Zagrożenia stosowania leków przez kobiety w ciąży

Następstwem stosowania praktycznie każdego środka leczniczego, poza pożądanym efektem terapeutycznym, może być także występowanie istotnych powikłań zdrowotnych. Część spośród tych zagrożeń obserwowana jest w trakcie prawidłowo prowadzonej terapii, natomiast część stanowią powikłania, które wynikają tak ze świadomego jak i przypadkowego zastosowania leków [4]. Wspomniane powikłania i zagrożenia zdrowotne wynikające ze stosowania środków leczniczych w literaturze specjalistycznej określane są mianem niepożądanych działań leku.

Jako niepożądane działania leku definiuje się każde niekorzystne oraz niezamierzone działanie, które występuje podczas stosowania zalecanych dawek leków ordynowanych w celach profilaktycznych, diagnostycznych, leczniczych czy wreszcie dla przywrócenia, poprawy lub modyfikacji czynności fizjologicznych organizmu [5].

Ze względu na możliwość wystąpienia szeregu, często bardzo poważnych działań niepożądanych szczególną ostrożność w trakcie farmakoterapii należy zachować w przypadku kobiet w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania określonych leków w przypadku kobiet ciężarnych uzależnione jest od wielu czynników. Wśród nich największe znaczenie mają [6]:

 dawka stosowanego leku,  długość okresu stosowania leku,  wiek kobiety,

 stan zdrowia ciężarnej,  okres rozwoju płodu,

 genetyczna wrażliwość zarodka,

 zmiany czynności poszczególnych narządów na różnych etapach rozwoju ciąży.

48

Przyjmowanie przez kobietę w ciąży określonych leków czy grup leków może stanowić bezpośrednie zagrożenie dla jej zdrowia. Ma to szczególne znaczenie w okresie okołoporodowym. Stosowanie w tym czasie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) może przyczynić się do zwiększenia krwawienia. Natomiast stosowanie przez ciężarne leków z grupy leków przeciwpsychotycznych może wpłynąć w niekorzystny sposób na czynność skurczową macicy, a tym samym wydłużać czas porodu. Istotne znaczenie w kontekście wstępowania ewentualnych zagrożeń zdrowotnych wynikających ze stosowania leku ma także zmieniona reakcja organizmu kobiety na przyjmowane leki w zależności od etapu ciąży. Zmiany te scharakteryzowane zostały w tabeli VI.

Tabela VI. Zmiany reakcji organizmu ciężarnej na przyjmowane leki

Opracowanie własne na podstawie: Wiela-Hojeńska A, Łapiński Ł. Niepożądane działania leków – rodzaje, podział, przyczyny i skutki ekonomiczne, Farmacja Polska, 2010, 66 (4): 275-288

Droga leków w organizmie

Odmienności obserwowane u kobiet w ciąży oraz ich następstwa

Wchłanianie

Dochodzi do upośledzenia motoryki przewodu pokarmowego ciężarnej związanego z relaksacyjnym działaniem progesteronu na mięśnie gładkie oraz opóźnieniem czasu opróżniania żołądka i jelit (30–50%). Przyczynia się to do wydłużenia przebywania w przewodzie pokarmowym leków, które ulegają efektowi pierwszego przejścia w jelicie oraz zmniejszenia dostępności biologicznej tych leków. Zmniejsza się również (ok. 40%) sekrecja kwaśnego soku żołądkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wydzielania śluzu, pH w żołądku, a tym samym zwiększenia jonizacji leków o właściwościach słabych kwasów czy zaburzenia wchłaniania tych leków. Występujące w trakcie ciąży nudności i wymiotów, szczególnie w pierwszym trymestrze ciąży – upośledzenie wchłaniania leków

Dystrybucja

W trakcie ciąży dochodzi do zwiększenia objętości płynów organizmu, głównie krwi (35-40%) oraz osocza (40-50%). Wzrasta również objętości dystrybucji, szczególnie leków hydrofilnych przy zmniejszonym ich stężeniu. Dochodzi również do rozszerzenia łożyska naczyniowego, zmniejszenia względnej zawartości albumin w surowicy oraz wpływ

49

hormonów łożyskowych i kortykosteroidów na wypieranie leków z połączeń z albuminami. To z kolei sprzyja zmniejszeniu zdolności leków do wiązania z albuminami krwi oraz zwiększeniu przenikania do krążenia płodowego niezwiązanego, wolnego leku. Zwiększająca się zawartość tkanki tłuszczowej powoduje zwiększenie objętości dystrybucji leków lipofilnych, a nasilenie procesów lipolizy powoduje wypieranie przez powstające wolne kwasy tłuszczowe leków z połączeń z białkami oraz zwiększenie ich frakcji wolnej, która ma zdolność do przenikania do krążenia płodowego.

Metabolizm

Indukcja aktywności izoenzymów CYP3A4, CYP2D6 przez progesteron i estrogeny powoduje zmniejszenie stężenia leków metabolizowanych przez te izoenzymy. W okresie ciąży dochodzi również do zahamowania, pod wpływem estrogenów i progesteronu, aktywności izoenzymu CYP1A4, zaburzenia procesów detoksykacyjnych II fazy, szczególnie sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym oraz zastoju żółci przyczyniających się do zwiększenia niebezpieczeństwa kumulacji leków w organizmie ciężarnej oraz zwiększenia toksyczności leków metabolizowanych przy udziale wymienionego izoenzymu, procesów biochemicznych czy wydalanych z żółcią, np. ryfampicyny.

Wydalanie

Większy przepływ osocza przez nerki (60–80%) szczególnie w trakcie I i II trymestru ciąży (oraz jego osłabienie w III trymestrze ciąży) powoduje nasilone przesączanie kłębuszkowe (40–65%), a tym samym zwiększone wydalania leków eliminowanych w postaci niezmienionej, głównie przez nerki.

Stosowanie przez kobietę w ciąży określonych leków może być także bardzo szkodliwe dla rozwijającego się płodu. Wrażliwość płodu na działanie środków farmaceutycznych stosowanych w czasie ciąży przez kobietę uzależniona jest także od zaawansowania ciąży [1]. W trakcie pierwszego trymestru ciąży, szczególnie pomiędzy czwartym a ósmym tygodniem ciąży każdy stosowany przez kobietę lek powinien być traktowany, jako lek potencjalnie szkodliwy dla zarodka – embriotoksyczny lub teratogenny. Niektóre substancje chemiczne stosowane przed zagnieżdżeniem się zarodka w macicy mogą spowodować obumarcie zarodka. Od chwili zapłodnienia do 18. dnia ciąży substancje chemiczne przedostające się do

50

płodu za pośrednictwem łożyska w przypadku ich niekorzystnego wpływu powodują poronienie. Największe narażenie na szkodliwe efekty uboczne stosowanych leków występuje do 60. dnia ciąży. Zachodząca w tym czasie organogeneza może zostać zaburzona przez ingerencje środków farmakologicznych, a skutki tych zaburzeń mogą być odczuwalne w dalszych etapach życia dziecka. Zaburzenia w rozwoju płodu wynikać mogą także z toksycznego działania leków na rozwijający się układ nerwowy powodując zaburzenia neurologiczne. Leczenie farmakologiczne prowadzone w tym okresie może w późniejszym życiu prenatalnym stanowić bezpośrednią przyczynę opóźnienia wzrostu czy niedorozwoju mózgu [4, 6]. Również w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży stosowana terapia farmakologiczna może przyczynić się do ujawnienia zaburzeń rozwojowych oraz opóźnienia w rozwoju.

Z biologicznego punktu widzenia przyjmowanie określonych leków w czasie trwania ciąży powiązane jest w sposób jednoznaczny z koniecznością wskazania, czy dany lek oraz jego metabolity przenikają przez łożysko. Ilość, tempo oraz ewentualne zagrożenie dla płodu wynikające z przenikania leku i jego metabolitów przez błonę kosmówkową łożyska uzależnione jest od występowania wielu czynników. Wśród nich największe znaczenie mają [1]:

 właściwości lecznicze charakterystyczne dla danej substancji,  dawka przyjmowanego leku,

 stężenie przyjmowanego leku we krwi,  wielkość powierzchni łożyska,

 grubość błony kosmówkowej,  aktywność enzymatyczna łożyska,  stopień ukrwienia łożyska.

Błona kosmówkowa wraz z przebiegiem ciąży staje się coraz cieńsza, stanowiąc w tym kontekście mniejszą barierę ochronną. Może to również doprowadzić do sytuacji, w której w ostatnich tygodniach ciąży może dojść do istotnie zwiększonego przenikania leków oraz ich aktywnych metabolitów przez łożysko. Nie bez znaczenia jest także łatwość metabolizowania leków stosowanych przez matkę oraz wydalania tak z jej organizmu jak również z organizmu płodu. Płód jest bowiem o wiele bardziej wrażliwy na przyjmowane leki niż organizm matki, co wynika w głównej mierze z niedojrzałości układów enzymatycznych płodu oraz znacznie wolniejszej

51

eliminacji szkodliwych substancji [7]. Należy jednak podkreślić, że łatwość przenikania substancji chemicznych przez łożysko do organizmu płodu nie jest równoznaczna z szkodliwością tej substancji oraz możliwymi działaniami niekorzystnymi, jakie może ona wywołać.

W związku z powyższym specjaliści podkreślają, że farmakoterapia prowadzona u kobiet w wieku prokreacyjnym powinna być prowadzona ze szczególnym uwzględnieniem występowania ciąży lub dużego prawdopodobieństwa jej wystąpienia. W przypadku pacjentek, które planują dziecko lub rozpoczęły starania o potomstwo w przypadku farmakoterapii, szczególnie długotrwałej i/lub stanowiącej istotne obciążenie dla organizmu, niezbędna jest edukacja zdrowotna tak pacjentki jak również jej partnera. Edukacja ta pozwala na przygotowanie pacjentki do jak najlepszego zaplanowania ciąży. W ramach wspomnianej edukacji możliwa jest modyfikacja stylu życia pacjentki, sposobu jej żywienia, rezygnacja z nawyków i zachowań antyzdrowotnych oraz – o ile jest to możliwe – zakończenie farmakoterapii. W przypadku pacjentek w aktywnej fazie leczenia odradza się planowania ciąży oraz podejmowania działań w kierunku posiadania potomstwa. Natomiast w przypadku pacjentek, u których ryzyko ciężkiego nawrotu choroby jest bardzo duże korzystniejsze zdaje się być utrzymanie farmakoterapii, nawet jeśli w znaczący sposób utrudni ona powodzenie działań prokreacyjnych czy wywoła czasową niemożność zajścia w ciążę lub jej utrzymania, niż zaprzestanie dalszego stosowania leków [5].

W przypadku pacjentek w pierwszym trymestrze ciąży nie zaleca się stosowania zdecydowanej większości leków, które mogą przyczynić się do ujawnienia poważnych wad rozwojowych płodu. Jeśli natomiast istnieje konieczność rozpoczęcia farmakoterapii zaleca się stosowanie leków z grupy A oraz z grupy B klasyfikacji zaproponowanej przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków. Równocześnie zaleca się, aby leki zakwalifikowane do grupy B podawane były pacjentce w najmniejszej dawce, dodatkowo dzielonej w ciągu doby [2].

U pacjentek w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży, szczególnie w sytuacji braku odpowiedzi na stosowane leki z grupy B zgodnie z klasyfikacją Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków możliwe jest stosowanie leków z grupy C oraz leków z grupy D, przy czym konieczne jest stałe monitorowanie stężenia leków w organizmie ciężarnej, głównie ze względu na zmiany w objętości wód ustrojowych

52

oraz zmian w funkcjonowaniu nerek. Specjaliści zalecają równocześnie całkowite zaprzestanie farmakoterapii w okresie okołoporodowym [2, 5].