Artyku³ przegl¹dowy Review
Organizm ssaków zbudowany jest z ok. 200 ró¿-nych fenotypowo rodzajów komórek, niemniej wszyst-kie z nich maj¹ identyczny materia³ genetyczny (4). Powstanie fenotypów komórek ró¿nych od wyjcio-wych struktur komórek rodzicielskich zdeterminowa-ne jest ekspresj¹ genów oraz sygna³ami, które kontro-luj¹ czynnoæ genów lub ich zespo³ów podlegaj¹cych takiej ekspresji. Wród nich s¹ ró¿ne komórki macie-rzyste (cloning stem cells, clonogenic cells) i prekurso-rowe krwi oraz uk³adu immunologicznego (7). Komór-ki macierzyste s¹ samoodnawialne i mog¹ ró¿nicowaæ siê w wiele rodzajów komórek, przy czym potencja³ do ró¿nicowania tych komórek jest ró¿ny. Wyró¿nia siê zatem komórki macierzyste totipotencjalne (zygo-ta), pluripotencjalne (blastocys(zygo-ta), multipotencjalne (ekto-, mezo- i endodermalne) i komórki unipotencjal-ne (ukierunkowaunipotencjal-ne tkankowo komórki macierzyste, np. krew, naskórek) (17). Komórki unipotencjalne spo-tyka siê tylko u osobników doros³ych, chocia¿ przy-puszcza siê, ¿e oprócz nich istniej¹ tak¿e komórki pluri/ multipotencjalne (18).
Komórki macierzyste maj¹ nieograniczon¹ zdolnoæ do dzielenia siê i st¹d uwa¿a siê je za komórki nie-miertelne (immortalize). Ich podzia³ nastêpuje g³ów-nie poprzez aktywacjê bia³ka p34, czyli kinazy bia³-kowej cdk fazy S (cyclin dependent kinase) i polega na po³¹czeniu tego enzymu z cyklin¹ fazy S i jej fos-forylacji, co inicjuje syntezê DNA (faza S). Wynikiem
tej reakcji jest wyd³u¿enie cz¹steczek DNA z 2 do ok. 4 m. Nastêpnie pod wp³ywem cdk fazy M, czyli MPF (M phase factor czynnik fazy M), komórka wcho-dzi w mitozê (11, 14). Proliferacjê komórek macie-rzystych mo¿na zahamowaæ, np. zwi¹zkami antymi-totycznymi lub wysokimi dawkami promieniowania jonizuj¹cego.
Zauwa¿ono, ¿e czynniki kancerogenne, np. czynni-ki fizyczne mog¹ uszkadzaæ komórczynni-ki macierzyste cyk-lu komórkowego, które s¹ w fazie bardzo wra¿liwej na ich dzia³anie, tj. w fazie syntezy DNA i mitozy (3). Z komórki macierzystej po podziale powstaje jedna komórka macierzysta i jedna komórka ró¿nicuj¹ca siê (podzia³ asymetryczny) lub, du¿o rzadziej, dwie takie same komórki macierzyste (podzia³ symetryczny) (6). Niezró¿nicowanie niektórych form komórek macie-rzystych i ich zdolnoæ do proliferacji powoduje, ¿e wiele nieprawid³owoci w ich funkcjonowaniu prowa-dzi do nowotworzenia. Czasem komórki macierzyste, jak ju¿ wy¿ej wspomniano, dziel¹ siê asymetrycznie i wówczas zmienione patologicznie sk³adniki komór-ki s¹ przekazywane komórkom potomnym, które pó-niej ulegaj¹ ró¿nicowaniu, natomiast komórki macie-rzyste potomne maj¹ cytoplazmê woln¹ od zwi¹zków nieprawid³owych (10). Nale¿y tak¿e wspomnieæ o tym, ¿e populacje komórek pochodz¹ce od osobników sta-rych wyranie czêciej ulegaj¹ spontanicznej transfor-macji nowotworowej ni¿ od osobników m³odych, jak Nikt, nawet pod grob¹ tortur, nie móg³by powiedzieæ, czym jest w³aciwie komórka nowotworowa
Rudolf Virchow
Udzia³ komórek macierzystych
w strukturze nowotworowej
JANUSZ A. MADEJ
Katedra Anatomii Patologicznej, Patofizjologii, Mikrobiologii i Weterynarii S¹dowej Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. Norwida 31, 50-375 Wroc³aw
Madej J. A.
Role of stem cells in tumor structure
Summary
The probable role of stem cells has been presented in the development of tumors. It has been stressed that in contrast to immature, capable of proliferation and undifferentiated cells, the mature cells are unable to yield a neoplastic clone. The existence of cell clones or subclones determines the extent of differentiation in tumor cells and, thus, results in the heterogeneity of the tumor. Biological activity of such tumors involves production of several substances which negatively affect the organism of the host.
równie¿ s¹ bardziej podatne na dzia³anie kanceroge-nów. Cykl mitotyczny komórek nowotworów z³oli-wych jest czasowo taki sam lub podobny jak komórek nienowotworowych (faza S, G i M), zmienna natomiast jest faza G1.
Komórki macierzyste embrionalne hodowane in vitro ró¿nicuj¹ siê teoretycznie we wszystkie typy komórek somatycznych, w tym w komórki nowotworowe (2). Wykazano bowiem, ¿e komórki te mog¹ ulec zmia-nom zarówno genetycznym, jak i kariotypowym, co wskazuje na transformacjê spowodowan¹ niestabilno-ci¹ ich genomu (5). Zauwa¿ono ponadto, ¿e wszcze-pienie podskórne komórek macierzystych zarodko-wych prowadzi u myszy do powstania potworniaka (teratoma). Nie musi to przemawiaæ za tym, ¿e ko-mórki te maj¹ zdolnoæ do nowotworzenia, a wiad-czy jedynie o zdolnoci tych komórek do wielokierun-kowego ró¿nicowania. Potwierdzeniem takiego rozu-mowania jest fakt, ¿e po przeszczepie komórek za-rodka, nie za komórek macierzystych w nietypowe miejsce, tak¿e powstaje potworniak (12). St¹d przy-puszcza siê, ¿e zarówno komórki macierzyste zarod-kowe, jak i somatyczne mog¹ czasem ulec transfor-macji nowotworowej.
Komórki mniej zró¿nicowane, z których zbudowa-ne s¹ nowotwory z³oliwe, nie powstaj¹ z komórek dojrza³ych w wyniku ich odró¿nicowania, lecz przy-puszcza siê, ¿e ród³em ich s¹ rezerwowe, nisko zró¿-nicowane komórki macierzyste obecne w niektórych tkankach i s³u¿¹ce w warunkach fizjologicznych do odbudowy tkanki, tzw. komórki kambialne (15). Pro-liferuj¹ one w czasie regeneracji, ale przy niewielkich nawet b³êdach w regulacji tego procesu mog¹ ulec transformacji nowotworowej. Przedstawiaj¹ wówczas obraz pewnego rodzaju blastoidalnej formy regene-racji tkanki o niskim stopniu zró¿nicowania, a wiêc nowotwór z³oliwy jest swoist¹ blastem¹ regenera-cyjn¹ (8). St¹d te tkanki, które fizjologicznie szybko regeneruj¹, najczêciej ulegaj¹ nowotworzeniu, a po-wodem tego jest fakt, ¿e wszystkie komórki s¹ w cyk-lu mitotycznym i liczba ich wzrasta wg równania: y = cxt, gdzie y liczba komórek powstaj¹cych w cza-sie t, x wzglêdna liczba komórek powstaj¹cych w jednostce czasu i c podstawa logarytmu natural-nego (6). Ca³y wydatek energetyczny komórek idzie na rozplem i nie starcza go ju¿ na ró¿nicowanie siê ich, co ma szczególne miejsce w nowotworach z³oli-wych. Morfologicznie manifestuje siê to zaburzenia-mi rytmu dobowego zaburzenia-mitoz i syntezy DNA. I tak w wielu nowotworach szczyt mitoz wystêpuje w pónych go-dzinach popo³udniowych, a wiêc o kilka godzin wcze-niej ni¿ w komórkach prawid³owych, bez jednoczes-nego ró¿nicowania siê komórek (8). Ponadto, co za-uwa¿ono w guzach przeszczepialnych u zwierz¹t, s¹ dwa szczyty mitoz w ci¹gu doby, jeden wczenie rano i drugi w pónych godzinach wieczornych, co ma wiadczyæ dodatkowo o z³oliwoci tych nowotworów (15).
Reasumuj¹c mo¿na stwierdziæ, ¿e komórki dojrza-³e nie powoduj¹ wzrostu nowotworowego, daj¹ go natomiast komórki niedojrza³e zdolne do proliferacji i to bêd¹ce jeszcze w stanie nie zró¿nicowania.
Nowotwór powstaje z regu³y z pojedynczej, zmie-nionej komórki nowotworowej (7). Ju¿ pierwsza zmia-na genetyczzmia-na sprzyjaj¹ca np. proliferacji, daje pocz¹-tek nastêpnemu klonowi komórek nowotworowych o mniejszej ni¿ poprzednio zdolnoci do odbierania sygna³ów regulacyjnych. Z kolei w komórce pocho-dz¹cej z tego wtórnego klonu mo¿e powstaæ nastêpna mutacja i tworzy siê klon jeszcze bardziej niezale¿ny, nie odpowiadaj¹cy na sygna³y od komórek prawid³o-wych (7). Taki proces powtarza siê 4-5 razy i nosi mia-no progresji, czyli z³oliwienia mia-nowotworu. Kolejmia-no postêpuj¹ce po sobie mutacje s¹ powodem zmian fe-notypowych komórki nowotworowej, np. zdolnoci tych komórek do przerzutowania czy pojawienia siê opornoci na cytostatyki. Identycznoæ genetyczn¹ komórek nowotworowych nazywa siê klonalnoci¹. Markerami klonalnoci np. w bia³aczkach i ch³o-niakach s¹ translokacje chromosomów Philadelphia t (9 : 22) czy translokacje 8 : 14, 8 : 22 i 8 : 2 w ch³onia-kach Burkitta u ludzi (7). Klonalny charakter rozwoju nowotworu najdok³adniej poznano na przyk³adzie raka okrê¿nicy u ludzi, u których wykazano, ¿e prawdopo-dobieñstwo tego nowotworu u osoby z wrodzonym uszkodzeniem którego z genów, np. APC (adenoma-tous polyposis coli gruczolakowata polipowatoæ jelita grubego), jest wiêksze, gdy¿ wystarcz¹ ju¿ 3 mutacje, a nie 4 jak u osobników bez uszkodzenia genu (17). Do grupy genów, których mutacje prowa-dz¹ do nowotworzenia, nale¿¹ geny naprawy DNA (li-gazy DNA, topoizomerazy), geny supresorowe regu-luj¹ce cykl komórkowy i protoonkogeny, zmutowanie których w sposób niekontrolowany zwiêksza aktyw-noæ bia³ek.
Podsumowuj¹c mo¿na powiedzieæ, ¿e nowotwór jest przyk³adem zarówno nieprawid³owoci w zakresie ró¿nicowania, jak i dojrzewania komórek. Sam za pro-ces przekszta³cenia siê komórek prawid³owych w no-wotworowe okrela siê mianem transformacji nowo-tworowej, czyli przyspieszenia blastycznego (akce-leracji) (14).
Ciekaw¹ rolê w cyklu komórkowym spe³nia faza G0, czyli stan spoczynkowy komórki, czêsto obserwowa-ny w nowotworach. W tym czasie komórki s¹ niewra¿-liwe na cytostatyki, natomiast eliminowane s¹ komór-ki bêd¹ce w cyklu. W³anie te pozostawione komórkomór-ki w fazie G0 s¹ ród³em odnowy nowotworowej (8).
Powstanie struktury nowotworowej manifestuje siê najczêciej obecnoci¹ guza (tumor), który nale¿y od-ró¿niæ od wielu innych nienowotworowych zmian gu-zowatych (ryc. 1).
Rozwój nowotworu uzale¿niony jest wy³¹cznie od rozplemu komórek nowotworowych, nie za jego pod-cieliska, niemniej zr¹b nowotworu spe³nia istotn¹ rolê w zrozumieniu, w jakiej mierze przekszta³ca siê on
pod wp³ywem rosn¹cego guza, w jakim natomiast zachowuje cechy otaczaj¹cej go tkanki ³¹cznej (ryc. 2). Dowodem na to stwierdzenie jest przerzut nowotwo-ru, w którym wprawdzie rozwija siê zarówno mi¹¿sz, jak i zr¹b, ale mi¹¿sz powstaje z komórek
nowotwo-rowych ogniska pierwotnego, zr¹b natomiast ze zrêbu tego narz¹du, w którym przerzut siê rozwija (9).
Zr¹b ³¹cznotkankowy, oprócz komórek, zbudowa-ny jest z istoty miêdzykomórkowej, która jest m.in. filtrem (tzw. sito molekularne) zatrzymuj¹cym
substan-Ryc. 1. Morfologiczny podzia³ zmian guzowatych
Objanienia: 1 np. leukoplakia (rogowacenie bia³e) ® rak p³askonab³onkowy, 2 np. marskoæ w¹troby ® rak w¹trobokomórkowy, xerodermia pigmentosum ® rak skóry, 3 np. w brucellozie (brucelloma), w grulicy (tuberculoma), 4 np. hamartoblastoma
(
tumor
)
ZMIANY NIENOWOTWOROWE (o koñcówce -oma)
ZMIANA PRZEDNOWOTWOROWA (zmiana miejscowa o zwiêkszonym
ryzyku do nowotworzenia) (1) STAN PRZEDNOWOTWOROWY ( ) choroba predysponuj¹ca do nowotworu z³oœliwego (2) status praecancerosus RAK PRZEDINWAZYJNY ( , czyli œródnab³onkowy ( ) carcinoma praeinvasivum carcinoma intaepitheliale NOWOTWÓR ( )
(o koñcówce -oma)neoplasma
przemieszczak ( ) odpryskowiec ( ) perlak ( ) ziarniniak zapalny ( ) (3) rogowiec kolczystokomórkowy ( ) krwiak ( ) twardziel nosowa ( ) nerwiak poamputacyjny ( ) hamartoma choristoma cholesteatoma granuloma keratoacanthoma haematoma rhinoscleroma neuroma post amputationem, posttraumaticum wyj¹tkowe zez³oœliwienie (4)
Ryc. 2. Udzia³ mi¹¿szu i zrêbu w nowotworzeniu
Objanienia: 1 np. w³ókniakogruczolak (fibroadenoma), guz mieszany (tumor mixtus), potworniak (teratoma); 2 czasem dla nowotworów nab³onkowych u¿ywa siê terminu epithelioma (nab³oniak), np. epithelioma basocellulare; 3 np. niektóre raki produ-kuj¹ kolagen rak twardy, czyli w³óknisty (carcinoma scirrhosum, desmoplasticum); 4 nieznaczny wp³yw na nowotwór, np. po-przez unaczynienie, naciek zapalny
KOMÓRKI MACIERZYSTE NOWOTWÓR MI¥¯SZ stymulacja ZR¥B nowotwory niez³oœliwe nowotwory z³oœliwe rozrost (desmoplasia) nowotwory bez zrêbu
np.hibernoma- zimowiak
rozrost w³ókien ³¹cznotkankowych i istoty podstawowej (nie jest nowotworem (4))
nowotworowy rozrost komórek zrêbu nowotwór
niez³oœliwy nowotwórz³oœliwy
miêsak ( ) komórki mezenchymalne
lub ró¿nicuj¹ce siê w tym kierunku
sarcoma rak ( ) – komórki
nab³onkowe lub ró¿nicuj¹ce siê w tym kierunku (2) oraz (3)
carcinoma komórki ró¿nicuj¹ce siê
w jednym kierunku (committed cells)
komórki ró¿nicuj¹ce siê wyj¹tkowo w ró¿nych
kierunkach (1)
miêsakorak ( ) komórki ró¿nicuj¹ siê zarówno w kierunku raka, jak i miêsaka carcinosarcoma
cje toksyczne, a wród nich kancerogeny. Bior¹c wiêc za kryterium podzia³u zr¹b, a nie komórki mi¹¿szu, nowotwory mo¿na podzieliæ na dwie grupy (9) a pro-dukuj¹ce zr¹b (nienab³onkowe z³oliwe), czyli miêsa-ki i b korzystaj¹ce ze zrêbu tkanmiêsa-ki miejscowej (na-b³onkowce z³oliwe), czyli raki. Zr¹b nowotworu mo¿e byæ zatem zrêbem w³aciwym, czyli indukowanym przez nowotwór lub sk³adaæ siê ze zrêbu tkanki, w któ-rej nowotwór ronie, co ma g³ównie miejsce w gu-zach rosn¹cych naciekowo.
Na ryc. 2 przedstawiono m.in. miêsakoraka (carci-nosarcoma), czyli rakomiêsaka, który jest wprawdzie nowotworem bardzo rzadko spotykanym, ale za to nie-zwykle ciekawym, bo zbudowanym z utkania zarów-no rakowego, jak i miêsakowego jako niezale¿nych, lecz wspó³istniej¹cych sk³adników. Wg Zollingera (23) miêsakoraki dzieli siê na trzy typy: 1 nowotwór ko-lizyjny, tj. taki, gdzie wystêpuj¹ obok siebie niezale¿-ne dwa nowotwory rozwijaj¹ce siê przypadkowo, 2 nowotwór kompozycyjny (z³o¿ony), tj. taki, w którym zarówno rak, jak i miêsak rozwijaj¹ siê ka¿dy ze swo-jej komórki prekursorowej i 3 nowotwór kombina-cyjny, tj. taki, gdy dwa typy nowotworów powstaj¹ z tej samej komórki macierzystej.
Stopieñ zró¿nicowania komórek nowotworowych, wynikaj¹cy zarówno z istnienia klonów, jak i subklo-nów komórkowych, przedstawiono na ryc. 3. Wymie-niono tu m.in. raka niezró¿nicowanego, którego opis wymaga pewnego komentarza. Jest to rak anaplastycz-ny (carcinoma indifferentiatum, anaplasticum) charak-teryzuj¹cy siê zwiêkszon¹ liczb¹ subklonów komór-kowych w porównaniu z rakiem wysoko zró¿nicowa-nym. wiadczy to o progresji nowotworowej, czyli z³oliwieniu. Subklony ró¿ni¹ siê od siebie np. wra¿-liwoci¹ na leki, tempem proliferacji, wra¿wra¿-liwoci¹ na hormony, zdolnoci¹ do przerzutowania czy
karioty-pem. Mówi siê wówczas o komórkach heterologicz-nych w nowotworze, co wskazuje, ¿e praktycznie ka¿-dy nowotwór z³oliwy jest trochê inny (14).
Hipoksja guza nowotworowego, zw³aszcza litego, jest powodem selekcji komórek, tj. prze¿ywaj¹ z re-gu³y komórki oporne na apoptozê, zdolne do podzia³u oraz stymuluj¹ce angiogenezê (19). Komórki te mno-¿¹ siê, co pog³êbia hipoksjê i powstaje b³êdne ko³o, a do niestabilnoci genetycznej komórek nowotworo-wych, jak wynika z ostatnich badañ, przyczynia siê prawdopodobnie czynnik HIF 1 alfa (hypoxia indu-cible factor 1) dzia³aj¹cy w obecnoci bia³ka p53 (1, 20, 22). Jego ekspresjê zauwa¿ono w wiêkszoci no-wotworów, ich przerzutach, a nawet niektórych zmia-nach przednowotworowych (21). Angiogeneza niesie za sob¹ zawsze wzrost ryzyka do przerzutowania, gdy¿ komórki nowotworowe ³atwiej wydostaj¹ siê wówczas do wiat³a naczyñ krwiononych. HIF-1 alfa zwiêksza te¿ szybkoæ proliferacji komórek mniej zró¿nicowa-nych, ³atwiej dziel¹cych siê, co u³atwione jest wiêk-sz¹ ekspresj¹ enzymów trawi¹cych ECM (extra cellu-lar matrix macierz zewn¹trzkomórkow¹), np. katep-syna D, wimentyna. Jedynie Savai i wsp. (13) obser-wowali zjawisko odwrotne, tj. zahamowanie wzrostu nowotworów przy nadekspresji HIF-1 alfa.
Przy za³o¿eniu, ¿e nowotwór mo¿e powstaæ z jed-nej komórki macierzystej, potrzeba 30 podzia³ów
komórkowych, aby utworzy³ siê guz o masie 1 g (109
komórek), a kolejne 10 podzia³ów da masê ok. 1 kg (1012 komórek), co z regu³y prowadzi u ludzi do ich
mierci (14). Jednoczenie nale¿y podkreliæ, ¿e w miarê rozwoju nowotworu z³oliwego nie jest on ju¿ zbudowany wy³¹cznie z jednorodnych (klonogen-nych) komórek, ale w jego sk³ad wchodz¹ zarówno komórki transformowane nowotworowo, jak i komór-ki prawid³owe o bardzo zró¿nicowanej aktywnoci
bio-Ryc. 3. Podzia³ nowotworów ze wzglêdu na stopieñ zró¿nicowania komórek
STOPIEÑ ZRÓ¯NICOWANIA KOMÓREK NOWOTWOROWYCH
nowotwory niez³oœliwe (homologiczne)
przemiana w nowotwór z³oœliwy nowotwory z³oœliwe (heterologiczne)
du¿y stopieñ zró¿nicowania (rak wysokodojrza³y, czyli wysokozró¿nicowany, np. rak p³askonab³onkowy rogowaciej¹cy) spontaniczna regresja (kosmówczak, czerniak z³oœliwy) rak niskodojrza³y, czyli niskozró¿nicowany – anaplastyczny spontaniczne lub stymulowane dojrzewanie ( ) np. po chemioterapii dojrzewa do neuroblastoma gangioneuroma NIEWIELKI (np. gruczolak w raka tarczycy)
logicznej, a wiêc nowotwór staje siê heterologiczny (10). Wyrazem aktywnoci biologicznej nowotworów z³oliwych jest produkcja przez nie wielu substancji z regu³y o negatywnym wp³ywie na ustrój ¿ywiciela (ryc. 4).
Wród komórek nowotworowych guza spotyka siê transformowane komórki bêd¹ce lub nie bêd¹ce w cyklu mitotycznym, komórki proliferuj¹ce zwane komórkami klonogennymi oraz hybrydy komórkowe (tj. komórka nowotworowa komórka nowotworowa lub komórka nowotworowa komórka prawid³owa) (10). Ta póna heterogennoæ jest prawdopodobnie efektem zmian klonów komórkowych, które ulegaj¹ mutacji lub dzia³aniu czynników epigenetycznych zmieniaj¹cych ich fenotyp, wzglêdnie wynikiem wspom-nianej hybrydyzacji komórek (16).
Heterogennoæ nowotworów z³oliwych to nie tyl-ko znaczne utrudnienie w diagnostyce histopatologicz-nej, ale przede wszystkim powód wielu niepowodzeñ w ich terapii. Dlatego te¿ w nowoczesnej terapii on-kologicznej stosuje siê zestawy leków, dzia³aj¹cych nie tylko na ró¿ne fazy dziel¹cych siê komórek, ale tak¿e na ró¿ne subklony komórek nowotworowych.
Pimiennictwo
1.Alfranca A., Gutierrez M. D., Vara A., Aragones J., Vidal F., Landazuri M. O.: c-Jun and hypoxia induced factor 1 functionally cooperate in hypoxia indu-ced gene transcription. Mol. Cell Biol. 2002, 22, 12-22.
2.Anders P. W.: Response: Kariotype of human ES cells during extended culture. Nat. Biotechnol. 2004, 22, 371-379.
3.Bianco P., Robey P.: Stem cells in tissue engineering. Nature Lond. 2001, 414, 118-121.
4.Fuller G. M.,. Shields D.: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty medyczne. PZWL, Warszawa 2000, s. 20.
5.Humpherys D., Eggan K., Akutse H., Hochedllinger K., Rideout W. M., Binasz-kiewicz D., Yanagimachi R., Jaenisch R.: Epigenetic instability, [w:] ES Wells and clonal mice. Science 2001, 293, 95-97.
6.Kawiak J., Hoser G.: Niektóre mechanizmy immunologiczne w nowotworach. Immunoterapia nowotworów w modelach zwierzêcych oraz w klinice. Post. Biol. Kom. 2000 (suppl.), 15, 91-99.
7.Kawiak J., Zabel M. (red.).: Seminaria z cytofizjologii dla studentów medycyny, weterynarii i biologii. Urban&Partner, Wroc³aw 2002, 347-348.
8.Madej J. A.: Etiologia i patogeneza nowotworów. alfa-medica Press, Bielsko--Bia³a 1999, 76-77.
9.Madej J. A.: Udzia³ podcieliska ³¹cznotkankowego w kszta³towaniu obrazu pa-tomorfologicznego rozrostu nowotworowego. Medycyna Wet. 2000, 56, 18-22. 10.Maliñski S., Ry¿ewski J. (red.).: Patofizjologia dla studentów medycyny
pod-rêcznik. PZWL, Warszawa 1998, 872-873.
11.Morrison S. J., Shah N. M., Anderson D. J.: Regulatory mechanisms in stem cell biology. Cell 1997, 88, 287-298.
12.Ogura A., Inoue K., Ogonuku N., Lee J., Kohide T., Ishino F.: Phenotype effects of somatic cell cloning in the mouse. Cloning Stem Cells 2002, 4, 389-396. 13.Savai R., Schermuly R. T., Voswinckel R., Renigunta A., Reichmann B., Eul B.,
Grimminger F., Seeger W., Rose F., Hauze J.: HIF-1 alpha attenuats tumor growth in spite of augmented vascularization in a A549 adenocarcinoma mouse model. Int. J. Oncol. 2005, 27, 393-400.
14.Stachura J., Domaga³a W.: Patologia znaczy s³owo o chorobie. Tom I. Patologia ogólna. PAU, Kraków 2003, 155-161.
15.Sherley J. L.: Asymmetric cell kinetics genes: the key to expansion of adult stem cells in culture. Stem Cells 2002, 20, 561-572.
16.Tannoch I. F., Hill R.: The Basic Science of Oncology. Pergamon Press, New York 1987, 211-213.
17.Toribara N. W., Sleisenger M. H.: Screening for colorectal cancer. New Engl. J. Med. 1995, 332, 861.
18.Wagers A. J., Sherwood R. I., Christensen J. L., Weissman I. L.: Little evidence for developmental plasticity of adult hematopoeitic stem cell. Science 2002, 297, 2256-2261.
19.Weissman I. L.: Stem cells: units of development, units of regeneration and in evolution. Cell 2000, 100, 157-168.
20.Weissman I. L.: Stem cells scientific, medical, and political issues. New Engl. J. Med. 2002, 346, 1576-1579.
21.Vaupel P., Harrison L.: Tumor hypoxia: causative factors, compensatory me-chanisms and cellular response. Oncologist 2004, 9, 4-9.
22.Zhong H., De Morzo A. M., Laugher E., Lim M., Hilton D. A., Zagzag D., Buechler J. W.: Overexpression of hypoxia inducible factor 1 alpha in com-mon human cancers and their metastases. Cancer Res. 1999, 59, 5830-5835. 23.Zollinger H. U.: Anatomia patologiczna. Tom I. Patologia ogólna. PZWL,
War-szawa 1978, 307.
Adres autora: prof. dr hab. Janusz A. Madej, ul. Liskego 4/5, 50-345 Wroc³aw
Ryc. 4. Skutki nowotworów z³oliwych (wybrane cechy)
Objanienia: 1 DIC (dissemianated intrvascular coagulation) zespó³ wykrzepiania wewn¹trznaczyniowego; 2 choroby innych narz¹dów ni¿ narz¹d objêty nowotworem (zespo³y paranowotworowe paraneoplastic syndromes); Epo erytropoetyna
zakrzepy nadmiar tromboplastyn – zespó³ DIC (1) choroby paraneoplstyczne (2) wyniszczenie (m.in. TNF) ektopowe wydzielanie hormonów histamina, serotonina, heparyna, proteaza wstrz¹s histaminowy przed³u¿ony czas krwawienia skaza krwotoczna
owrzodzenie ¿o³¹dka i jelit
hyperadrenalinemia (obrzêk, przerost m. sercowego) inhibicja aktywnoœci ¿ernej
granulocytów (spadek odpornoœci) leukocytoza, eozynofilia erytrocytoza (Epo) – czerwienica krwotok do guza uszkodzenie szpiku przez przerzuty inhibicja erytroblastów niedokrwistoœæ
