-glucosidase inhibitors, α-amylase inhibitors, polyphenols, diabetes mellitus.
© Farm Pol, 2017, 73(6): 349-355
Modulowanie aktywności enzymów
jelitowego metabolizmu węglowodanów
przez wybrane substancje pochodzenia roślinnego – nowe perspektywy i nadzieje
w zapobieganiu i leczeniu cukrzycy
Marta Leońska
1, Aleksandra Krzystanek
1, Zofia Marchewka
1*, Agnieszka Piwowar
11 Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, ul. Borowska 211, 50556 Wrocław
Adres do korespondencji: Zofia Marchewka, Katedra i Zakład Toksykologii, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, ul. Borowska 211, 50556 Wrocław, email: zofia.marchewka@umed.wroc.pl
obejmujących: poradnie diabetologiczne, podsta
wową opiekę zdrowotną oraz hospitalizację pacjen
tów z rozpoznaniem cukrzycy, w 2012 r. wyniosły ponad 430 mln zł [6].
Powyższe dane wskazują, jak ważnym i global
nym problem jest prewencja oraz leczenie cukrzy
cy. Pomimo znacznej liczby dostępnych leków syn
tetycznych stosowanych w terapii cukrzycy, wciąż poszukuje się alternatywnych sposobów leczenia, które mogłyby wspomóc działanie antydiabetyczne stosowanych dotychczas środków. Dużym zainte
resowaniem cieszą się związki pochodzenia roślin
nego, które ze względu na powszechność wystę
powania w żywności i/lub surowcach roślinnych wydają się być obiecującym czynnikiem wspoma
gającym farmakoterapię cukrzycy. Coraz więcej do
niesień literaturowych wskazuje na wzrost znacze
nia roślinnych związków organicznych w regulacji zaburzeń gospodarki węglowodanowej, na róż
nych jej etapach, szczególnie z uwagi na możliwość satysfakcjonującego ich dostarczania z codzienną dietą [7, 8]. Konwencjonalne metody leczenia cu
krzycy rekomendowane przez Polskie Towarzy
stwo Diabetologiczne (PTD) zalecają stosowanie le
ków z różnych grup terapeutycznych działających na różnych etapach regulacji glikemii, tj.: zmniej
szających wątrobową syntezę glukozy, zwiększa
jących syntezę i wydzielanie insuliny, zwiększają
cych wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę, indukujących cukromocz lub zmniejszających jeli
towe wchłanianie glukozy [3]. Jedynym dopuszczo
nym w Polsce lekiem działającym na etapie hamo
wania rozkładu wielocukrów w jelicie cienkim jest inhibitor αglukozydazy – akarboza. Celem pra
cy był przegląd i przedstawienie aktualnych badań nad substancjami pochodzenia roślinnego, głów
nie polifenolami, które poprzez działanie hamujące aktywność enzymów jelitowego metabolizmu wę
glowodanów, mogłyby zostać wykorzystane wspo
magająco w leczeniu cukrzycy i zapobieganiu popo
siłkowym wahaniom glikemii.
Farmakoterapia cukrzycy
Odpowiednia farmakoterapia, skupiająca się przede wszystkim na obniżeniu hiperglikemii, ma kluczowe znaczenie w hamowaniu postępu prze
wlekłych powikłań cukrzycy. Leczenie powinno mieć charakter progresywny, stosowny do etapów postępującego schorzenia, oraz powinno uwzględ
niać obydwa zasadnicze mechanizmy patogenezy cukrzycy typu 2, tj. insulinooporność oraz upośle
dzone wydzielanie insuliny. W pierwszym etapie, po rozpoznaniu cukrzycy, stosuje się terapię nie
farmakologiczną (tj. zwiększoną aktywność rucho
wą, odpowiednio zbilansowaną dietę), a następnie leczenie doustnymi lekami hipoglikemizującymi.
W dalszej kolejności insulinoterapię oraz terapię skojarzoną [3]. Dane z piśmiennictwa wskazują, iż mimo zalecanej przez lekarzy diabetologów zmia
ny sposobu żywienia, zgodnej z aktualnymi reko
mendacjami PTD, wiedza dietetyczna pacjentów chorych na cukrzycę jest wciąż niewystarczają
ca. Wykazano m.in. nieprawidłowy rozkład energii zawartej w dziennej racji pokarmowej i niewłaści
wy jej podział na posiłki, niezależnie od płci i wieku badanych pacjentów z cukrzycą typu 2 [9].
Najważniejszym elementem w terapii cukrzy
cy jest osiągnięcie odpowiednich celów terapeu
tycznych oraz utrzymanie stabilnego poziomu gli
kemii, której wahania są szczególnie niekorzystne w rokowaniu choroby i jej powikłań. Według zale
ceń PTD bieżące monitorowanie i retrospektywna ocena glikemii są integralną częścią skutecznego le
czenia cukrzycy. Do oceny wyrównania gospodar
ki węglowodanowej, poza bieżącym monitorowa
niem glikemii polegającym na pomiarze glukozy we krwi włośniczkowej (pomiar glukometryczny w sa
mokontroli cukrzycy) lub osoczu krwi (w medycz
nych laboratoriach diagnostycznych), u chorych na cukrzycę wykorzystuje się pomiar hemoglobiny gli
kowanej (HbA1c), który najlepiej koreluje ze śred
nim stężeniem glukozy w okresie około 3 miesięcy, natomiast nie odzwierciedla częstości wahań gli
kemii występujących po spożytych posiłkach. Nie
możność osiągnięcia docelowej dla danego pacjen
ta wartości HbA1c, wskazująca na nieskuteczność stosowanej terapii zobowiązuje do zastosowania ko
lejnego etapu leczenia. Należy jednak pamiętać, że skuteczność stosowanych leków można ocenić do
piero po kilku tygodniach od rozpoczęcia ich sto
sowania [3, 10]. W leczeniu cukrzycy początkowo ważnym elementem jest terapia behawioralna, a na
stępnie wdrożenie odpowiedniego leczenia farma
kologicznego. W pierwszym etapie stosuje się mo
noterapię opartą na metforminie lub, w przypadku nietolerancji tego leku bądź przeciwwskazań do jego stosowania, pochodnych sulfonylomocznika albo inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4), albo inhibitorów kotransportera sodowoglukozowe
go (SGLT2), lub agonisty receptorów aktywowa
nych przez proliferatory peroksysomów (PPARγ).
W drugim etapie stosowana jest doustna terapia skojarzona, polegająca na dołączeniu do metformi
ny pochodnej sulfonylomocznika lub leku inkrety
nowego (inhibitora DPP4 lub agonisty receptora glukagonopodobnego peptydu1(GLP1)), lub in
hibitora SGLT2, lub agonisty PPARγ. Na tym eta
pie możliwe jest również zastosowanie terapii trój
lekowej, w której oprócz metforminy stosuje się dwa inne leki o różnych mechanizmach działania spośród pochodnych sulfonylomocznika, inhibito
rów αglukozydazy, inhibitorów DPP4, agonistów receptora GLP1, inhibitorów SGLT2, agonistów
T E R A P I A I L E K I
PPARγ. Dalsze etapy leczenia opierają się na in
sulinoterapii, która może być łączona z lekami do
ustnymi [3].
Istotnym elementem w przeciwdziałaniu hi
perglikemii jest hamowanie rozkładu wielocukrów w jelicie cienkim przez inhibitory odpowiednich enzymów. Największe znaczenie w jelitowym me
tabolizmie węglowodanów ma αglukozydaza [EC 3.2.1.20]. Jest to enzym, nazywany również malta
zą, należący do grupy hydrolaz katalizujących roz
kład wiązań α1,4glikozydowych. Jako enzym tra
wienny, zlokalizowany w rąbku szczoteczkowym jelita cienkiego, uczestniczy w metabolizmie wę
glowodanów, szczególnie maltozy powstającej pod
czas wstępnego trawienia skrobi i glikogenu. W Pol
sce jedynym zarejestrowanym lekiem z tej grupy jest akarboza, pozostałe dwa, miglitol oraz wogliboza, nie są dostępne w naszym kraju, jednak są stoso
wane z powodzeniem na świecie. Mechanizm dzia
łania tych leków opiera się na zasadzie kompetycyj
nego łączenia się z rąbkiem szczoteczkowym jelita, co skutkuje zmniejszeniem jelitowego wchłania
nia węglowodanów bezpośrednio po posiłku [11].
Blokowanie hydrolizy oligosacharydów do mono
sacharydów, powodując przesunięcie ich wchła
niania do dalszych odcinków jelita cienkiego, skut
kuje przede wszystkim spadkiem poposiłkowego stężenia glukozy we krwi, redukuje wahania gli
kemii poposiłkowej, zmniejsza również glikemię na czczo oraz pośrednio obniża insulinooporność.
Stosowana przez chorych akarboza, poza działa
niem hipoglikemizującym, może również obniżać stężenie cholesterolu czy triglicerydów, przeciw
działając gromadzeniu się tłuszczów w narządach.
Niestety ze względu na swoje miejscowe działanie, akarboza może wpływać niekorzystnie na czyn
ność przewodu pokarmowego, powodując wzdę
cia, biegunkę, bóle żołądkowojelitowe, nudno
ści czy niestrawność [12, 13]. Drugim z enzymów uczestniczących w jelitowym metabolizmie węglo
wodanów jest αamylaza [EC 3.2.1.1]. Glikoprote
ina ta jest wydzielana ze śliną i z trzustki, katalizu
je również rozkład wiązań α1,4– glikozydowych, powodując wstępne trawienie cukrów, między in
nymi do maltozy, która jest bezpośrednim substra
tem dla działania αglukozydazy [14]. Zatem ha
mowanie aktywności tych dwóch enzymów może opóźniać trawienie węglowodanów, zmniejszać do
stępność i szybkość wchłaniania glukozy, a w kon
sekwencji hamować poposiłkową hiperglikemię [7].
Możliwość wykorzystania
związków pochodzenia roślinnego w terapii cukrzycy
Wzrastająca liczba chorych na cukrzy
cę typu 2 oraz liczne skutki uboczne stosowania
konwencjonalnych leków przeciwcukrzycowych skłaniają do poszukiwań nowych środków wspo
magających terapię hipoglikemizującą, pozwala
jących na utrzymanie bardziej stabilnego stęże
nia glukozy we krwi, szczególnie po posiłku [15].
W ostatnich latach coraz częściej pojawiają się do
niesienia wskazujące na znaczny potencjał związ
ków pochodzenia roślinnego w regulacji gospodarki węglowodanowej poprzez wpływ na aktywność en
zymów uczestniczących w jelitowym metabolizmie węglowodanów. Poszukiwania takich związków nie ograniczają się jedynie do tradycyjnych ziół czy przypraw, ale sięgają również po wielolub jedno
składnikowe ekstrakty roślinne. Dodatkowo prze
badane dotychczas pojedyncze związki pochodze
nia roślinnego dają nadzieję na znalezienie środka, który będzie posiadał mniejsze działania niepożą
dane niż obecnie stosowane leki syntetyczne, któ
re również w niektórych przypadkach mogą być toksyczne dla organizmu [16, 17]. Leki pochodze
nia naturalnego oraz różnorodne zioła są stosowa
ne od wieków do empirycznego leczenia różnych dolegliwości przez duże grupy społeczne na całym świecie [18, 19]. Obecnie na rynku farmaceutycz
nym dostępnych jest wiele preparatów pochodzą
cych z surowców roślinnych o znacznym potencjale przeciwcukrzycowym, a szczególnie interesują
ce wydają się być te bogate w polifenole. Rozkwit zainteresowania tymi związkami wynika przede wszystkim z coraz bardziej obszernej wiedzy na te
mat ich właściwości leczniczych oraz konieczności poszukiwania substancji, które mogą wspomagać profilaktykę chorób cywilizacyjnych, zwłaszcza ta
kich jak cukrzyca, czy też zapobiegać starzeniu się społeczeństwa [19].
Obecnie obserwuje się ciągły wzrost liczby ba
dań dotyczących efektów leczniczych stosowanych substancji pochodzenia roślinnego czy też zain
teresowania medycyną alternatywną [20]. Róż
norodne doniesienia naukowe wskazują na obec
ność wielu nowych substancji izolowanych z roślin lub możliwość wykorzystania już znanych, któ
rych wpływ na aktywność enzymów jelitowego metabolizmu węglowodanów, głównie αamylazy i αglukozydazy, może powodować istotne obni
żenie glikemii. Do tej pory ponad 1200 gatunków roślin znalazło zastosowanie w medycynie ludowej jako środki o prawdopodobnych właściwościach hi
poglikemizujących. Tylko w ciągu ostatniej deka
dy przebadano kilkadziesiąt roślin lub substancji izolowanych z surowca roślinnego i potwierdzono in vitro ich pozytywny wpływ na hamowanie ak
tywności enzymów jelitowego metabolizmu wę
glowodanów [21, 22]. Niewiele jest natomiast ba
dań przeprowadzonych in vivo, a brak jest takich, które miałyby potwierdzone działanie w badaniach klinicznych.
