Medycyna Wet. 2006, 62 (10) 1120
Artyku³ przegl¹dowy Review
Fluorochinolony (FQ) s¹ powszechnie stosowan¹ grup¹ chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych. Pierwszym chinolonem wprowadzonym do lecznictwa by³ zsyntetyzowany w 1962 r. kwas nalidyksowy. Po nim wprowadzono nastêpne zwi¹zki: cinoksacynê, kwas oksolinowy i pipemidowy. Zwi¹zki te, okrela-ne miaokrela-nem I geokrela-neracji 4-chinolonów, charakteryzuj¹ siê niezbyt korzystnymi w³aciwociami farmakoki-netycznymi, w¹skim zakresem dzia³ania ograniczonym do drobnoustrojów Gram-ujemnych (bez Pseudomo-nas aeruginosa) (3) i dlatego obecnie stosowane s¹ jedynie w terapii ostrych zaka¿eñ dróg moczowych (16). Prze³omem w poszukiwaniu chinolonów o lep-szych parametrach farmakokinetycznych i szerszym spektrum dzia³ania by³o zsyntetyzowanie flumechiny, która zawiera w swej cz¹steczce atom fluoru w pozy-cji C-6. Zwi¹zek ten (zaliczany do II generapozy-cji chino-lonów) od swych poprzedników ró¿ni siê g³ównie aktywnoci¹ wobec Pseudomonas aeruginosa i nie-których bakterii Gram-dodatnich (16). Dodatkowe wprowadzenie do cz¹steczki chinolonu piercienia piperazynowego w pozycji C-7 da³o pocz¹tek III generacji chinolonów. Do grupy tej zalicza siê m.in. norfloksacynê, enrofloksacynê, ciprofloksacynê, eno-ksacynê, ofloeno-ksacynê, lewofloeno-ksacynê, pefloeno-ksacynê, sarafloksacynê, orbifloksacynê, danafloksacynê, mar-bofloksacynê i ibafloksacynê (6, 16), ale tylko czêæ z nich jest obecnie stosowana w medycynie weteryna-ryjnej. Wy¿ej wymienione zwi¹zki maj¹ szerokie spek-trum dzia³ania, które obejmuje bakterie Gram-ujem-ne, niektóre Gram-dodatnie oraz takie patogeny, jak: Mycoplasma, Chlamydia i Rickettsia. Chinolony III
generacji s¹ szczególnie aktywne w stosunku do Gram--ujemnych pa³eczek jelitowych, opornych na cefalo-sporyny i aminoglikozydy, i s¹ zazwyczaj skuteczne w zwalczaniu gronkowców (w tym szczepów metycy-linoopornych). Aktywnoæ w stosunku do paciorkow-ców i enterokoków jest zró¿nicowana, natomiast bak-terie beztlenowe pozostaj¹ poza zasiêgiem dzia³ania FQ. Cecha ta wydaje siê korzystna w leczeniu infekcji jelitowych u du¿ych zwierz¹t, u których ten rodzaj bakterii rzadko wywo³uje infekcje, natomiast zazwy-czaj pe³ni funkcje ochronne (1).
W celu poprawy aktywnoci wobec bakterii bez-tlenowych oraz paciorkowców wprowadzono do cz¹s-teczki dodatkowe atomy fluoru, otrzymuj¹c IV gene-racjê chinolonów. Zalicza siê tutaj: sparfloksacynê, di-floksacynê, lomedi-floksacynê, fleroksacynê oraz tema-floksacynê. Leki te wykazuj¹ zwiêkszon¹ aktywnoæ wobec bakterii Gram-dodatnich, drobnoustrojów aty-powych (Mycoplasma, Chlamydia i Rickettsia) oraz wielu bakterii beztlenowych. W wyniku dodatkowych modyfikacji chemicznych uzyskano klinafloksacynê (poprzez wbudowanie atomu chloru w pozycji C-8), moksifloksacynê (podstawnik diazabicyklowy w po-zycji C-7) i grupa metoksylowa w popo-zycji C-8) oraz gatifloksacynê (wprowadzenie w pozycji C-8 grupy metoksylowej). Zwi¹zki te charakteryzuj¹ siê dodatko-wo du¿¹ aktywnoci¹ dodatko-wobec bakterii beztlenowych (16). Mechanizm dzia³ania FQ zwi¹zany jest z hamowa-niem aktywnoci enzymów bakteryjnych topoizome-razy II/gytopoizome-razy DNA oraz topoizometopoizome-razy IV. Enzymy te bior¹ udzia³ w replikacji komórki bakteryjnej. Po³¹-czenie gyrazy z chinolonem powoduje stabilizacjê
Interakcje fluorochinolonów z jonami metali
i ich znaczenie kliniczne
PIOTR JAKUBOWSKI, JERZY J. JAROSZEWSKI
Zespó³ Farmakologii Katedry Patologii i Farmakologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UWM, ul. Oczapowskiego 13, 10-718 Olsztyn
Jakubowski P., Jaroszewski J. J.
Interactions of fluoroquinolones with ions of metals and their clinical significance
Summary
Fluoroquinolones are a group of antimicrobial agents which are widely used in human and veterinary medicine. These drugs may cause interactions with other compounds. The paper describes the latest views concerning interactions between fluoroquinolones and metal cations. Simultaneous administration of fluoroquinolones with 2- and 3-valent cations causes a significant decrease in the bioavailability of these drugs due to the effect of chelating cations by carboxylate and the carbonyl group of fluoroquinolone. These interactions may result in an inefficient antimicrobial therapy and, in order to prevent this occurring, spaced dosing of fluoroquinolones and a formulation containing metal cations is recommended.
Medycyna Wet. 2006, 62 (10) 1121
kompleksu gyraza-DNA, co prowadzi w konsekwen-cji do mierci komórki (18 ). Ustalono, ¿e dzia³anie bakteriobójcze chinolonów warunkuje, miêdzy inny-mi, grupa karboksylowa w pozycji 3 oraz grupa keto-nowa w pozycji 4. Próby zast¹pienia grupy karboksy-lowej kwasem sulfonowym, octowym, fosforowym b¹d sulfonamidem prowadzi³y w prawie ka¿dym wypadku do ca³kowitej utraty aktywnoci przeciwbak-teryjnej (2). Charakterystyczne u³o¿enie grupy keto-nowej i karboksylowej powoduje tak¿e, ¿e FQ maj¹ zdolnoæ chelatowania 2- i 3-wartociowych kationów. Do niedawna przypuszczano, ¿e ta cecha fluorochino-lonów mo¿e mieæ udzia³ w ich aktywnoci
antybakte-ryjnej. Sugerowano, ¿e FQ mog¹ chelatowaæ Mg2+
powi¹zany z bakteryjnym lipopolisacharydem odpo-wiedzialnym za utrzymanie integralnoci zewnêtrznej
b³ony komórkowej. Chelatacja Mg2+ mia³a
powodo-waæ tworzenie hydrofobowych otworów w zewnêtrz-nej b³onie komórkowej bakterii G(), przez które FQ wnika³y do wnêtrza komórki bakteryjnej. Obecnie s¹dzi siê jednak, ¿e chelatowanie 2-wartociowych kationów najprawdopodobniej nie ma wp³ywu na ak-tywnoæ antybakteryjn¹ chinolonów (8).
Chelatowanie 2- i 3-wartociowych kationów mo¿e jednak odpowiadaæ za chondrotoksycznoæ FQ (12), a tak¿e za zmniejszon¹ biodostêpnoæ (5) z przewodu pokarmowego. Zmniejszenie wch³aniania FQ mo¿e mieæ powa¿ne implikacje kliniczne wynikaj¹ce z nie-skutecznoci terapii. Sytuacja taka ma miejsce wtedy, gdy oprócz FQ stosowane s¹, czêsto bez wiedzy leka-rza, inne leki, które mog¹ zawieraæ 2- i 3-wartociowe kationy. S¹ to najczêciej leki zobojêtniaj¹ce nadmiar kwasów ¿o³¹dkowych, wêglan wapnia oraz suplementy witaminowo-mineralne (13). Interakcji takiej mo¿na zapobiec, podaj¹c preparaty zawieraj¹ce jony metali oraz FQ w odpowiednim odstêpie czasowym (9). U wiñ prowadzono badania, w których okrelano in-terakcjê pomiêdzy jednoczesnym stosowaniem zeoli-tów (zawieraj¹cych glin) i enrofloksacyny, ale nie stwierdzono zmian w biodostêpnoci chinolonu (10). Z praktycznego punktu widzenia istotna wydaje siê równie¿ kwestia powstawania opornoci na FQ po ich ³¹cznym stosowaniu z lekami zawieraj¹cymi kationy 2- i 3-wartociowe (11). Dowiadczalnie wykazano, ¿e 2- i 3-wartociowe kationy, takie jak Ca2+, Al3+, Zn2+
i Mg2+, wystêpuj¹ce, miêdzy innymi, w lekach
zobo-jêtniaj¹cych, sukralfacie, preparatach witaminowo-mi-neralnych oraz w doustnych preparatach wapnia i ¿e-laza, powoduj¹ zmniejszenie absorpcji, koncentracji w surowicy oraz wartoci pola pod krzyw¹ (area under curve AUC) dla wszystkich dostêpnych na ryn-ku chinolonów (4).
Powszechnie przyjmuje siê, ¿e mechanizm interak-cji polega na tworzeniu kompleksu miêdzy grup¹ kar-boksylow¹ w pozycji C-3 i grup¹ ketonow¹ w pozycji C-4 a jonem metalu (9, ryc. 1). Wiêkszoæ FQ ma dwie grupy, które mog¹ ulegaæ jonizacji: grupê karboksylo-w¹ i drugorzêdowa grupê aminokarboksylo-w¹ piercienia
pipe-razynowego. W zwi¹zku z tym mog¹ one wystêpowaæ w postaci sprotonowanej, neutralnej, jonu obojnacze-go oraz w formie anionowej (15). Najwiêksz¹ zdol-noæ przenikania do komórki wykazuj¹ FQ w formie jonu obojnaczego, natomiast w wyniku chelatacji zwi¹-zek uzyskuje ³adunek, co w znacznym stopniu zmniej-sza jego zdolnoæ penetracji komórki bakteryjnej (14). Ponadto kompleks FQ-kation jest nierozpuszczalny, co zmniejsza jego absorpcjê jelitow¹ (4). Powsta³e chelaty s¹ wiêksze oraz maj¹ inn¹ geometriê prze-strzenn¹ ni¿ wolne leki. Bior¹c pod uwagê fakt, ¿e FQ s¹ transportowane do wnêtrza komórki prawdopodob-nie przez w¹skie przestrzeprawdopodob-nie miêdzykomórkowe w nab³onku jelitowym b¹d za pomoc¹ u³atwionej dy-fuzji przez kana³y porynowe, wiêkszy rozmiar i od-mienna geometria kompleksu mo¿e zmniejszaæ dyfu-zjê do wnêtrza komórki w porównaniu do wolnego leku. Natomiast je¿eli przyjmie siê, ¿e za absorpcjê FQ odpowiada transport czynny, mo¿liwe jest, i¿ lek w postaci kompleksu nie jest w stanie po³¹czyæ siê z odpowiednim nonikiem (17).
Sta³e trwa³oci kompleksów metali i chinolonów zosta³y wyznaczone za pomoc¹ metod potencjomet-rycznych i spektrofotometpotencjomet-rycznych. Przyk³adowo, war-toci sta³ych tworzenia lomefloksacyny z dwuwar-tociowymi jonami metali przejciowych odpowiada-³y wartociom okrelaj¹cej stabilnoæ kompleksów metali przejciowych serii Irvinga-Williamsa: Mn < Fe < Co < Ni < Cu > Zn (14). W wyniku przeprowa-dzonych badañ nad kompleksami ciprofloksacyny z ró¿nymi metalami (Ca, Co, Ni, Cu, Zn, Al, Fe) wy-kazano, ¿e przed precypitacj¹ tworz¹ siê ró¿nego
ro-Al3+ Al H3C H3C H3C H3C Gatifloksacyna Kompleks gatifloksacyna–glin
Medycyna Wet. 2006, 62 (10) 1122
dzaju kompleksy; w pH kwanym powstaje g³ównie kompleks 1 : 1 (metal : FQ), natomiast kompleks 1 : 2 powstaje g³ównie przy wy¿szych wartociach pH (15). W celu ustalenia szeregu metali, które mog¹ zmniej-szaæ ¿o³¹dkowo-jelitowe wch³anianie FQ in vivo ba-dano sta³e tworzenia kompleksów norfloksacyny z 2-i 3-wartoc2-iowym2-i metalam2-i u psów 2-i wykazano, ¿e: Ca2+ < Mg2+ < Zn2+ ~ Fe2+ < Cu2+ < Al3+ ~ Fe3+ (17).
Taki sam szereg otrzymano dlalomefloksacyny i kwa-su nalidyksowego (17). Otrzymane wyniki kwa-sugeruj¹ powstawanie kompleksu magnezu z norfloksacyn¹ w stosunku 1 : 2. Na podkrelenie zas³uguje fakt, ¿e taki stosunek metalu do ligandu mo¿na uzyskaæ, po-daj¹c ³¹cznie ze standardow¹ dawk¹ norfloksacyny znacznie mniejsze, od powszechnie stosowanych, daw-ki preparatów zobojêtniaj¹cych b¹d mineralnych. Nie-mniej jednak, choæ z obliczeñ teoretycznych wynika, ¿e przy stosunku molowym metal : ligand równym 1 : 2 biodostêpnoæ norfloksacyny powinna byæ zmniej-szona do poziomu niemal¿e zerowego, to w badaniach in vivo wykazano zmniejszenie biodostêpnoci jedy-nie o 60% (17). Ta jedy-niezgodnoæ mo¿e wynikaæ z fak-tu, ¿e tylko czêæ norfloksacyny jest kompleksowana, poniewa¿ reakcja nie zachodzi do samego koñca, b¹d te¿ z powodu dzia³ania czynnika, który nie zosta³ uwzglêdniony w badaniach in vitro. Mo¿e to byæ spo-wodowane np. ro¿nymi w³aciwociami rodków zo-bojêtniaj¹cych, które mog¹ zmieniaæ perystaltykê je-lit, a przez to równie¿ absorpcjê FQ (przyk³adowo: jony Mg2+ maj¹ wp³yw przeczyszczaj¹cy, natomiast Al3+
i Ca2+ dzia³aj¹ zapieraj¹co) (17). Poza tym, wp³yw na
wch³anianie mo¿e mieæ zmiana pH wywo³ana przez podanie rodka zobojêtniaj¹cego. Przyk³adowo: nor-floksacyna jest s³abym kwasem, który wch³ania siê w du¿ym stopniu z ¿o³¹dka. Zwiêkszenie pH powo-duje szybsze opró¿nianie ¿o³¹dka, a co za tym idzie zmniejszenie absorpcji. Znaczenie ma tak¿e fakt, i¿ norfloksacyna jest w wiêkszym stopniu komplekso-wana przy wy¿szym pH, tak wiec stopieñ interakcji pomiêdzy rodkiem zobojêtniaj¹cym a FQ jest tak¿e zale¿ny od jego mocy zobojêtniaj¹cej (17).
Zmniejszenie absorpcji FQ mo¿e mieæ równie¿
miej-sce po jednoczesnym podaniu z Al(OH)3 w zwi¹zku
ze zjawiskiem fizycznej adsorpcji na ¿elu. Zwi¹zki hydrofilowe maj¹ prawdopodobnie wiêksze powino-wactwo do ¿elu wodorotlenku glinu ni¿ cz¹steczki lipofilowe. St¹d biodostêpnoæ FQ hydrofilowych, ta-kich jak ciprofloksacyna, enoksacyna i norfloksacyna jest mniejsza ni¿ biodostêpnoæ fleroksacyny, oflok-sacyny i peflokoflok-sacyny (7).
Podsumowuj¹c, mo¿na stwierdziæ, ¿e biodostêpnoæ wszystkich FQ, w mniejszym b¹d wiêkszym stopniu, jest ograniczana przez leki zawieraj¹ce kationy metali w wyniku tworzenia zwi¹zków chelatowych. Mo¿e to prowadziæ do zmniejszenia skutecznoci terapii oraz rozwoju opornoci bakterii. Podobne interakcje mog¹ równie¿ zachodziæ pomiêdzy FQ a rodkami ¿ywie-nia zwierz¹t o zwiêkszonej zawartoci minera³ów.
Pimiennictwo
1.Bertone J., Horspool L.: Equine Clinical Pharmacology. Elsevier, Hard-bound 2004, s. 40.
2.Chu D., Fernandes P.: Structure-activity relationships of the fluoroquinolo-nes. Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 131-135.
3.Deitz W., Bailey J., Froelich E.: In vitro antibacterial properties of nalidixic acic, a new drug active against gram-negative organisms. Antimicrob. Agents Chemother. 1963, 161, 583-587.
4.Deppermann K., Lode H.: Fluoroquinolones: Interaction profile during ente-ral absorption. Drugs 1993, 45, 65-72.
5.Hoffken G., Borner K., Glatzel P., Koeppe P., Lode H.: Reduced internal absorption of ciprofloxacin in the presence of antacids. Eur. J. Clin. Micro-biol 1985, 4, 345.
6.Ihrke P., Papich M., Demanuelle T.: The use of fluoroquinolones in veterina-ry dermatology. Vet. Dermatol. 1999, 10, 193-204.
7.Jaehde U., Sorgel F., Stephan U., Schunack W.: Effect of an antacid conta-ining magnesium and aluminum on absorption, metabolism, and mechanism of renal elimination of pefloxacin in humans. Antimicrob. Agents Chemo-ther. 1994, 38, 1129-1133.
8.Linder B., Wiese A., Brandenburg K., Seydel U., Dalhoff A.: Lack of inter-action of fluoroquinolones with lipopolysaccharides. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 1568-1570.
9.Lomaestro B., Bailie G.: Absorption interactions with FQ. 1995 update. Drug Saf. 1995, 12, 314-333.
10.Papaioannou D., Katsoulos P., Panousis N., Karatzias H.: The role of natu-ral and synthetic zeolites as feed additives on the prevention and/or the treat-ment of certain farm animal diseases: A review. Microporous Mesosporous Mater. 2005, 84, 161-170.
11.Quain R., Barton T., Fishman N., Weiner M., Lautenbach E.: Coadministra-tion of oral levofloxacin with agents that impair its absorpCoadministra-tion: potential impact on emergence of resistance. Int. J. Antimicrob. Agents 2005, 26, 327--330.
12.Stahlmann R.: Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones. Toxicol. Lett. 2002, 127, 269-277.
13.Suda K., Garey K., Danziger L.: Treatment failures secondary to drug inter-actions with divalent cations and fluoroquinolone. Pharm. World Sci. 2005, 27, 81-82.
14.Turel I: The interactions of metal ions with quinolone antibacterial agents. Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 27-47.
15.Turel I., Bukovec N.: Complex formation between some metals and a quino-lone family member (ciprofloxacin). Polyhedron 1995, 15, 269-275. 16.Van Bambeke F., Michot J., Van Eldere J., Tulkens P.: Quinolones in 2005:
an update. Cin. Microbiol. Infect. 2005, 11, 256-280.
17.Wallis S., Charles B., Gahan L., Filippich L., Bredhauer M., Duckworth P.: Interaction of norfloxacin with divalent and trivalent pharmaceutical cations. In vitro complexation and in vivo pharmacokinetics studies in the dog. J. Pharm. Sci. 1996, 85, 803-809.
18.Wigley D.: Structure and mechanism of DNA topoisomerases. Annu. Rev. Biophys. Struct. 1995, 24, 185-208.
Adres autora: mgr farm. Piotr Jakubowski, ul. Oczapowskiego 13, 10-718 Olsztyn; e-mail: pkjakubowski@yahoo.com
