[2016/Nr 7] Nr 7/2016 (pełna wersja)

tom 72 · nr 7 rok 2016 lipiec issn 0014‑8261

„Farmacja Polska” ukazuje się raz w miesiącu. Pre­

numeratorami czasopisma są farmaceuci, apte­

ki ogólnodostępne i szpitalne, hurtownie farma­

ceutyczne, producenci środków farmaceutycznych i materiałów medycznych. Pismo dociera też do sa­

morządu aptekarskiego, Naczelnej Izby Lekarskiej, okręgowych izb lekarskich, lekarzy wojewódzkich oraz niektórych bibliotek.

Cena prenumeraty krajowej na rok 2016 wynosi 233,10 zł (w tym 5% VAT), zagranicznej – 200 USD.

Emeryci – członkowie Polskiego Towarzystwa Far­

maceutycznego otrzymują zniżkę 50%, toteż na blankiecie wpłaty należy podać numer emerytury.

W dziale finansowym PTFarm można nabywać po­

jedyncze zeszyty czasopisma. Prenumeratę należy opłacać w dowolnym banku lub urzędzie poczto­

wym na rachunek bankowy:

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Millennium SA 29 1160 2202 0000 0000 2770 0281

Farmacja Polska zamieszcza płatne reklamy.

Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń.

Redakcja nie zwraca niezamówionych materiałów.

Prezentowane przez autorów prace są wyrazem ich poglądów naukowych i redakcja nie ponosi za nie odpowiedzialności.

Farmacja Polska jest indeksowana w Chemical Abs­

tracts, Analytical Abstracts, Biochemical Abstracts, International Pharmaceuticals Abstracts i EMBASE (Excerpta Medica).

Czasopismo jest także indeksowane w Index Copernicus (ICV = 34,80) oraz umieszczone na liś­

cie czasopism punktowanych Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (8 pkt).

WSZELKIE PRAWA ZASTRZEŻONE

dr hab. Iwona Arabas (Warszawa), dr Lucyna Bułaś (Sosnowiec), mgr Lidia Czyż (Rzeszów),

prof. dr hab. Zbigniew Fijałek (Warszawa), prof. dr hab. Barbara Filipek (Kraków), dr Katarzyna Hanisz (Łódź),

prof. dr hab. Renata Jachowicz (Kraków), prof. dr hab. Roman Kaliszan (Gdańsk), prof. dr hab. Aleksander A. Kubis (Wrocław), dr Jadwiga Nartowska (Warszawa),

prof. dr hab. Miguel das Neves Afonso Cavaco (Lisbona, Portugalia), mgr Zbigniew Niewójt (Warszawa),

prof. dr hab. Krystyna Olczyk (Sosnowiec), prof. dr hab. Daria Orszulak­Michalak (Łódź), prof. dr hab. Jan Pachecka (Warszawa), prof. dr hab. Janusz Pluta (Wrocław), prof. dr hab. Wiesław Sawicki (Gdańsk), dr hab. Agnieszka Skowron (Kraków), prof. Lidia Tajber (Dublin, Irlandia) dr Elwira Telejko (Białystok),

prof. dr hab. Marek Wesołowski (Gdańsk), prof. dr hab. Witold Wieniawski (Warszawa), dr hab. Katarzyna Winnicka (Białystok)

Prof. dr hab. Andriy Zimenkovsky (Lwów, Ukraina) REDAKCJA

Redaktor naczelny: dr hab. Bożena Karolewicz Redaktor statystyczny: dr Dominik Marciniak Redaktor techniczny: Joanna Czarnecka Korekta: Izabela Pranga

ADRES REDAKCJI

00­238 Warszawa, ul. Długa 16, tel. 22 831 02 41 w. 12 WYDAWCA

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Dział Wydawnictw – Redaktor prowadzący: Hanna Plata 00­238 Warszawa, ul. Długa 16

tel./faks 22 635 84 43 tel. 22 831 02 41 w. 15

Kolportaż: tel. 22 831 79 63 w. 19, 20

e­mail: wydawnictwa@ptfarm.pl, zamowienia@ptfarm.pl Adres dla autorów: redakcja@ptfarm.pl

Strona PTFarm w Internecie: http://www.ptfarm.pl

ISSN 0014­8261

Skład i łamanie: Joanna Czarnecka

Druk: Oficyna Wydawniczo­Poligraficzna Zygmunt Siemieniak, Ząbki, tel. 22 781 51 02, faks 22 398 78 15, www.siemieniak.pl Nakład: 5000 egz.

Printed on acid­free paper.

tom 72 · nr 7 rok 2016 lipiec issn 0014‑8261

Spis treści

427 terapia i leki · Lecznicze zastosowanie konopi Paweł Siudem, Katarzyna Paradowska, Iwona Wawer

434 patofizjologia · Mechanizmy lęku i działania leków anksjolitycznych Arkadiusz Kazula

455 terapia i leki · Patogeneza i leczenie zakażeń jelitowych Clostridium difficile

Daniel Głąbowski, Mikołaj Kopeć, Sylwia Słuczanowska-Głąbowska, Andrzej Pawlik

459 botanika farmaceutyczna · Właściwości prozdrowotne węglowodanów występujących w algach

Bożena Muszyńska, Barbara Jękot, Magdalena Topolska-Pasek, Aleksandra Rzewińska

471 terapia i leki · Postępowanie w zaburzeniach defekacji Rafał Rudzik, Katarzyna Pawlak, Michał Lewiński, Bolesław Banach 475 historia farmacji · Manuał z apteki Redera w Krakowie

Zbigniew Bela

480 wydarzenia · 12. Warszawski Międzynarodowy Kongres Medyczny Młodych Naukowców

Katarzyna Baczyńska, Joanna Pecyna, Wioleta Maruszak, Piotr Krzeczyński, Piotr J. Rudzki

Farmacja po dyplomie

483 bromatologia farmaceutyczna · Skwalen – znaczenie w żywieniu, farmacji i medycynie

Irena Iwona Bąk-Sypień, Bolesław Karwowski

488 prawo farmaceutyczne · Suplementy diety – właściwości, zastosowanie, regulacje prawne rynku farmaceutycznego

Bartłomiej Drop, Agnieszka Barańska, Ewelina Firlej, Marian Jędrych, Kamila Zabłocka, Renata Husarz

492 bromatologia farmaceutyczna · Interakcje pomiędzy wybranymi składnikami suplementów diety a lekami przeciwcukrzycowymi.

Część I. Mikroskładniki pożywienia, błonnik pokarmowy Katarzyna Zabłocka-Słowińska, Jadwiga Biernat

Table of Contents

427 therapy and drugs · Medical use of hemp Paweł Siudem, Katarzyna Paradowska, Iwona Wawer

434 phatophysiology · Mechanisms of anxiety and anxiolytic drugs action

Arkadiusz Kazula

455 therapy and drugs · Pathogenesis and treatment of intestinal infections of Clostridium difficile Daniel Głąbowski, Mikołaj Kopeć,

Sylwia Słuczanowska-Głąbowska, Andrzej Pawlik 459 pharmaceutical botany · Health benefits of

carbohydrates found in algae Bożena Muszyńska, Barbara Jękot,

Magdalena Topolska-Pasek, Aleksandra Rzewińska 471 therapy and drugs · Management of defecation

disorders

Rafał Rudzik, Katarzyna Pawlak, Michał Lewiński, Bolesław Banach

475 history of pharmacy · Manual from Reader’s pharmacy in Krakow

Zbigniew Bela

480events · 12^th Warsaw International Medical Congress for Young Scientists

Katarzyna Baczyńska, Joanna Pecyna,

Wioleta Maruszak, Piotr Krzeczyński, Piotr J. Rudzki

Postgraduate pharmacy

483 pharmaceutical bromatology · Squalene – the importance in nutrition, pharmacy and medicine Irena Iwona Bąk-Sypień, Bolesław Karwowski 488pharmaceutical law · Diet supplements

- properties, applications, regulation of the pharmaceutical market

Bartłomiej Drop, Agnieszka Barańska, Ewelina Firlej, Marian Jędrych, Kamila Zabłocka, Renata Husarz 492 pharmaceutical bromatology · Interactions

between selected dietary supplements and antidiabetic drugs. Part I: Micronutrients and dietary fiber

Katarzyna Zabłocka-Słowińska, Jadwiga Biernat

działanie biologiczne. Pomimo bardzo niewielkiej różnicy w strukturze związku (rycina 1), CBD nie

K

chodzące z rodziny konopiowatych (Canna- baceae). Pierwsze wzmianki o konopiach w kultu­

rze europejskiej sięgają aż 400 lat przed naszą erą.

W obecnych czasach w świadomości społecznej ko­

jarzą się jednoznacznie z marihuaną. Wydaje się jed­

nak ważne, aby w świetle aktualnych badań nauko­

wych spojrzeć na tę roślinę i zawarte w niej związki bardziej kompleksowo, bez uprzedzeń, tym bardziej że konopie znane i stosowane od setek lat we współ­

czesnych badaniach wciąż zaskakują.

Główną grupę związków aktywnych konopi sta­

nowią kannabinoidy. Zidentyfikowano i opisano ponad 100 związków z tej grupy, jednak najwięcej badań przeprowadzono na dwóch z nich: kanabi­

diolu (CBD) oraz ∆9­tetrahydrokanabinolu (THC) [1]. Związki te wykazują silne i wielokierunkowe

Medical use of hemp · Cannabis plants may be used in many ways by industries. Since ages hemp oil was a part of diet and hemp fibers were manufactured to produce canvas, ropes and hemp paper. Pharmaceutical industry is mainly interested in cannabinoid-type compounds.

Cannabinoids occurring in hemp plants are biologically active compounds that may exert multiply pharmacological effect. Many researches in last 10 years confirm that health beneficent properties of Cannabis plants may lead to medical applications.

Keywords: cannabinoids, cannabidiol, CBD, tetrahydrocannabinol, THC.

© Farm Pol, 2016, 72(7): 427–433

Lecznicze zastosowanie konopi

Paweł Siudem, Katarzyna Paradowska, Iwona Wawer

Zakład Chemii Fizycznej, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Warszawski Uniwersytet Medyczny, 02­097 Warszawa, ul. Banacha 1, e­mail: pawel.siudem@wum.edu.pl

Rycina 1. Wzory strukturalne CBD, THC i kannabiflawonoidów HO

HO

OH

OH

OH OH

O

O

O

O

R

H₃C

CBD THC

R = CH₂-CH = CH(CH₃)CH₂-CH₂-CH = C(CH₃)₂ kannflawina A (cannflavin A) R = CH₂-CH = C(CH₃)₂ kannflawina B (cannflavin B)

wykazuje psychoaktywnego działania, które jest charakterystyczne dla THC. Oprócz THC i CBD do tej grupy związków należą także: kannabinol, kan­

nabigerol i kannabichromen [2]. Konopie są rów­

nież bogate w związki z grupy flawonoidów, głów­

nie kemferol i kwercetynę, oraz nazywane niekiedy kannabiflawonoidami: kannflawinę A i B (rycina 1) [2, 3].

Ważnym składnikiem występującym w ko­

nopiach, zwłaszcza w oleju pozyskiwanym z od­

mian przemysłowych, są wielonienasycone kwa­

sy tłuszczowe, w tym ok. 56% kwasu linolowego (ω­6) i 19% α­linolenowego (ω­3), które są za­

warte w proporcjach polecanych do przyjmowania w diecie. Nasiona konopi zawierają również wszyst­

kie aminokwasy egzogenne.

Z aktywnością farmakologiczną kannabinoidów wiąże się obecność w organizmie człowieka recep­

torów kannabinoidowych CB1 oraz CB2. Są to re­

ceptory sprzężone z białkiem G, występujące licznie w obrębie układu nerwowego. Pobudzenie CB1 po­

woduje zahamowanie uwalniania neuroprzekaź­

ników do szczeliny synaptycznej. Odbywa się to przede wszystkim poprzez aktywację kanałów jo­

nowych potasowych i dezaktywację bramkowa­

nych potencjałem kanałów jonowych wapniowych.

Dodatkowo pobudzenie CB1 hamuje aktywność cy­

klazy adenylowej oraz zwiększa aktywność kinaz aktywowanych mitogenami. Obecność tych re­

ceptorów i szlaków metabolicznych związanych z ich pobudzeniem wynika z istnienia układu en­

dokannabinoidów. Składają się na niego wymie­

nione już receptory, substancje będące naturalny­

mi endokannabinoidami oraz enzymy biorące udział w ich przemianach [4]. Do naturalnych związków o charakterze kannabinoidowym należą anandamid (AEA) oraz 2­arachidonyloglicerol (2­AG). Powsta­

ją one w organizmie odpowiednio z N­arachidony­

lofosfatydyloetanoloaminy oraz diacyloglicerolu.

Są hydrolizowane przez hydrolazę amidów kwa­

sów tłuszczowych (FAAH) i lipazę monoacyloglice­

rolu (MGL). Aktualne badania wskazują, że związki

te są wytwarzane w razie potrzeby, a nie są groma­

dzone w organizmie [5].

Istnienie układu endokannabinoidów (eCB) zo­

stało odkryte w XX w. Od tego czasu stwierdzono, że jest on odpowiedzialny za wiele ważnych funkcji w organizmie ludzkim. Układ endokannabinoidów wiąże się z pamięcią. W badaniach na rybach (Da- nio rerio) zaobserwowano, że pobudzanie receptora CB1 może odgrywać istotną rolę w procesach ucze­

nia się, przechowywania w pamięci oraz wpływać na funkcje poznawcze [6]. eCB odgrywa również ważną rolę w kontroli apetytu. Stężenie endokan­

nabinoidów jest najwyższe w czasie głodu i poszu­

kiwania żywności, a najniższe w czasie spożywania posiłku [7]. Endokannabinoidy oddziałują również na adipocyty, wpływają na wrażliwość tkanek na insulinę oraz aktywność enzymatyczną trzustki.

Wpływają również na odczucie stresu, koordynację ruchową i panowanie nad emocjami.

Odkrycie układu endokannabinoidów było pod­

stawą do rozpoczęcia badań nad kannabinoidami jako potencjalnymi lekami. Chociaż w świadomo­

ści społecznej konopie kojarzą się przede wszystkim z narkotycznym działaniem THC, to przedstawicie­

le nauk medycznych powinni podchodzić do tema­

tu konopi bez uprzedzeń. Opierając się na faktach w duchu Evidence-Based-Medicine, należy roz­

ważyć wszystkie dowody potwierdzające korzyst­

ne lub szkodliwe działanie.

Aktualnie na rynku farmaceutycznym wystę­

puje kilka preparatów posiadających jako substan­

cje czynne kannabinoidy. Należy do nich nabilon (rycina 2). Jest on stosowany w przypadku wystę­

powania nudności i wymiotów związanych z che­

mioterapią. Zaobserwowano również efekt prze­

ciwbólowy w fibromialgii. Warto zaznaczyć, że paradoksalnie powoduje on zwiększenie odczu­

wania bólu pooperacyjnego [8]. Badania wykazały również korzystne efekty w zapobieganiu pojawia­

nia się koszmarów sennych w zespole stresu poura­

zowego [9]. Jest on analogiem THC, pozbawionym jednak działania euforyzującego. Innym lekiem jest

Rycina 2. Wzory a) nabilonu, b) rimonabantu OH

Cl

Cl

Cl O

N N

N

NH

O

a) O b)

H

H

dronabinol, zawierający syntetyczny THC, a do­

kładniej (–)­trans­∆9­tetrahydrokannabinol. Sto­

suje się go przede wszystkim w celu zwiększenia łaknienia u osób chorych na AIDS i anoreksję. Now­

szym preparatem jest Sativex. Jest to preparat w po­

staci aerozolu doustnego, przeznaczony do stosowa­

nia w leczeniu bólu występującego w stwardnieniu rozsianym [10]. W przeciwieństwie do poprzed­

nich preparatów zawiera on naturalne kannabi­

noidy THC i CBD, w dawkach odpowiednio 2,7 mg i 2,5 mg. Ze względu na korzystne działania prze­

ciwpadaczkowe CBD opracowano lek pod nazwą Epidiolex, zawierający właśnie kannabidiol. Kolej­

nym preparatem, który był wprowadzony do użyt­

ku jest rimonabant (rycina 2). W przeciwieństwie do wcześniejszych leków ten jest antagonistą recep­

tora CB1. Z powodzeniem był stosowany w lecze­

niu otyłości, jednak ze względu na groźne działanie niepożądane został wycofany z użycia. Najgroźniej­

szym zaobserwowanym działaniem niepożądanym był wzrost liczby samobójstw w grupie pacjentów stosujących ten lek, spowodowany występowaniem zaburzeń psychicznych [11].

Obecność leków kannabinoidowych na rynku świadczy o tym, że związki te niosą ze sobą znacz­

ny potencjał i możliwości lecznicze. Dlatego war­

to zbadać i poznać ich aktywność biologiczną, aby móc wykorzystywać lecznicze właściwości konopi.

Działanie przeciwbólowe

Zaobserwowano, że kannabinoidy łagodzą bóle zapalne i neuropatyczne. Działanie przeciwbólo­

we wynika z pobudzenia receptora kannabinoido­

wego CB1 oraz CB2 [12]. Związki zawarte w kono­

piach indyjskich (głównie THC i CBD) mogą więc działać przeciwbólowo. Głównym wskazaniem jest ból przewlekły, a więc towarzyszący chorobom no­

wotworowym i AIDS oraz bóle neuropatyczne (wy­

stępujące także w stwardnieniu rozsianym) [13].

Dużym problemem leczenia paliatywnego jest wy­

stępowanie bólu, pomimo zastosowania maksymal­

nych tolerowanych dawek opioidów. Substancje za­

warte w roślinach z rodzaju Cannabis mogą okazać się pomocne w takich sytuacjach. Ważny jest rów­

nież fakt, że kannabinoidy oddziałują nie tylko na receptory CB. Stwierdzono, że działają one rów­

nież na receptory opioidowe oraz receptor TRPV1, których pobudzenie wiąże się z analgezją. Częstym działaniem niepożądanym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest powodowanie nad­

żerek i wrzodów żołądka. Leki kannabinoidowe niewykazujące działania psychoaktywnego mogły­

by być alternatywą lub wsparciem dla tych leków, tak aby łagodzić działanie ulcerogenne. Warto rów­

nież zwrócić uwagę, że potencjalne leki przeciwbó­

lowe mogą działać na układ eCB poprzez hamowanie

rozkładu AEA i 2­AG (np. hamując aktywność en­

zymów hydrolizujących te związki) [14]. Warto zaznaczyć, że NLPZ, hamując działanie cyklook­

sygenzy (COX), hamują również FAAH [15]. Praw­

dopodobnie jednym z pośrednich mechanizmów działania przeciwbólowego tych leków jest zapo­

bieganie rozkładu endokannabinoidów, co umoż­

liwia ich oddziaływania z receptorami i dodatkowe znoszenie uczucia bólu. Ponieważ efekt analgetycz­

ny związków zawartych w konopiach jest porówny­

walny do stosowanych obecnie leków, kryterium wyboru powinno być ograniczenie działań niepo­

żądanych.

Epilepsja

Liczne badania wykazują, że związki zawarte w konopiach posiadają właściwości przeciwdrgaw­

kowe. Jedną z substancji, która wykazuje korzyst­

ne efekty na modelach zwierzęcych jest CBD [16].

Wydaje się to szczególnie ważne w kontekście badań wskazujących na rolę endokannabinoidów w kon­

troli stabilności układu nerwowego [17]. Właściwo­

ści przeciwpadaczkowe wymagają dalszych badań.

Jeśli leki oparte na substancjach zawartych w ko­

nopiach będą wykazywać wysokie bezpieczeństwo stosowania, być może zrewolucjonizują leczenie le­

koopornych odmian epilepsji, zwłaszcza u dzieci.

Jaskra

W jaskrze dochodzi do wzrostu ciśnienia śród­

gałkowego, co powoduje uszkodzenie siatkówki.

W lecznictwie obecnie stosuje się blokery recep­

torów β­adrenergicznych, agonistów receptorów α­adrenergicznych, parasympatykomimetyki oraz inhibitory anhydrazy węglanowej. Liczne bada­

nia wskazują na obecność receptorów kannabino­

idowych w obszarze gałki ocznej [18]. Wyjaśnia to zaobserwowane już ponad 30 lat temu zjawisko redukcji ciśnienia śródgałkowego u osób palących marihuanę [19]. Jednak ze względu na działania niepożądane, jak: zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, nadmierną sedację, zaburzenia percepcji, sama marihuana nie może być stosowana jako lek na jaskrę. Dlatego też poszukiwano innych związków o charakterze kannabinoidów o potencjale lecz­

niczym w jaskrze [20]. Ze względu na obiecujące wyniki wciąż prowadzone są badania nad nowymi związkami. Potencjalne zastosowanie THC w po­

staci kropli do oczu mogłoby ograniczyć ośrodkowe działania niepożądane, jednak słaba rozpuszczal­

ność w wodzie jest dużym utrudnieniem. Opraco­

wuje się zatem nowe formy i postacie w celu popra­

wienia parametrów farmakokinetycznych. Jednym ze sposobów zwiększenia aktywności THC po po­

daniu miejscowym, do worka spojówkowego, jest

zwiększenie jego rozpuszczalności przez utworze­

nie związku kompleksowego z parami jonowymi.

Nudności i wymioty

Nudności i wymioty są częstym działaniem nie­

pożądanym wielu leków. Wymioty towarzyszą­

ce terapii przeciwnowotworowej oprócz ogólne­

go pogorszenia standardu życia, wiążą się również z utratą masy ciała. W leczeniu nudności towarzy­

szących chorobom nowotworowym stosuje się leki z grupy antagonistów ośrodkowych i obwodowych receptorów serotoninowych 5­HT3, jak np. ondan­

setron. Efekt leczniczy po podaniu kannabinoidów (kwasu kannabidiolowego) był porównywalny z le­

kami tradycyjnymi [21]. Okazało się, że posiadają zbliżoną siłę działania, a podawanie ich razem może być korzystną strategią terapeutyczną. Co więcej, wskazuje się, że kwas kannabidiolowy również od­

działuje na receptory serotoninowe (5­HT­1A) [22].

Ze względu na działanie niepożądane THC jego sto­

sowanie jest ograniczone. Doustne stosowanie wiąże się z działaniami niepożądanymi, które nasilają się w przypadku podawania donaczyniowego, co prak­

tycznie wyklucza tę drogę podania [23]. Dlatego też poszukuje się innych związków o charakterze kan­

nabinoidów, które będą wykazywać działanie prze­

ciwwymiotne, ale nie obarczone tak silnymi działa­

niami niepożądanymi jak THC.

Stwardnienie rozsiane (MS)

Stwardnienie rozsiane to choroba, w której de­

mielinizacja włókien nerwowych powoduje roz­

wijające się zaburzenia ruchu, mowy, skurcze mięśni mogące prowadzić do całkowitego parali­

żu. Objawom tym towarzyszy silny, często trud­

ny do leczenia ból. Aktualne badania wskazują na rolę układu endokannabinoidów na prawidłowe działanie systemu nerwowego. Zaobserwowano,

że u pacjentów chorych na stwardnienie rozsiane występuje podwyższony poziom AEA przy zacho­

wanym prawidłowym stężeniu 2­AG. Towarzyszy temu zwiększona ekspresja FAAH oraz receptorów kannabinoidowych, co jest połączone z produkcją prozapalnych cytokin. Dlatego też wskazuje się na powiązania eCB ze stwardnieniem rozsianym [24].

Zaobserwowanie tej zależności pozwoliło na roz­

poczęcie badań nad zastosowaniem kannabino­

idów jako leków przeciwko MS. Opracowano lek w postaci aerozolu doustnego zawierający natu­

ralne związki Cannabis THC i CBD. Liczne badania wskazują na korzystne efekty wynikające ze stoso­

wania tego preparatu: spowolnienie rozwoju cho­

roby, łagodzenie objawów i korzystny wpływ na poprawę stanu układu nerwowego, przy jednocze­

snym bezpieczeństwie stosowania [25]. Jako głów­

ne działanie niepożądane odnotowano występo­

wanie zawrotów głowy. Natomiast w przypadku palenia marihuany w celach leczniczych w stward­

nieniu rozsianym obserwowano występujące zabu­

rzenie funkcji poznawczych, czemu towarzyszyły zmiany organiczne w mózgu w obszarze hipokam­

pa i kory przedczołowej [26]. Pomimo bardzo ko­

rzystnych wyników w leczeniu MS, potrzebne są dalsze badania, szczególnie nad bezpieczeństwem terapii kannabinoidowej.

Choroby nowotworowe

W związku z bardzo dużym problemem, jakim są choroby nowotworowe, poszukuje się wciąż no­

wych substancji, które mogłyby działać jako po­

tencjalne leki. Kannabinoidy wykazują obiecujące działanie w badaniach przedklinicznych w od­

niesieniu do: glejaka, raka wątrobokomórkowe­

go, raka prostaty, płuc, przewodów żółciowych, piersi i czerniaka [27]. THC może hamować pro­

liferację komórek nowotworowych w raku piersi, jak również ją nasilać. W przypadku nowotworu

Rycina 3. Wzory substancji czynnych a) WIN­55212­2, b) JWH­133 O

O

O

O H

H

N N

a) b)

trzustki zależnie od stosowanego stężenia THC ob­

serwuje się zahamowanie lub nasilenie proliferacji komórek nowotworowych. Drugi fitokannabino­

id – CBD – również wykazuje właściwości prze­

ciwnowotworowe [28]. Poszukuje się także synte­

tycznych związków o charakterze kannabinoidów o potencjale przeciwnowotworowym. Jednym z ta­

kich związków jest WIN­55212­2 (rycina 3). Wy­

kazuje on korzystny efekt w badaniach komórko­

wych na komórkach raka: prostaty, piersi, glejaka, chłoniaka i czerniaka [29]. Ponadto zaobserwowa­

no, że oprócz efektu przeciwnowotworowego wy­

kazuje on działanie przeciwbólowe [30]. Drugim obecnie badanym lekiem jest JWH­133 (rycina 3).

Badania wykazały, że powoduje on zmniejszenie wielkości guza i wywołuje apoptozę komórek no­

wotworowych [29].

Ze względu na występowanie również negatyw­

nych doniesień na temat wpływu kannabinoidów na rozwój komórek nowotworowych potrzebne są dal­

sze badania. Ponadto wyjaśnienia wymaga poten­

cjalny mechanizm przeciwnowotworowy.

Ważnym czynnikiem jest również fakt, że kan­

nabinoidy powodują wzrost łaknienia, co jest bar­

dzo ważne przy często obserwowanym w chorobie nowotworowej obniżonym apetycie, który wiąże się z utratą masy ciała [31].

HIV/AIDS

Wirus HIV powoduje u ludzi Zespół Nabyte­

go Niedoboru Odporności (AIDS). Jest to trudna do leczenia choroba ze względu na jej wyniszcza­

jący przebieg i złożony charakter. Kannabinoidy oprócz wspomnianych już efektów nasilenia łak­

nienia i działania przeciwbólowego mogą okazać się pomocne w zwalczaniu AIDS poprzez wpływ na system odpornościowy. Doniesienia naukowe z ostatnich lat wskazują, że przewlekłe lecznicze zastosowanie THC obniżyło śmiertelność z powo­

du wirusa wśród badanych zwierząt w stosunku do grupy kontrolnej [32]. Dodatkowo obserwowano zahamowanie rozwoju i namnażania wirusa.

Choroby neurodegeneracyjne

Choroby neurodegeneracyjne wiążą się z uszko­

dzeniem układu nerwowego. Poznanie systemu eCB pozwoliło zaobserwować, że wielu chorobom neu­

rodegeneracyjnym towarzyszą zmiany w szlaku en­

dokannabinoidowym. Zauważono, że w chorobie Parkinsona następuje zmniejszenie liczby recep­

torów CB1 w obszarze istoty czarnej śródmózgo­

wia [33]. Być może system endokannabinoidów jest jednym z pobocznych mechanizmów rozwoju cho­

roby Parkinsona, obok zanurzeń dopaminergicz­

nych. Hipoteza ta wymaga jednak jeszcze dalszych

badań. W przypadku choroby Huntingtona (pląsa­

wicy Huntingtona) również obserwuje się zmniej­

szoną liczbę receptorów CB1 w obszarach mózgu związanych z ruchem [4]. Badania obecnego na ryn­

ku preparatu Sativex pokazały, że może on przyno­

sić sukcesy terapeutyczne w chorobie Huntingtona [34]. W przypadku choroby Alzheimera doniesie­

nia na temat korzystnego działania kannabinoidów są niepewne. Wpływ związków Cannabis na tę cho­

robę wymaga dalszych badań.

Schizofrenia

Ze względu na działanie psychotyczne THC za­

wartego w konopiach powszechną opinią jest, że konopie mogą jedynie wywoływać stany psycho­

tyczne. Tymczasem aktualne doniesienia naukowe wskazują, że kannabinoidy mogą mieć potancjał an­

typsychotyczny. Badania na zwierzętach wskazują, że CBD może mieć zbliżony potencjał farmakolo­

giczny do atypowych leków przeciwpsychotycz­

nych [35]. Próby stosowania kannabidiolu oprócz korzystnych zmian biochemicznych skutkowały po­

prawą zachowania pacjenta. Badania MRI wykazały, że działanie tego związku zachodzi w obszarze prąż­

kowia i kory skroniowej. Te wyniki wskazują więc, że związki zawarte w konopiach działają zarówno psychotycznie (THC) oraz przeciwpsychotycznie (CBD). Wykorzystanie potencjału tej drugiej grupy związków może być punktem wyjścia do utworze­

nia nowego leku na schizofrenię.

Stres i zaburzenia lękowe

Powstawanie stanów lękowych bardzo czę­

sto wiąże się z obecnością stresu. Aktualne donie­

sienia mówią o tym, że w mechanizmie powsta­

wania niepokoju ważną rolę odrywają zaburzenia w układzie endokannbinoidów. Prawdopodobnie uczucie strachu jest związane z redukcją ilości AEA w układzie nerwowym [36]. Oznacza to, że związ­

ki wpływające na eCB mogłyby potencjalnie mo­

dulować zjawiska stresu i strachu. W odniesieniu do wymienionych wcześniej badań można rozwa­

żyć wprowadzenie inhibitorów FAAH jako leków przeciwlękowych. Zahamowanie aktywności FAAH oznaczałoby zwiększenie stężenia AEA. Postulowa­

ny mechanizm wymaga jednak dalszych badań. Ist­

nieją jednak doniesienia na temat przeciwlękowe­

go działania CBD wykazanego na zwierzętach [37].

Prawdopodobnie wiąże się ono z oddziaływaniem CBD z receptorem 5­HT1A i wpływem na prze­

kaźnictwo serotoninergiczne. Wydaje się, że kan­

nabinoidy mogłyby znaleźć zastosowanie również w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD). Za­

obserwowano, że u osób cierpiących na PTSD do­

chodzi do redukcji eCB [38].

Choroba Leśniowskiego-Crohna

Jest to choroba objawiająca się występowaniem zmian zapalnych w obrębie całego przewodu po­

karmowego. W leczeniu stosuje się leki przeciw­

zapalne, glikokortykosteroidy, leki immunosu­

presyjne. Ostatnie doniesienia wskazują jednak, że również kannabinoidy mogą wykazywać poten­

cjał leczniczy w tej chorobie. Receptory kannabi­

noidowe są zlokalizowane w nabłonku jelitowym.

Wskazuje się, że poprzez oddziaływanie z tymi re­

ceptorami kannabinoidy mogą wpływać na prze­

puszczalność nabłonka i działać ochronnie [39].

Ponadto pobudzenie receptorów CB2 powoduje zmniejszenie uwalniania neutrofilów, limfocytów T i makrofagów w obszarze zapalnie zmienionego jelita. Istotne jest również pobudzenie receptorów zlokalizowanych w obrębie układu nerwowego, co skutkuje zmniejszeniem sekrecji i ruchliwo­

ści jelita. Badanie wpływu palenia marihuany na przebieg choroby Leśniowskiego­Crohna pozwoli­

ły zaobserwować korzyści terapeutyczne [40]. Cał­

kowitą remisję choroby zaobserwowano u 5 osób z 11 osobowej grupy badanej oraz 1 z 10 osobo­

wej grupy placebo. Natomiast w całej grupie bada­

nej wystąpiło złagodzenie objawów, bez poważ­

nych działań niepożądanych stosowanej terapii.

U trzech pacjentów z grupy kannabinoidowej te­

rapia pozwoliła również zmniejszyć stosowane do­

tychczas lecznice dawki steroidów. Prowadzone są również badania nad nowymi, syntetyczny­

mi kannabinoidami o działaniu przeciwzapalnym.

Jednym z proponowanych związków jest HU­444 [41]. W badaniach in vitro wykazuje właściwości przeciwzapalne bez jednoczesnego działania psy­

choaktywnego. Autorzy badań wskazują na po­

tencjalne zastosowanie tego związku w chorobach zapalnych.

Związki zawarte w konopiach, jak również ich pochodne są substancjami o szerokiej aktywności biologicznej. Zawarty w nich potencjał powinien być wykorzystany w naukach farmaceutycznych.

Liczne, aktualne badania pokazują, że jest to ważny problem. Wymaga jednak jeszcze większego zgłę­

bienia tematu, tak aby w przyszłości wprowadzić być może nowy skuteczny i bezpieczny lek.

Otrzymano: 2016.04.11 · Zaakceptowano: 2016.05.25

Piśmiennictwo

1. Happyana N., Agnolet S., Muntendam R., Van Dam A., Schneider B., Kayser O.: Analysis of cannabinoids in laser­microdissected tricho­

mes of medicinal Cannabis sativa using LCMS and cryogenic NMR.

Phytochemistry 2013, 87: 51–59.

2. Choi Y.H., Hazekamp A., Peltenburg­Looman A.M., Frédérich M., Er­

kelens C., Lefeber A.W. et al.: NMR assignments of the major canna­

binoids and cannabiflavonoids isolated from flowers of Cannabis sa­

tiva. Phytochemical Analysis. 2004, 15(6): 345–354.

3. Ross S.A., ElSohly M.A., Sultana G.N., Mehmedic Z., Hossain C.F., Chandra S.: Flavonoid Glycosides and Cannabinoids from the Pollen of Cannabis sativa L. Phytochemical Analysis 2005, 16(1): 45–48.

4. Alexander S.P.: Therapeutic potential of cannabis­related drugs. Pro­

gress in Neuro­Psychopharmacology and Biological Psychiatry 2016, 64: 157–166.

5. Hashimotodani Y., Ohno­Shosaku T., Tanimura A., Kita Y., Sano Y., Shimizu T. et al.: Acute inhibition of diacylglycerol lipase blocks en­

docannabinoid­mediated retrograde signalling: evidence for on­de­

mand biosynthesis of 2­arachidonoylglycerol. The Journal of Physio­

logy. 2013, 591(19): 4765–4776.

6. Ruhl T., Moesbauer K., Oellers N., von der Emde G.: The endocanna­

binoid system and associative learning and memory in zebrafish. Be­

havioural Brain Research. 2015, 290: 61–69.

7. D’Addario C., Di Bonaventura M.M., Pucci M., Romano A., Gaetani S., Ciccocioppo R. et al.: Endocannabinoid signaling and food addic­

tion. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2014, 47: 203–224.

8. Fine P.G., Rosenfeld M.J.: The endocannabinoid system, cannabinoids, and pain. Rambam Maimonides Medical Journal. 2013, 4(4): 1–15.

9. Jetly R, Heber A, Fraser G, Boisvert D. The efficacy of nabilone, a syn­

thetic cannabinoid, in the treatment of PTSD­associated nightmares:

a preliminary randomized, double­blind, placebo­controlled cross­

­over design study. Psychoneuroendocrinology. 2015, 51: 585–588.

10. Leocani L., Nuara A., Houdayer E., Schiavetti I., Del Carro U., Amadio S. et al.: Sativex® and clinical–neurophysiological measures of spa­

sticity in progressive multiple sclerosis. Journal of Neurology. 2015, 2629([11): 2520–2527.

11. Thomas K.H., Martin R.M., Potokar J., Pirmohamed M., Gunnell D.:

Reporting of drug induced depression and fatal and non­fatal suici­

dal behaviour in the UK from 1998 to 2011. BMC Pharmacology and Toxicology. 2014, 15(1): 1–11.

12. Sagar D.R., Jhaveri M., Chapman V.: Targeting the cannabinoid sys­

tem to produce analgesia. Behavioral Neurobiology of the Endocan­

nabinoid System: Springer 2009, 275–287.

13. Lynch M.E.: Cannabinoids in the management of chronic pain: a front line clinical perspective. Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. 2015, /j/jbcpp.ahead­of­print/jbcpp­2015­0059/

jbcpp­2015­0059.xml.

14. Mulvihill M.M., Nomura D.K.: Therapeutic potential of monoacylgly­

cerol lipase inhibitors. Life Sciences 2013, 92(8): 492–497.

15. Fowler C.J., Björklund E., Lichtman A.H. et al.: Inhibitory properties of ibuprofen and its amide analogues towards the hydrolysis and cyc­

looxygenation of the endocannabinoid anandamide. Journal of Enzy­

me Inhibition and Medicinal Chemistry. 2013, 28(1): 172–182.

16. Mao K., You C., Lei D. Zhang H.: High dosage of cannabidiol (CBD) alleviates pentylenetetrazole­induced epilepsy in rats by exerting an anticonvulsive effect. International Journal of Clinical and Expe­

rimental Medicine 2015, 8(6):8820­7.

17. Katona I. Cannabis and Endocannabinoid Signaling in Epilepsy. En­

docannabinoids: Springer 2015, 285–316.

18. Cécyre B., Zabouri N., Huppé­Gourgues F., Bouchard J.­F., Casa­

nova C.: Roles of cannabinoid receptors type 1 and 2 on the reti­

nal function of adult mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013, 54(13):

8079–8090.

19. Merritt J.C., Crawford W.J., Alexander P.C., Anduze A.L., Gelbart S.S.:

Effect of marihuana on intraocular and blood pressure in glaucoma.

Ophthalmology. 1980, 87(3): 222–228.

20. Chien F.Y., Wang R.F., Mittag T.W., Podos S.M.: Effect of WIN 55212­

2, a cannabinoid receptor agonist, on aqueous humor dynamics in monkeys. Archives of Ophthalmology 2003, 121(1): 87–90.

21. Rock E., Parker L.: Effect of low doses of cannabidiolic acid and on­

dansetron on LiCl­induced conditioned gaping (a model of nausea­

­induced behavior) in rats. British Journal of Pharmacology. 2013, 169(3): 685–692.

22. Bolognini D., Rock E., Cluny N., Cascio M., Limebeer C., Duncan M. et al.: Cannabidiolic acid prevents vomiting in Suncus murinus and na­

usea­induced behaviour in rats by enhancing 5­HT1A receptor acti­

vation. British Journal of Pharmacology 2013, 168(6): 1456–1470.

23. Kleine­Brueggeney M., Greif R., Brenneisen R., Urwyler N., Stueber F., Theiler L.G.: Intravenous delta­9­tetrahydrocannabinol to pre­

vent postoperative nausea and vomiting: a randomized controlled trial. Anesthesia & Analgesia 2015, 121(5): 1157–1164.

24. Rossi S., Bernardi G., Centonze D.: The endocannabinoid system in the inflammatory and neurodegenerative processes of multiple scle­

rosis and of amyotrophic lateral sclerosis. Experimental Neurology 2010, 224(1): 92–102.

25. Ferrè L., Nuara A., Pavan G. et al.: Efficacy and safety of nabiximols (Sativex®) on multiple sclerosis spasticity in a real­life Italian mo­

nocentric study. Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophy­

siology 2016, 37: 235–242.

26. Romero K., Pavisian B., Staines W.R., Feinstein A.: Multiple sclerosis, cannabis, and cognition: A structural MRI study. NeuroImage: Clini­

cal. 2015, 8: 140–147.

27. Kramer J.L.: Medical marijuana for cancer. CA: a Cancer Journal for Clinicians. 2015, 65(2): 109–122.

28. Elbaz M., Nasser M.W., Ravi J. et al.: Modulation of the tumor micro­

environment and inhibition of EGF/EGFR pathway: Novel anti­tu­

mor mechanisms of Cannabidiol in breast cancer. Molecular Onco­

logy 2015, 9(4): 906–919.

29. Cridge B.J., Rosengren R.J.: Critical appraisal of the potential use of cannabinoids in cancer management. Cancer Management and Re­

search 2013, 5: 301–313.

30. Uhelski M.L., Cain D.M., Harding­Rose C., Simone D.A.: The non­

­selective cannabinoid receptor agonist WIN 55,212­2 attenuates responses of C­fiber nociceptors in a murine model of cancer pain.

Neuroscience 2013, 247: 84–94.

31. Farrimond J.A., Whalley B.J., Williams C.M.: Non­∆9tetrahydro­

cannabinol phytocannabinoids stimulate feeding in rats. Behavio­

ural Pharmacology 2012, 23(1): 113–117.

32. Molina P.E., Winsauer P., Zhang P. et al.: Cannabinoid administration attenuates the progression of simian immunodeficiency virus. AIDS Research and Human Retroviruses 2011, 27(6): 585–592.

33. Van Laere K., Casteels C., Lunskens S. et al.: Regional changes in type 1 cannabinoid receptor availability in Parkinson’s disease in vivo.

Neurobiology of Aging 2012, 33(3): 620.1–8.

34. Sagredo O., Ruth Pazos M., Valdeolivas S., Fernández­Ruiz J.: Can­

nabinoids: novel medicines for the treatment of Huntington’s dise­

ase. Recent Patents on CNS Drug Discovery 2012, 7(1): 41–48.

35. Zuardi A.W., Crippa J., Hallak J. et al.: A critical review of the antip­

sychotic effects of cannabidiol: 30 years of a translational investiga­

tion. Curr Pharm Des. 2012, 18(32): 5131–5140.

36. Bluett R., Gamble­George J., Hermanson D., Hartley N., Marnett L., Patel S.: Central anandamide deficiency predicts stress­induced anxiety: behavioral reversal through endocannabinoid augmentation.

Translational Psychiatry 2014, 4(7): e408.1–5.

37. R de Mello Schier A., P de Oliveira Ribeiro N., S Coutinho D., Macha­

do S., Arias­Carrión O., A Crippa J. et al.: Antidepressant­Like and Anxiolytic­Like Effects of Cannabidiol: A Chemical Compound of Cannabis sativa. CNS & Neurological Disorders­Drug Targets (For­

merly Current Drug Targets­CNS & Neurological Disorders) 2014, 13(6): 953–960.

38. Hill M.N., Bierer L.M., Makotkine I., Golier J.A., Galea S. et al.: Reduc­

tions in circulating endocannabinoid levels in individuals with post­

­traumatic stress disorder following exposure to the world trade cen­

ter attacks. Psychoneuroendocrinology 2013, 38(12): 2952–2961.

39. Schicho R., Storr M.: Cannabis finds its way into treatment of Croh­

n’s disease. Pharmacology 2014, 93(1–2): 1–3.

40. Naftali T., Schleider L.B.­L., Dotan I. et al.: Cannabis induces a clini­

cal response in patients with Crohn’s disease: a prospective placebo­

­controlled study. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2013, 11(10): 1276–1280.

41. Haj C.G., Sumariwalla P.F., Hanuš L. et al.: HU­444, a Novel, Potent Anti­Inflammatory, Nonpsychotropic Cannabinoid. Journal of Phar­

macology and Experimental Therapeutics 2015, 355(1): 66–75.

niepokoju i zachowań lękowych może być odpo­

wiednim celem dla działania nowych leków prze­

ciwlękowych. Wydaje się, że celem działania le­

ków przeciwlękowych nowej generacji mogą być powszechnie znane neuromodulatory stanów lę­

kowych, takie jak: monoaminy (dopamina, nora­

drenalina i serotonina), neuropeptydy (galanina, neuropeptyd Y, argininowa wazopresyna, tachyki­

niny i substancja P) oraz neurosteroidy i cytokiny.

Leki przeciwlękowe obecnie są wykorzystywane do łagodzenia umiarkowanego lub ciężkiego niepoko­

ju i lęku u pacjentów z zaburzeniami lękowymi i ła­

godnymi stanami depresyjnymi. Są one przepisywa­

ne częściej niż inne grupy leków terapeutycznych, a ich niewłaściwe użycie może być szkodliwe dla pacjentów. Leki przeciwlękowe, inaczej nazywane lekami anksjolitycznymi, były również nazywane lekami ataraktycznymi lub małymi trankwilizera­

mi. W odróżnieniu od neuroleptyków leki anksjo­

lityczne u ludzi nie wywierają działania przeciw­

psychotycznego (nie są skuteczne w psychozach) ani pozapiramidowego. Natomiast w odróżnieniu od leków nasennych większość leków anksjolitycz­

nych nie działa prawdziwie nasennie ani narkotycz­

nie. Natomiast zastosowane w odpowiednich daw­

kach leki nasenne i niektóre leki neuroleptyczne mogą wywierać pewne działanie anksjolityczne.

Poza znoszeniem reakcji emocjonalnych związa­

nych z niepokojem i lękiem leki z tej grupy osłabiają czuwanie, hamują aktywność ruchową i zmniejsza­

ją stany pobudzenia [3]. Do podstawowych związ­

ków modulujących stany lękowe, których pochod­

ne znalazły zastosowanie w farmakoterapii stanów lękowych należą benzodiazepiny. Chlordiazepok­

syd, diazepam i oksazepam hamują nadpobudli­

wość psychoruchową i stosowane są w terapii prze­

ciwlękowej oraz w terapii objawów alkoholizmu.

Wiele leków z tej grupy wytwarza również efekty zwiotczających mięśnie szkieletowe i z tego wzglę­

du są one stosowane w zaburzeniach neurologicz­

nych i mięśniowo­szkieletowych. Ze względu na

Wstęp

Klinicznie objawy lęku obejmują uogólnione za­

burzenia lękowe, napady paniki, zaburzenia lęko­

we związane ze stresem pourazowym, społeczne zaburzenia lękowe oraz fobie [1]. W połowie lat 50.

ubiegłego wieku wprowadzono do terapii pierwsze leki przeciwlękowe, takie jak: barbiturany i karba­

miniany (meprobamat), które są czasami wykorzy­

stywane do chwili obecnej. Liczne dane wskazu­

ją, że neurochemiczne i neuropeptydowe systemy wywierają wpływ na korowe i subkorowe obszary mózgu, istotne dla mediowania objawów związa­

nych z zaburzeniami lękowymi [2]. Mózgowa sieć neuronalna zaangażowana w powstawanie stresu, Mechanisms of anxiety and anxiolytic drugs action · The treatment of anxiety is one of the leading problems in medicine today. Anxiety disorders can be considered as intact conditio, which almost totally disturb the routine life of the person. A number of other drugs, including the barbiturates and the carbamates (meprobamate), were used in the first half of the 20^th century and some continue to be used today.

Drug development for anxiety requires new pharmacological agents acting at specific neurotransmitters and neuropeptides, their reuptake and metabolism. The aim is to bring out treatment(s) that is at least as effective as traditional therapeutic line of benzodiazepines. Apart from GABA, agents with anxiolytic activity have also been found to affect the serotonin and norepinephrine systems. Moreover, neurotransmitter systems of corticotropin-releasing factor and substance P become abnormal in anxious persons, suggesting the potential usefulness of neurotransmitter antagonists for anxiolysis. In addition to these, antistress and antianxiety effects throu glutamate neurotransmission and stimulation of neurotrophic factors. This chapter focuses on current drugs that are used for the treatment of anxiety and approaches that are currently under investigation.

Keywords: anxiety, anxiolytics, benzodiazepines, neurosteroids, GABA_A receptor, sigma-1 receptor.

© Farm Pol, 2016, 72(7): 434–454

Mechanizmy lęku

i działania leków anksjolitycznych

Arkadiusz Kazula

Adres do korespondencji: Arkadiusz Kazula, ul. Portowa 18/4, 27­600 Sandomierz, e­mail: Kazula.gen@interia.pl

szereg działań niepożądanych benzodiazepin, ich potencjalnych działań uzależniających, poszukuje się nowych związków, które będzie można wyko­

rzystać w farmakoterapii lęku. Ostatecznym celem tych badań jest opracowanie substancji, które będą skuteczniejsze od tradycyjnie stosowanych w tera­

pii lęku leków benzodiazepinowych. Trwające po­

szukiwania nowych leków anksjolitycznych dopro­

wadziły obecnie do rozwoju niekonwencjonalnych leków, które są częściowymi antagonistami recep­

tora benzodiazepinowego­GABA lub których celem są specyficzne podjednostki receptora GABA_A oraz związki modulujące uwalnianie GABA i wpływające na inne systemy neuroprzekaźnikowe, takie jak: se­

rotonina czy noradrenalina. Leki te mogą być rów­

nież antagonistami innych neurotransmiterowych systemów wpływających na uwalnianie kortyko­

tropiny, substancji P, agonistami receptorów me­

tabotropowych dla glutaminianu oraz związkami stymulującymi uwalnianie czynników neurotro­

ficznych wpływających na neurogenezę w OUN [4].

Centralna rola serotoniny (5­hydroksytrypta­

miny; 5­HT) w mechanizmach patogenezy lęku była przedmiotem intensywnych badań w ubiegłym wieku. Dowody eksperymentalne opierające się głównie na farmakoterapii sugerują, że anksjolitycz­

ne działanie benzodiazepin (BDZ), tzw. konwencjo­

nalnych leków przeciwlękowych, manifestują się głównie poprzez stymulację kompleksu recepto­

rowego BZ­GABA (benzodiazepiny­kwas gamma­

­amino masłowy) wraz z jednoczesnym zmniejsze­

niem serotoninergicznej aktywności neuronalnej [5]. Pomimo tendencji związanej ze zmniejszaniem przepisywania leków z grupy BDZ, leki tego typu nadal pozostają najczęściej używanymi lekami psy­

chotropowymi ze względu na ich znaczną skutecz­

ność terapeutyczną jako leki przeciwlękowe, prze­

ciwdrgawkowe i hipnotyczne [6]. Wykazano, że leki zwiększające neurotransmisję serotoninergiczną stymulują powstawanie zaburzeń lękowych, nato­

miast leki blokujące serotoninergiczną neurotran­

smisję wykazują wyraźne efekty przeciwlękowe [7].

W artykule przedstawiono najważniejsze leki i ich potencjalny profil przeciwlękowy stosowany w far­

makoterapii lęku oraz potencjalne kierunki rozwoju dla nowych leków hamujących zaburzenia lękowe.

Podział zaburzeń lękowych

W wielu przypadkach lęk jest stanem nadmier­

nego strachu i charakteryzuje się silną nadpobu­

dliwością, a najczęściej obserwowana ostra reakcja na stres charakteryzuje się stanem nieprawidłowe­

go lub przesadzonego pobudzenia lub lęku [1, 8].

Ogólnie lęk jest odpowiedzią adaptacyjną na nie­

bezpieczne bodźce, które mogą zaburzać home­

ostazę. W przypadku gdy stany lękowe stają się

nieproporcjonalne w intensywności do odbiera­

nych bodźców, prowadzi to często do wyniszczenia organizmu na skutek pojawiania się fobii, ataków paniki czy zespołu stresu pourazowego. W klasyfi­

kacji zaburzeń lekowych wyróżniamy: uogólnione zaburzenia lękowe, tzw. lęk uogólniony (genera- lized anxiety disorder, GAD), agorafobia z ataka­

mi paniki (APA), lęk napadowy (paniczny, panic disorder) oraz zaburzenia obsesyjno­kompulsyw­

ne (obsessive-compulsive disorder, OCD), któ­

re stanowią odrębne jednostki diagnostyczne i te­

rapeutyczne [8]. Lęk jest niemal wszechobecnym składnikiem chorób psychicznych charakteryzują­

cych się objawami niepokoju i lęku, które są trudne do kontroli, a zakłócają codzienne funkcjonowanie pacjentów. Jest on obecny w najczystszej posta­

ci w tzw. zaburzeniach lękowych, ale występu­

je również w depresji, schizofrenii i zaburzeniach osobowości [9]. Zaburzenia lękowe są to typowe objawy psychiatryczne, które występują szero­

ko u pacjentów w populacji współczesnego świata w postaci zaburzeń lękowych, takich jak: nerwice lękowe, agorafobie. Współistnienie lęku i depre­

sji jest bardzo powszechne, około 48% pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi wykazuje zaburze­

nia spełniające kryteria zaburzeń lękowych, na­

tomiast 26% pacjentów z zaburzeniami lękowymi posiada zaburzenia depresyjne. Lęk i stany lęko­

we mają podłoże psychogenne, psychopochodne, co oznacza, że ich przyczyną jest szeroko pojęty uraz psychiczny (wstrząsające przeżycie, sytuacje konfliktowe i frustracyjne), na który poszczególne osoby wykazują mniejszą lub większą odporność.

W wielu przypadkach, szczególnie u osób neuro­

patycznych, które wykazują obniżona odporność, charakteryzujące się osobowością neuropatycz­

ną, która cechuje się wzmożoną pobudliwością, nadmiernymi reakcjami wegetatywnymi i naczy­

nioruchowymi, dużą podatnością na bodźce śro­

dowiskowe wywołujące urazy psychiczne i może dojść do powstawania szeregu reakcji lękowych czy powstania nerwic lękowych, które nie posia­

dają spójnego związku jednej przyczyny czy gru­

py przyczyn takiego stanu patalogicznego. Wśród nerwic wyróżniamy wiele typów, których podło­

że jest niejednoznaczne. Do tego typu nerwic na­

leżą: histeria, nerwice lękowe, nerwica z natręc­

twami, neurastenia. Inna klasyfikacja wyodrębnia nerwicę wegetatywną, nerwicę ruchową i nerwi­

ce pourazowe. W przypadku nerwicy lękowej do­

minuje poczucie lęku, niepewności, skłonności do przeżywania z niepokojem i napięciem mają­

cych nastąpić wydarzeń (osobowość lękowa). Lęk może dotyczyć określonej sytuacji, np. przed po­

mieszczeniem zamkniętym (klaustrofobia), otwar­

tą przestrzenią (agorafobia) [9]. Postęp w klinicz­

nym rozumieniu mechanizmów lęku doprowadził

do scharakteryzowania różnych jednostek diagno­

stycznych (tabela 1) [10].

Podłoże molekularne lęku

Patomechanizmy i struktury mózgowe zaangażowane w reakcjach lękowych Mechanizmy regulujące odczuwanie emo­

cji z czynnościami popędowymi są zlokalizowa­

ne w tzw. korze starej, tzn. w strukturach pła­

ta skroniowego, określanych jako jądra limbiczne mózgu (układ rąbkowy dawniej nazywany wę­

chomózgowiem). Należą do nich części mózgu fi­

logenetycznie starsze od obszarów zawiadujących czynnościami czuciowymi i ruchowymi. W ich skład wchodzą część kory mózgowej i jądra pod­

korowe, w tym zakręty oczodołowe, zakręt obrę­

czy, płat gruszkowaty, ciało migdałowate, hipo­

kampy, przegroda, podwzgórze, niektóre jądra wzgórza i śródmózgowie [10]. Do struktur podko­

rowych układu limbicznego zalicza się także nie­

które ośrodki tylnej części pnia mózgu, w tym ją­

dra, z których wywodzi się neuroprzekaźnikowe unerwienie dopaminergiczne, noradrenergiczne i serotoninergiczne OUN. Unerwienie glutami­

nergiczne układu limbicznego natomiast pocho­

dzi z kory mózgu, drogą zstępujących aksonów neuronalnych. Struktury korowe układu limbicz­

nego, poza kierowaniem czynnościami popędo­

wo­emocjonalnymi, służą również do kodowania śladów pamięciowych i regulacji procesów czu­

wania i snu. Unerwienie układu limbicznego jest ważnym elementem określającym pobudliwość i reaktywność naszego organizmu na bodźce [11].

Patomechanizmy lęku i nerwic lękowych są bardzo złożone, można jednak wyodrębnić pewne charak­

terystyczne elementy, które mają charakter neu­

rofizjologiczny i neurobiochemiczny, a oparte są one na badaniach doświadczalnych i na modelach zwierzęcych. Z neurofizjologicznego i struktural­

nego punktu widzenia reakcje lękowe są związa­

ne w istotnym stopniu ze zmianami czynnościo­

wymi w strukturach układu limbicznego, takimi jak: ciało migdałowate (corpus amygdaloideum), jądra przegrody (septum), hipokamp i niektórymi

obszarami kory mózgowej, takim jak: zakręt ob­

ręczy (gyrus cinguli), biegun płata skroniowe­

go, część zakrętów oczodołowych. W powstawa­

niu złożonych reakcji emocjonalnych, takich jak lęk czy nerwice lękowe z elementami wegetatyw­

nymi i hormonalnymi, podstawowe znaczenie ma udział podwzgórza (hypothalmus). Podczas uszko­

dzenia przegrody u zwierząt obserwuje się wzmo­

żoną agresywność i drażliwość. Stany silnej agre­

sywności można uzyskać w wyniku elektrycznego drażnienia struktur podwzgórza i niektórych ob­

szarów ciała migdałowatego, natomiast drażnienie innych części podwzgórza wywołuje reakcje pa­

niki i ucieczki. Neurofizjologiczna koncepcja lęku zakłada zaburzenia procesu filtracji i przekazywa­

nia bodźców oraz nadawania im zabarwienia emo­

cjonalnego, a przyczyną tych zaburzeń może być dysfunkcja tzw. mózgowego systemu hamującego związanego z formacją hipokampa i przegrody [9].

Podłoże neurobiochemiczne zaburzeń lękowych

Mechanizmy regulowania procesów emocjo­

nalnych, takich jak stany lękowe, są związane w głównej części z funkcjonowaniem sieci neuro­

nalnej, która wykorzystuje szereg neuroprzekaź­

ników o charakterze pobudzającym czy hamują­

cym. Podstawową rolę w aktywacji mózgu pełnią systemy neuroprzekaźników pobudzających, ta­

kich jak: system aminokwasów pobudzających, związanych z kwasem glutaminowym oraz aspa­

raginowym, czy system serotoninowy. Z neuro­

biochemicznego punktu widzenia reakcje emocjo­

nalne, takie jak: nerwice lękowe, lęk, agresywność, wiążą się w bardzo poważnym stopniu z neuro­

przekaźnikami o działaniu hamującym, szczegól­

nie z kwasem y­aminomasłowym (GABA). Niemal wszystkie systemy neuroprzekaźnikowe w warun­

kach fizjologicznych znajdują się w stanie dyna­

micznej równowagi z hamującym czynność neuro­

nów układem GABA­ergicznym. Interakcje między poszczególnymi systemami neuroprzekaźniko­

wymi zapewniają właściwy przebieg wielu proce­

sów ośrodkowych, poczynając od regulacji ośrod­

ka oddechowego i przebiegu impulsów bólowych Kliniczny podział zaburzeń lękowych

1. Uogólnione zaburzenia lękowe (GAD) to ciągły stan nadmiernego niepokoju pozbawiony wyraźnego powodu, powodujący trudności w skupieniu i koncentracji uwagi.

Istotną cechą tej klasy lęku jest przewlekłe zmartwienie

2. Napady paniki są to ataki przytłaczającego strachu występujące w połączeniu z wyraźnymi somatycznymi objawami, takimi jak: pocenie się, nieoczekiwane nawracające ataki paniki, tachykardia, bóle w klatce piersiowej, drżenie. Zwykle występuje stan niepokoju, jako ogólny komponent napadów

3. Zespół stresu pourazowego wywołany przez uparte przypominanie wydarzeń lękowych i stresowych z przeszłości

4. Społeczne zaburzenia lękowe charakteryzują się wyraźnym i trwałym strachem wobec sytuacji życiowych, kiedy pacjenci są w centrum uwagi i kiedy obawiają się upokarzających i żenujących zdarzeń, np. sytuacja, która wywołuje ten strach może być dość specyficzna, np. strach przed wystąpieniami publicznymi 5. Fobia społeczna (SAD) to silny lęk wobec konkretnych rzeczy lub sytuacji, na przykład: węże, otwarte przestrzenie, latanie i interakcje społeczne Tabela 1. Podział zaburzeń lękowych

w rdzeniu kręgowym, do odczuwania emocji, takich jak: lęk. Należy jednak podkreślić, że ograniczenie się do roli tylko tych powyższych systemów neu­

roprzekaźnikowych w molekularnych podstawach powstawania lęku i innych reakcji emocjonalnych jest bardzo uproszczone. W OUN występuje znacz­

nie więcej neuroprzekaźników i neuromodulatorów o wpływie hamującym i pobudzającym na aktyw­

ność neuronów i z biegiem lat odkrywane są kolejne endogenne związki, takie jak: glicyna, acetylocho­

lina, aminy katecholaminergiczne, neuropeptydy, neurosteroidy, które odgrywają ważną rolę w po­

wyższych procesach. Niemniej jednak analiza in­

terakcji między układem GABA­ergicznym, sero­

toninowym i aminokwasów pobudzających może posłużyć, jako dobry model procesów kierujących emocjami, takim jak stany lękowe. Ponadto odpo­

wiada to naszemu obecnemu stanowi wiedzy o me­

chanizmach powstawania lęku i mechanizmach neurochemicznych stosowanych klinicznie leków przeciwlękowych [12]. Związki farmakologiczne wpływające nasilająco na funkcje układu GABA­

­ergicznego, takie jak: benzodiazepiny (diazepam, oksazepam), wywierają działanie przeciwlękowe, hamują nadmierne pobudzenie, niepokój oraz agre­

sywność i są one stosowane jako podstawowe leki przeciwlękowe. Działania GABA i neuronów zawie­

rających ten neuroprzekaźnik, tj. neuronów GABA­

­ergicznych, polega w dużej mierze na hamowa­

niu aktywności innych grup neuronów, od których mogą zależeć reakcje lękowe, takich jak: neurony serotoninergiczne, noradrenergiczne i dopaminer­

giczne oraz reakcje typu pobudzenia i agresywno­

ści dotyczące neuronów dopaminergicznych. Należy dodać, że silne działanie przeciwlękowe wywierają też związki modulujące przekaźnictwo serotoniner­

giczne (5­HT), np. związki pobudzające receptory 5­HT_1A, takie jak: buspiron oraz związki blokują­

ce receptory 5­HT₃, które to receptory są związane z uwolnieniem dopaminy w strukturach limbicz­

nych. Leki blokujące receptory dopaminergiczne, szczególnie typu D₂ (leki neuroleptyczne), wykazu­

ją silny hamujący wpływ na reakcje agresywne i sta­

ny pobudzenia emocjonalnego. Natomiast związki powodujące nadmierne pobudzenie przekaźnictwa dopaminergicznego i stymulujące receptory D₂ wy­

wołują zwiększenie agresywności, np. apomorfina.

W dużym uproszczeniu można stwierdzić, że reak­

cje nerwicowe można określić jako stany związa­

ne z zaburzeniami procesów hamowania w OUN, w wyniku czego następuje odhamowanie układów neuronalnych pobudzających związanych z reak­

cjami emocjonalnymi, motorycznymi i wegetatyw­

nymi. Z mechanizmem lęku napadowego (panicz­

nego) wiąże się nadmierne działanie serotoniny na podgrupę receptorów 5­HT_2C oraz oddziaływania hormonu peptydowego, cholecystokininy (CCR).

O ile z lękiem uogólnionym związany jest przede wszystkim układ GABA­ergiczny i układ recep­

torów 5­HT_1A, o tyle z lękiem napadowym i ner­

wicą natręctw, np. w zespole obsesyjno­kompul­

sywnym, głównie układ 5­HT i receptory 5­HT_2C, co wyjaśnia odmienną skuteczność różnych leków w poszczególnych typach lęku [13].

Receptory serotoninowe (5­HT) w hipokam­

pie, a także w innych częściach układu limbiczne­

go mają określone działania związane z lękiem, a do receptorów uwikłanych w stany behawioralne na­

leżą receptory typu 5­HT_1A. Z tego względu od wie­

lu lat spekulowano, że leki, które wykazują wyso­

ką selektywność wobec receptorów 5­HT_1A,mogą mieć potencjalnie selektywny wpływ na stany lę­

kowe. Zanim to sprawdzono, sugerowano że ago­

niści receptorów 5­HT_1A wywołują anksjolityczne działanie poprzez pobudzenie receptorów 5­HT_1A, umieszczonych na ciałach neuronów / lub na den­

drytach neuronów 5­HT w jądrach szwu [14]. Póź­

niejsze odkrycie, że buspiron i inni agoniści recep­

torów 5­HT_1A posiadają aktywność anksjolityczną i przeciwdepresyjną, skierowało uwagę na receptor 5­HT_1A, jako ewentualne miejsce działania wszyst­

kich leków przeciwlękowych i przeciwdepresyj­

nych [15].

Mechanizmy działania leków przeciwlękowych

Nadmierny lęk i zaburzenia lękowe dotyczą oko­

ło 15% populacji na świecie. Zaburzenia lękowe mogą powodować głębokie indywidualne cierpienie oraz powodować trudności w prawidłowym funk­

cjonowaniu. Z tego powodu zaburzenia tego typu wymagają odpowiedniej terapii, która ograniczy nasilenie objawów lękowych i pozytywnie wpły­

nie na funkcjonowanie organizmu. Wszystkie za­

burzenia lękowe, z wyjątkiem prostych fobii, któ­

re na ogół reagują na metody psychoterapii, mogą być skuteczne leczone za pomocą farmakoterapii.

Poszukiwania skutecznych środków przeciwlęko­

wych rozpoczęły się od wprowadzenia pierwsze­

go leku w terapii zaburzeń lękowych: barbituranu (1903 r.). Główne mechanizmy działania obecnie stosowanych leków przeciwlękowych opierają się na ich ingerencji w specyficzne układy neuroprze­

kaźników w OUN [12]. W chwili obecnej uważa się, że za reakcje lękowe w głównej mierze odpowie­

dzialne są ligandy kompleksu receptorowego GA­

BA­BDZ i receptory 5­HT_1A. Stosowane obecnie leki przeciwlękowe koncentrują swoje działanie głów­

nie na te typy receptorów. Należy jednak zauważyć, że dopóki nie znajdziemy biochemicznego podło­

ża odczuwania lęku i powstawania emocji, to szan­

se wprowadzenia selektywnie działających leków przeciwlękowych będą niewielkie. Mechanizmy

działania leków przeciwlękowych (anksjolitycz­

nych) trudno jest odróżnić od ich wpływu uspoka­

jającego i nasennego. Pomimo wielu lat badań nad lekami anksjolitycznymi, nie udało się wprowadzić do tej pory do terapii w pełni selektywnych leków z tej grupy. Przyczyną tego jest fakt, że lęk w ka­

tegoriach neurofizjologicznych jest stanem silnego wzbudzenia ośrodkowego i autonomicznego ukła­

du nerwowego z następczym odhamowaniem lub też hamowaniem wielu funkcji organizmu, które może występować także w wielu stanach patofi­

zjologicznych i patologicznych niezwiązanych bez­

pośrednio z odczuwaniem lęku. Podczas trwania lęku dochodzi do nasilenia czuwania, zjawiska to­

rowania związanego z ułatwieniem przebiegu bodź­

ców związanych z percepcją, zogniskowania funk­

cji poznawczych i analitycznych na zagrożenie oraz do wystąpienia szeregu przygotowawczych funkcji obwodowych, np. wzmożonego wydzielania amin katecholowych, hormonów sterydowych, pobu­

dzenia układu sercowo­naczyniowego, wyzwala­

nie endorfin. Zmiana aktywności wymienionych parametrów funkcjonowania organizmu występu­

je również w mechanizmach innych stanów pato­

logicznych i dlatego szanse odkrycia selektywnego leku hamującego wybiórcze symptomy lęku pozo­

staje tak trudnym wyzwaniem. Wydaje się, że opra­

cowanie skutecznego i selektywnego leku anksjo­

litycznego będzie możliwe dopiero wówczas, gdy znajdziemy wspólny dla różnych postaci lęku me­

chanizm ośrodkowy, zapoczątkowujący kaskadę przedstawionych powyżej mechanizmów obron­

nych i adaptacyjnych, który mógłby stać się obiek­

tem selektywnej terapii¹.

Serotoninowa koncepcja

zaburzeń lękowych i metody terapii

Serotonina od dawna postrzegana była jako neu­

roprzekaźnik zaangażowany w regulowanie sta­

nów emocjonalnych. Serotoninergiczna hipoteza lęku jest skomplikowana ze względu na obecność wielu heterogennych receptorów serotonino­

wych w OUN. Z 14 znanych u ssaków podtypów receptorów dla serotoniny, które zostały opisane

w literaturze, co najmniej cztery z nich są zaanga­

żowane w stany lękowe i niepokoju na różnych mo­

delach zwierzęcych [13]. Liczne badania i obser­

wacje były podstawą do postawienia hipotezy, że w stanach lękowych i niepokoju zmniejszenie po­

ziomu serotoniny w OUN może powodować efekty przeciwlękowe. Odkrycie selektywnych agonistów i antagonistów dla różnych podtypów receptorów serotoninergicznych pozwoliło na przeprowadze­

nie szczegółowych badań związanych z rolą po­

szczególnych typów receptorów 5­HT w mecha­

nizmach powstawania lęku i patomechanizmach zaburzeń lekowych [14]. Wykazano, że agoniści serotoniny o dużym powinowactwie i aktywno­

ści wobec receptorów typu 5­HT_1A posiadają zdol­

ność hamowania i tłumienia zachowań lękowych na zwierzęcych modelach lęku. Leki tego typu powo­

dują zmniejszenie obrotu serotoniny (5­HT) w mó­

zgu szczurów [15]. Okazało się, że serotoniner­

giczna grupa neuronów pochodząca z jądra szwu unerwiająca hipokamp odgrywa ważną rolę w me­

chanizmach powstawania zaburzeń lękowych. Hi­

pokamp w mózgu jest ważnym miejscem działania leków z grupy benzodiazepin. Struktura ta posia­

da wysoką gęstość receptorów 5­HT₁, wiążących powyższe leki [16]. Badania farmakologiczne wy­

kazały, że jeden z receptorów zaangażowanych w stanach lękowych należy do podtypu receptora serotoninowego, tj. receptor 5­HT_1A, który jest au­

toreceptorem zlokalizowanym presynaptycznie na neuronach serotoninergicznych. Stymulacja tego receptora powoduje hamowanie syntezy i wydzie­

lania do synaps serotoniny. Obniżenie dostępno­

ści serotoniny w postsynaptycznych receptorach 5­HT_2A lub 5­HT_2C posiada również istotne działa­

nie przeciwlękowe [17]. Agoniści receptora 5­HT_1A, tacy jak: buspiron, ipsapiron i 8­hydroksy­2­ (di­

­n­propyloamino) tetralina (8­OH­DPAT), wyka­

zują profil działania przeciwlękowego [18]. Profil takiego działania może wynikać z ich silnego dzia­

łania agonistycznego wobec autoreceptorów se­

rotoninowych 5­HT_1A. Powyższe leki na skutek hamowania uwalniania neuronalnej serotoniny po­

siadają podstawowe działanie o charakterze prze­

ciwlękowym [19].

1 Wszystkie jednak prowadzone do tej pory badania wskazują, że nie ma pojedynczego mechanizmu powstawania lęku. Istotą lęku jest jego duża zmienność osobnicza w odczuwaniu tego stanu. Bodziec lękowy odbierany przez jedną osobę jako nieprzyjemny nie musi być tak samo awersyjny dla kogoś innego. Istotną rolę w procesie odczuwania lęku pełni zależne od wcześniejszych doświadczeń uwarunkowanie reakcji emocjonalnych.

Podczas rozwoju OUN wiedza na temat bodźców negatywnych jest gromadzona w ściśle określonych strukturach mózgu, takich jak: płat skronio­

wy (hipokampy), a po zadziałaniu bodźca awersyjnego jest on porównywany z pamiętanym wzorcem. Kiedy bodziec zostaje rozpoznany jako za­

grażający, zostają automatyczne włączone odpowiednie mechanizmy obronne. Z przedstawionego rozumowania wynika, że leki przeciwlękowe po­

winny być związkami działającymi amnestycznie. I tak jest w rzeczywistości, leki, które wywołują niepamięć, np. silny cholinolityk ­ skopolamina

­ wyraźnie działa przeciwlękowo. W premedykacji operacyjnej i diagnostycznej często stosowane są dawki pochodnych benzodiazepin, które po­

wodują amnezję wsteczną. Jednak takie działanie leków przciwlękowych nie jest pożądane w innych wskazaniach terapeutycznych. Z tego wynika wniosek, że istnieje mała szansa na otrzymanie wybiórczo działającego leku przciwlękowego. W konsekwencji najpraktyczniejszym rozwiązaniem problemu będzie wprowadzenie do terapii przeciwlękowej leków charakteryzujących się najszerszym oknem terapeutycznym, pozbawionych sil­

nego wpływu ogólnie uspokajającego i depresyjnego. Jeśli przymniemy, że stan aktywności OUN zostałby przedstawiony na umownej liniowej ska­

li, od objawów skrajnego pobudzenia występującego, np. podczas ataku panicznego lęku, przez umiarkowany lęk, stan niepokoju, rozbudzenia, a następnie uspokojenia i snu, to optymalny lek nie powinien hamować reaktywności na czynności intelektualne oraz czuwania. Obecnie istnieje właśnie taka tendencja we wprowadzaniu nowych generacji leków przeciwlękowych, które wykazują coraz mniejszy potencjał ogólnego, nieselek­

tywnego hamowania na czynności OUN.