Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym

Nadciśnienie tętnicze jest kolejnym schorzeniem, które może towarzyszyć ciąży oraz inicjować jej powikłania. Nadciśnienie tętnicze indukowane ciążą diagnozowane jest u około 7-10% kobiet w ciąży. W przypadku populacji polskiej problem występowania nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą dotyczy corocznie około 30 tysięcy kobiet [39]. Nie tylko kraje rozwijające się borykają się z problemem nadciśnienia występującego u kobiet w ciąży, choroba ta stanowi również poważny problem w krajach wysokorozwiniętych i dotyczy od 6 do 8% wszystkich kobiet w ciąży [148].

Nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży jest jedną z głównych przyczyn śmierci pacjentek w wielu krajach [144]. Co więcej stan ten wywołuje najwięcej komplikacji

34

podczas ciąży, a przypadki nadciśnienia tętniczego wywołanego ciążą wzrosły o 25% w ciągu ostatnich dwóch dekad [145,166].

W związku z tym Polskie Towarzystwo Ginekologiczne zaleca, aby pomiar ciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży wykonywany był podczas każdej wizyty lekarskiej. Wynika to z faktu, że wysokość ciśnienia tętniczego w czasie ciąży może w sposób istotny przekładać się na stan tak kobiety ciężarnej jak również rozwijającego się płodu. W pierwszych tygodniach trwania ciąży regularny pomiar ciśnienia tętniczego ma na celu rozpoznanie grupy kobiet, spośród wszystkich ciężarnych, u których, jak można przypuszczać nadciśnienie tętnicze występowało już przed poczęciem, ale nie zostało zdiagnozowane. Regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży pozwoli również na możliwie najszybsze zdiagnozowanie nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą, czyli ujawniającego się po 20 tygodniu ciąży [39].

Nadciśnienie w ciąży może powodować między innymi [151]:  przedwczesny poród,

 ograniczenie rozwoju płodu,  obumarcie płodu,

 niewydolność nerek,  niewydolność wątroby,  krwawienia.

Podział oraz częstość występowania poszczególnych rodzajów nadciśnienia tętniczego w ciąży przedstawione zostały na rycinie I oraz wykresie I.

35

Rycina I. Podział nadciśnienia tętniczego w ciąży

Opracowanie własne na podstawie: 1. De-Kun Li, Chunmei Yang, Susan Andrade, et al, Maternal exposure to angiotensin converting enzyme inhibitors in the first trimester and risk of malformations in offspring: a retrospective cohort study, BMJ 2011

2. Marschall D, Lindheimer, et al, Hypertension in pregnancy, Journal of the American Society of Hypertension, Journal of the American Society of Hypertension, 2 (6), 2008, 484-494

3. Jun Zhang, et al, Epidemiology of Pregnancy-induced Hypetension, Epidemiologic Reviews, Epidemiologic Reviews, Vol.19, No.2, 218-232

4. Gillon TER, Pels A, von Dadelszen P, MacDonell K, Magee LA, (2014) Hypertensive Disorders of Pregnancy: A Systematic Review of International Clinical Practice Guidelines, PLoS ONE 9 (12)

5. Watanabe K., Outline of Definition and Classification of “Pregnancy induced Hypertension (PIH)”, Hypertens Res Pregnancy 2013; 1:3-4

36

Wykres I. Częstość występowania poszczególnych rodzajów nadciśnienia tętniczego w ciąży

Opracowanie własne na podstawie: Ye C, Ruan Y, Zou L, Li G, Li C, et al, (2014) The 2011 Survey on Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP) in China, Risk Factors, Complications, Pregnancy and Perinatal Outcomes, PLoS ONE 9(6)

Jednym z czynników wpływających na zwiększenie ryzyka powstawania nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży jest rosnący wiek przyszłych matek [161] i stanowi on aż 17% wszystkich przypadków [164]. Często nadciśnienie tętnicze nie zostaje zdiagnozowane podczas pierwszych tygodni ciąży z powodu fizjologicznego obniżenia ciśnienia i pozostaje niezauważone aż do 20 tygodnia ciąży [161]. Ponadto kobiety z ciąża mnogą częściej narażone są na zwiększone ryzyko powstania nadciśnienia tętniczego w ciąży [164].

U większości kobiet nadciśnienie tętnicze w ciąży ma przebieg bezobjawowy, natomiast stan przedrzucawkowy charakteryzuj się szeregiem objawów:

 silnymi bólami głowy,

 fotofobią i zamglonym wzrokiem,  nagłą zmianą wagi,

 obrzękami,

 bólami w okolicy nadbrzusza,  bólami w klatce piersiowej,

37  oraz wymiotami.

Możliwie szybka diagnostyka nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą wynika z zagrożenia, jakie niesie ze sobą współwystępowanie z charakteryzowanym schorzeniem białkomoczu pozwalającego na stwierdzenia stanu przedrzucawkowego. Sam stan przedrzucawkowy jest jedną z głównych przyczyn powstawania wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu, a w konsekwencji również niskiej masy urodzeniowej dziecka [40]. Stan przedrzucawkowy jest określany, jako nadciśnienie w ciąży wraz z występującym białkomoczem, który może powodować uszkodzenia wątroby, nerek oraz mózgu. Jeśli dodatkowo występują drgawki toniczno-kloniczne stan ten określany jest mianem rzucawki. Lekami z wyboru w przypadku rzucawki są siarczan magnezu, diazepam oraz fenytoina [147,170]. W nagłych przypadkach konieczności obniżenia ciśnienia tętniczego w ciąży można stosować poza lekami pierwszego rzutu nitroprusydek lub nitroglicerynę [146]. Jedyną możliwością leczenia stanu przedrzucawkowego jest rozwiązanie, a u większości pacjentek zauważa się obniżenie ciśnienie krwi, poprawę diurezy oraz znaczną poprawę pozostałych objawów klinicznych [157]. Niektóre badania wykazały, że palenie papierosów (choć tylko u kobiet nieotyłych) [154], porody w trakcie lata, aspiryna w niskiej dawce oraz suplementacja wapniem u kobiet w grupie ryzyka obniżyły ryzyko występowania nadciśnienia oraz stanu przedrzucawkowego w ciąży [143,151]. Stosowanie antyoksydantów takich jak witamina C czy E okazało się nieskuteczne w prewencji nadciśnienia tętniczego oraz stanu przedrzucawkowego [170,171]. Leki obniżające krzepliwość krwi, w tym aspiryna w dawce 60-80 mg, stosowane u kobiet w ciąży zmniejszają ryzyko stanu przedrzucawkowego o 40%. Dlatego powinno się stosować te leki u kobiet z wysokim ryzykiem stanu przedrzucawkowego [147]. Natomiast u kobiet, u których przedwczesny poród spowodowany był stanem przedrzucawkowym lub w trakcie kolejnej ciąży zdiagnozowano taki stan powinno się zainicjować stosowanie aspiryny już przed 16 tygodniem ciąży w celu znacznego obniżenia ryzyka stanem przedrzucawkowym [170,171].

Z powodu braku dowodów klinicznych nie zaleca się stosowania suplementacji magnezem czy czosnkiem w celu zmniejszenia ryzyka zwiększonego ciśnienia tętniczego podczas ciąży. Stosowanie suplementacji magnezem w prewencji nadciśnienia u kobiet w ciąży jest niezalecane i według wielu badaczy nieefektywne.

38

Ponadto magnez w bardzo wysokich dawkach może powodować paraliż oddechowy, depresję centralnego układu nerwowego oraz zatrzymanie akcji serca. Odtrutką jest glukonian wapnia [157].

W przypadku kobiet w ciąży, u których zdiagnozowano nadciśnienie tętnicze indukowane ciążą może dojść także do przedwczesnego porodu. Dzieje się tak w przypadku 33% ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym indukowanym ciążą, które przebiega w sposób łagodny oraz nawet 70% kobiet ciężarnych, u których nadciśnienie tętnicze przebiega w sposób ciężki [41].

Warto dodać, że w czasie ciąży rozwijającej się w sposób fizjologiczny obserwowane jest niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego, które może utrzymywać się nawet do 22-24 tygodnia ciąży. Do obniżenia ciśnienia dochodzi głównie w odniesieniu do ciśnienia rozkurczowego. Zazwyczaj notuje się obniżenie ciśnienia rozkurczowego o około 10 mmHg w pierwszym trymestrze ciąży oraz o około 15 mmHg w drugim trymestrze ciąży. Po zakończeniu drugiego trymestru ciąży ciśnienie tętnicze stopniowo powraca do wartości charakterystycznych dla danej pacjentki, które notowane było u niej przed zapłodnieniem. Wspomniane obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w prawidłowo rozwijającej się ciąży stanowi efekt rozszerzenia łożyska naczyniowego. Do tego rozszerzenia dochodzi na drodze wzrostu wydzielania substancji naczynio-rozszerzających. Dodatkowo na stan ten wpływać może zmniejszenie wrażliwości ściany naczyniowej na działalnie substancji naczynio-kurczących [42].

Terapia nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą, które przebiega w sposób łagodny lub umiarkowany na wstępnym etapie leczenia polega przede wszystkim na modyfikacji stylu życia. Takie, niefarmakologiczne postępowanie powiązane jest z koniecznością istotnego zmniejszenia wysiłku fizycznego, częstego odpoczynku przebiegającego w pozycji leżącej, szczególnie na lewym boku [39].

Należy w tym miejscu podkreślić również, że w przeciwieństwie do zaleceń występujących w klasycznym nadciśnieniu tętniczym, ograniczenie spożycia soli przez kobiety w ciąży nie ma istotnego znaczenia w kontekście obniżenia wartości ciśnienia oraz wspomagania terapii [39]. Przeciwnie – duże ograniczenie podaży soli w diecie kobiety ciężarnej (mniej niż 100mEq/d) [171] może przyczynić się do nasilenia objawów hipowolemii oraz wtórnego pogorszenia ukrwienia macicy.

39

Zalecenia żywieniowe dla kobiet w ciąży, u których diagnozowano nadciśnienie tętnicze indukowane ciążą wskazują na lekkostrawność diety, jej bogatość w witaminy i mikroelementy. Przeciwwskazane jest natomiast redukowanie masy ciała kobiet ciężarnych, nawet jeśli występuje u nich nadwaga lub otyłość. Redukcja masy ciała może, bowiem przyczynić się do zahamowania rozwoju płodu [42]. Powinno jednak zalecać się stosowanie kwasu foliowego oraz zachęcać do zmiany stylu życia. Wytyczne międzynarodowe i w poszczególnych krajach często różnią się w odniesieniu, co do wartości, od których należy rozpocząć leczenie farmakologiczne nadciśnienia w ciąży. Różnią się ponadto wartości docelowych wartości ciśnienia tętniczego, do jakich należałoby doprowadzić u kobiet w ciąży. Zaleca się natomiast rozważenie farmakoterapii w przypadkach ciężkiego nadciśnienia u kobiet w ciąży, czyli z wartościami, gdzie ciśnienie skurczowe jest większe niż 160mm Hg a ciśnienie rozkurczowe przekracza 110 mm Hg [142].

Obecnie uważa się, że nadciśnienie tętnicze u kobiet w ciąży powyżej wartości ≥160/110 mmHg powinno być leczone farmakologicznie [162], zaś najczęściej wybieraną opcją jest zastosowanie metylodopy. Badania porównawcze stosowanych leków w przypadkach nadciśnienia tętniczego w ciąży pokazują podobne wyniki. W większości przypadków wybrany schemat leczenia jest dobrze tolerowany przez kobietę w ciąży, a działania uboczne ujawniają się tylko w nielicznych przypadkach [166,167].

Jak udowodniono korzyści z leczenia hipotensyjnego u kobiet z niższymi wartościami ciśnienia tętniczego nie są już tak jednoznaczne zarówno u kobiet z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym, jak i nadciśnieniem wywołanym ciążą. Ponadto zaleca się rozważenie farmakoterapii u kobiet w ciąży z utrwalonym podwyższonym ciśnieniem tętniczym (≥150/95 mm Hg) oraz u kobiet z nadciśnieniem tętniczym ≥140/90 mm Hg w przypadku:

 nadciśnienia wywołanego ciąża z białkomoczem lub bez białkomoczu,

 nadciśnieniem rozpoznanym przed ciążą z nakładającym się nadciśnieniem ciążowym,

 nadciśnieniem tętniczym z powikłaniami narządowymi lub objawami w jakimkolwiek okresie ciąży [142].

40

W przypadku rozpoczynania terapii farmakologicznej w warunkach ambulatoryjnych niezbędne jest wykluczenie u pacjentki tzw. „efektu białego fartucha”, który niejednokrotnie zaburza uzyskane wyniki.

Zgodnie ze standardami leczenia farmakologicznego nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą zaleca się prowadzenie terapii połączonej z samokontrolą ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, a po 2-3 dniach leczenia stosowana dawka leku powinna zostać dostosowana do aktualnych wartości ciśnienia tętniczego [40].

Zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi terapii farmakologicznej u kobiet w ciąży, u których zdiagnozowano nadciśnienie tętnicze indukowane ciążą przebiegające w sposób umiarkowany lekami z wyboru są:

 metylodopa,  labetalol,

 blokery kanału wapniowego (szczególnie nifedypina),  rzadziej β-adrenolityki.

Zaleca się stosowanie labetalolu w dawce od 200 do 240 mg dziennie w 2-3 dawkach dziennych, nifedypinę od 30 do 120 mg dziennie, metyldopę w dawce 0.5 do 3 g dziennie w 2-3 dawkach dziennych lub jako lek drugiej linii hydrochlorotiazyd w dawce od 25 do 100 mg dziennie [145]. Labetalol, blokujący zarówno receptory α i β, jest poza metylodopą najczęściej stosowanym lekiem obniżającym ciśnienie w ciąży. Może być podany doustnie jak i w postaci wlewu dożylnego. Inne β-adrenolityki takie jak atenolol czy propranolol mogą powodować ryzyko zmniejszenia rozwoju płodu i unika się ich stosowania podczas ciąży. Blokery kanału wapniowego takie jak: nifedypina, diltiazem czy werapamil mają bezpieczny profil działania podczas stosowania w ciąży a ponadto dzięki działaniu renoprotekcyjnemu mogą być stosowane u pacjentek z cukrzycą [145].

β-adrenolityki podobnie jak diuretyki należy stosować z ostrożnością, ponieważ podawane we wczesnym okresie ciąży mogą powodować zahamowanie wzrostu płodu. Diuretyki nie są już lekami stosowanymi w podstawowym leczeniu nadciśnienia kobiet w ciąży, powinny być stosowane tylko w ograniczonych i specyficznych przypadkach, a lekiem z wyboru jest hydrochlorotiazyd.

41

Natomiast w przypadku nadciśnienia tętniczego indukowanego ciążą przebiegającego w sposób ciężki zaleca się dożylne stosowanie metylodopy lub nifedypiny. U pacjentek, u których wystąpił przełom nadciśnieniowy zaleca się natomiast podanie nitroprusydku sodu, a w przypadku obrzęku płuc – nitrogliceryny [43].

U kobiet w wieku rozrodczym nie zaleca się natomiast stosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna: ACEi (inhibitorów konwertazy angiotensyny), ARBs (antagonistów receptora angiotensyny II) oraz inhibitorów reniny. Zaś w stanach nagłych (takich jak np. stan przedrzucawkowy) należy rozważyć dożylne podanie labetalolu lub dożylnego wlewu nitroprusydku sodu [142].

Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi) oraz sartany (antagonisty receptora angiotensyny II, ARBs) powodują uszkodzenia nerek płodu [158, 165]. Dlatego też leki te zostały sklasyfikowane przed FDA do kategorii D [152]. Nie powinno stosować się inhibitorów konwertazy angiotensyny podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży, a ponieważ nie ma dowodów na ich bezpieczne stosowanie podczas pierwszego trymestru ich stosowanie również powinno być przeciwwskazane [149]. Pomimo doniesień badań, że leki te stosowane w I trymestrze nie zwiększają ryzyka powstawania wad rozwojowych u płodu zaleca się bezwzględne zaprzestanie ich stosowania przed rozpoczęciem II trymestru [150]. Kobiety z przewlekłym nadciśnieniem tętniczym powinny kontynuować zalecaną terapię, z wyjątkiem ACEi, ARBs i bezpośrednich inhibitorów reniny, które są bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży ze względu na fetotoksyczność, zwłaszcza w II i III trymestrze ciąży [142]. Metylodopa, stosowana już od 1963 roku [160], jest najlepiej przebadanym lekiem o działaniu hipotensyjnym w kontekście zastosowania u kobiet w ciąży. W dotychczasowych badaniach nie stwierdzono ani szkodliwego, ani teratogennego wpływu tego leku na płód w długofalowej obserwacji. Środek ten działa głównie ośrodkowo, jako fałszywy przekaźnik (α-metyloadrenalina, α-metylonoradrenalina) zajmuje miejsce adrenaliny oraz noradrenaliny tak w ośrodkowym układzie nerwowym jak również w zakończeniach obwodowych, przez co obniża opór obwodowy poprzez pobudzenie presynaptycznych hamujących receptorów α2. Wśród największych zalet ze stosowania metylodopy jest stabilny przepływ maciczno-łożyskowy oraz nie zaburzanie hemodynamiki płodu. Niestety w jej

42

przypadku może dojść do oporności organizmu na lek, której główną przyczyną jest zatrzymanie wody w ustroju. Wówczas zaleca się stosowanie charakteryzowanego leku w połączeniu z niewielką dawką diuretyków [42]. Klonidyna, przykład innego α-agonisty o podobnych właściwościach jak metylodopa, odstawiona zbyt szybko może spowodować ryzyko powstania nadciśnienia złośliwego [160].

Metylodopa jest lekiem z wyboru w długoterminowej terapii nadciśnienia tętniczego w ciąży. Labetalol, α-, czy β-adrenolityki mają podobną skuteczność jak metylodopa. Natomiast w ciężkich przypadkach nadciśnienia stosowany jest wlew dożylny z labetalolu lub rzadziej metoprololu. Blokery kanału wapniowego takie jak: doustna nifedypina czy dożylna isradypina są lekami drugiego wyboru w terapii nadciśnienia. Leki te można stosować w sytuacjach nagłych lub w nadciśnieniu ze stanem przedrzucawkowym [142].

Nadciśnienie w ciąży przyczynia się do niekorzystnych zmian histopatologicznych w łożysku, powodując między innymi powstawanie zwyrodnień szklistych czy zwapnień. Ponadto wpływa niekorzystnie na wagę noworodków, obniżając średnią wagę urodzeniową o około 650g [155].

Wcześniej diagnoza nadciśnienia płucnego u kobiet w ciąży często oznaczała 56% śmiertelność. Obecnie przy zastosowaniu kilku klas antagonistów kanału wapniowego, prostanoidów oraz sildanefilu zdołano znacznie poprawić przeżywalność kobiet w ciąży nie zwiększając ryzyka powstawania wad wrodzonych. Jednak nie zaleca się stosowania antagonistów receptora endoteliny (ERA) podczas ciąży, z powodu ich możliwego działania teratogennego [163].