Analiza rentgenograficzna w badaniach leków

Metoda XRPD jest również stosowana na szero­

ką skalę w farmacji (rycina 3). Jednym ze zjawisk, którego badanie umożliwia rentgenografia prosz­

kowa jest polimorfizm substancji leczniczych. Sub­

stancje aktywne farmaceutycznie (active pharma-ceutical ingredient, API), bardzo często występują jako polimorfy o odmiennej budowie krystalicz­

nej, co przekłada się na istotne różnice w proce­

sach technologicznych ich otrzymywania. Charak­

teryzują się one różnymi właściwościami fizycznymi

(np. temperatura topnienia, rozpuszczalność), me­

chanicznymi (podatność na kompresję) i chemicz­

nymi (np. stabilnością chemiczną substancji) [9].

To właśnie konkretne formy polimorficzne są zastrzegane w zgłoszeniach patentowych orygi­

nalnych produktów leczniczych. Dlatego też XRPD jest jedną z metod wykorzystywanych przy rejestra­

cji nowych produktów leczniczych. Umożliwia ona stosunkowo szybkie zbadanie zależności powstawa­

nia nowych odmian polimorficznych wynikających z zastosowania substancji pomocniczych i wypeł­

niających w lekach. Oprócz procesów rejestracyj­

nych, badania polimorfów prowadzi się również w już zarejestrowanych produktach leczniczych lub podczas poszukiwań ich aktywnych pochodnych.

Dlatego ocenia się trwałość substancji w posta­

ci leczniczej, np. badania trwałości odmian poli­

morficznych Risperidonu w tabletkach po ich dwu­

letnim przechowywaniu. W swojej pracy Karabas i wsp. opisali badanie przeprowadzone na komer­

cyjnych tabletkach Risperidonu [10]. Przy pomocy metody XRPD ustalono, że tabletki zawierały od­

mianę – Risperidon A. Po dwóch latach przechowy­

wania badanie powtórzono, otrzymano identyczny wynik. Dowodzi to, że odmiana Risperidonu A jest stabilna podczas przechowywania przez co naj­

mniej 2 lata.

Badania z wykorzystaniem XRPD posłuży­

ły do poszukiwania nowych form już zarejestro­

wanych leków, np. analiza form roksytromycy­

ny (formy I zawierającej monohydrat, formy II

Rycina 3. Przykłady zastosowań metody XRDP w farmacji

A N A L I Z A FA R M A C E U T Y C Z N A

– amorficznej, formy III – bezwodnej oraz miesza­

niny form I i III) pod względem ich rozpuszczalno­

ści. W kolejnym artykule opisano przejście formy II i III w stabilną formę I [11]. Przemianę tę udowod­

niono dzięki badaniom rozpuszczalności i ilościowej analizie faz w funkcji czasu.

Ogromną rolę XRPD pełni również w dziedzi­

nie technologii postaci leku. Jednym z zastosowań dla dyfraktometrii proszkowej jest poszukiwanie obojętnych dla API substancji pomocniczych. Jest to ważne zagadnienie, ponieważ często dochodzi do niezgodności fizykochemicznych w procesach technologicznych. Każda substancja chemiczna po­

siada charakterystyczne dla siebie dyfraktogramy.

Poprzez analizę porównawczą refleksów pocho­

dzących od czystych związków z dyfraktogramem mieszaniny można wysnuwać wnioski dotyczące interakcji między składnikami. Porównuje się zni­

kające charakterystyczne refleksy lub pojawiające się nowe, a także ocenia się kształt i intensywno­

ści pozostałych refleksów. Metoda XRPD wsparta innymi technikami analitycznymi umożliwia po­

twierdzenie lub wykluczenie występowania nie­

zgodności pomiędzy substancjami aktywnymi a po­

mocniczymi (tabela 1).

Nie tylko substancje pomocnicze stosowane w produkcji leków mają wpływ na struktury kry­

staliczne API. Bardzo istotną rolę odgrywa rodzaj postaci leku. Można zaobserwować zmiany stopnia krystaliczności substancji leczniczych podczas two­

rzenia stałych rozproszeń (solid dispersion) oraz z tym związane zmiany we właściwościach fizyko­

chemicznych oraz farmakokinetycznych.

Analiza dyfraktogramów jest niezbędna w we­

ryfikacji ilościowej i jakościowej produktu lecz­

niczego. Metodą XRPD określono zawartość po­

limorficznego mesylatu imatynibu w tabletkach, który w wyniku technologii wytwarzania tej for­

mulacji ulega konwersji polimorficznej [18]. Udo­

wodniono także, że podczas mielenia diklofena­

ku ze stearynianem magnezu nie powstały nowe formy krystaliczne, czyli nie zaszła interakcja po­

między składnikami leku [19]. Wykazano zaś za­

leżność między wzrostem stężenia substancji hy­

drofobowych w stałych rozproszeniach diklofenaku

sodowego a zwiększeniem się czasu i zmniejsze­

niem szybkości uwalniania substancji farmaceu­

tycznie czynnej, co poprawiło właściwości farma­

kokinetyczne leku.

Badania rentgenograficzne umożliwiają również ocenę wpływu zastosowanych polimerów na rekry­

stalizację substancji leczniczej. W badaniu witaminy C analizowano dyfraktogramy otrzymanych stałych rozproszeń witaminy C z różnymi pektynami (po­

chodzącymi z cytryn i jabłek) oraz polimerami (po­

livinylopirolidonem – PVP i kwasem poliakrylowym – PAA) [20]. Badanie wykonano w kilku temperatu­

rach i przy różnej wilgotności. Eksperyment prze­

prowadzono w oparciu o różnice w higroskopijno­

ści, budowie krystalicznej i interakcjach między witaminą C a polimerami. Wpływ wszystkich tych parametrów na strukturę krystaliczną API podczas badania mierzono przy użyciu XRPD. Porównywano dyfraktogramy stałych rozproszeń przed i po wy­

stawieniu ich na określone warunki. Ustalono, że zwiększona higroskopijność polimeru ma wpływ na zwiększenie stabilności amorficznej witaminy C.

Dyfraktometria proszkowa może być stosowa­

na w badaniu zwiększonej aktywności leku poprzez wytworzenie jego stałego rozproszenia, np. metodą nadkrytycznego suszenia w CO₂. Badaniom podda­

no kilka stałych rozproszeń o różnych stosunkach nimodypiny i PVP [21]. Zwiększona ilość polime­

ru miała wpływ na wzrost amorficzności mieszani­

ny, co spotęgowało efekt hipotensyjny nimodypiny.

Kolejnym aspektem ważnym przy produkcji le­

ków, który może mieć wpływ na budowę krysta­

liczną API, jest rodzaj zastosowanego procesu tech­

nologicznego. Różne metody mielenia czy suszenia mogą powodować zmiany w krystaliczności sub­

stancji leczniczych. XRPD można wykorzystać na przykład w badaniu form polimorficznych teofili­

ny powstających podczas jej suszenia [22]. W pracy tej wykazano występowanie dwóch form polimor­

ficznych podczas suszenia w suszarce MMFD (mul-tichamber microscale fluid bed dryer) oraz stosu­

jąc metodę VT­XRPD (variable temperature X-ray powder diffraction). Ustalono, że podczas suszenia w temperaturze 40–50

°

C, niezależnie od metody, powstawała głównie metastabilna bezwodna forma

API Substancja pomocnicza Niezgodności Metody analityczne Źródło

Diflunisal powidon brak XRPD, DSC, FTIR, SEM, HSM, NMR [12]

Kw. ursodeoksycholowy 2-hydroksypropylo-β-dekstryna brak XRPD, DSC, 13C – NMR, IR [13]

Nystatyna gliceryna, pektyna brak XRPD, IR [14]

Tolbutamid β-cyklodekstryna brak XRPD, DSC, IR [15]

Tolbutamid hydroksypropylo-β-cyklodekstryna brak XRPD, DSC, IR [16]

Imatynib Stearynian magnezu, poliwinylopirolidon, celluloza mikrokrystaliczna brak XRPD, DSC, TG, IR [17]

Tabela 1. Przykłady zastosowania metody XRPD do badania niezgodności pomiędzy API a substancjami pomocniczymi

teofiliny. Przy zastosowaniu suszarki MMFD powy­

żej temperatury 50

°

C uzyskano głównie stabilną bezwodną teofilinę, a forma metastabilna (w ilości powyżej 20%) występowała nawet w temp. 90

°

^C.

Jednak podczas suszenia metodą VT­XRPD w tem­

peraturze 60

°

C, po ok. 15 minutach otrzymano tyl­

ko stabilną bezwodną formę tej substancji.

Badania rentgenograficzne są przydatne rów­

nież do wykrywania różnic w budowie krystalicz­

nej stałych dyspersji API z nośnikami powstałymi różnymi metodami (np. poprzez suszenie rozpyło­

we, elektro­rozdmuchiwanie i elektro­przędzenie).

Według Sóti P. i wsp. stałe rozproszenia itrakonazolu w Eudragicie E, w świeżo przygotowanym produk­

cie, są w 100% amorficzne przy zastosowaniu każ­

dej z metod otrzymywania [23]. Jednak po 3 mie­

siącach przechowywania próbka otrzymana poprzez metodę suszenia rozpyłowego, jako jedyna, zaczę­

ła krystalizować.

Dyfraktometria proszkowa umożliwia zaobser­

wowanie powstawania mezofazy podczas kriomie­

lenia, np. gryzeofulwiny [24]. Mezofaza charaktery­

zuje materię posiadającą cechy wspólne ciał stałych (uporządkowanie dalekozasięgowe) i cieczy (płyn­

ność). Określana jest jako ciekły kryształ. W bada­

niu porównano dyfraktogramy otrzymane w wy­

niku analizy substancji zmielonej metodą szybkiego chłodzenia cieczy i kriomielenia. Według autorów tej pracy różnice w dyfraktogramach sugerują od­

mienność w przejściu formy krystalicznej w amor­

ficzną gryzeofulwiny w zależności od stosowanej metody mielenia.

Metoda XRPD jest również przydatna przy opracowywaniu nowych postaci leków, jak cho­

ciażby kokryształów. Kokryształy z definicji, są homogennymi strukturami krystalicznymi zawie­

rającymi dwa lub więcej komponentów wystę­

pujących w odpowiednim stosunku stechiome­

trycznym [25]. Komponenty te to neutralne ciała stałe. Kokryształy są interesującą formą leków ze względu na łatwość w modyfikacji ich właściwo­

ści fizykochemicznych, jak np. rozpuszczalność.

Dzięki metodzie XRPD można w prosty sposób określić, czy badana mieszanina jest kokryszta­

łem. Jest to przydatne przy wprowadzaniu no­

wych metod tworzenia kokryształów oraz w okre­

ślaniu wpływu warunków przechowywania API na zmiany strukturalne w nich zachodzące. W ba­

daniu przeprowadzonym przez Ervasti T. i wsp.

sprawdzano możliwość samoistnego tworzenia się kokryształów bezwodnej teofiliny i nikotynami­

du w trakcie mielenia w stanie stałym [26]. Zaletą tego procesu jest możliwość uniknięcia powstawa­

nia monohydratu teofiliny, który tworzy się w wa­

runkach wysokiej wilgotności. Dlatego produkcja kokryształów zawierających teofilinę jest założe­

niem koncepcji zielonej chemii, która opiera się na

projektowaniu i otrzymywaniu produktów przy ograniczeniu użycia i powstawania niebezpiecz­

nych substancji. Podobnie imatynib, należący do leków przeciwnowotworowych, tworzy kokrysz­

tały m.in. z 5­chlorouracylem, 5­fluorouracylem, z hydroksymocznikiem, czy aminokwasami [27, 28]. Terapia skojarzona posiada zaletę synergiczne­

go wzmocnienia działania przeciwnowotworowe­

go pojedynczych substancji. Poprzez zastosowanie tej terapii można podawać różne substancje czyn­

ne zawarte w jednym preparacie [29].

Oprócz szerokiego stosowania metody XRPD w dziedzinie technologii otrzymywania prepara­

tów leczniczych jest ona również wykorzystywa­

na w laboratoriach, jako szybka metoda określają­

ca, czy dany lek jest oryginalny, czy też fałszywy.

W jednej z prac wykazano, że dyfraktometria prosz­

kowa w szybki sposób pomogła w ocenie struktur krystalicznych API badanych tabletek, a uzyskane wyniki są jednoznaczne [30]. Zbadano oryginalne tabletki Viagra firmy Pfizer, które następnie po­

równywano z dyfraktogramami pochodzącymi od leków fałszywych, zatrzymanych na terenie Polski przez policję. Dodatkowo metodę dyfrakcji prosz­

kowej można zastosować w celu określenia skła­

du nieznanego, podejrzanego leku lub suplemen­

tu diety. Kontrola „ziołowych” suplementów diety z Dalekiego Wschodu wspomagających odchudzanie dowiodła obecność sibutraminy w aż 23 z 25 pod­

danych badaniu preparatach [31].

Powyższe przykłady pokazują, jak olbrzymie możliwości daje w przemyśle farmaceutycznym wykorzystanie metody dyfraktometrii proszkowej.

Zaczynając od procesów technologicznych, w któ­

rym API są produkowane, poprzez weryfikację ich stabilności w trakcie produkcji postaci leku, koń­

cząc na ocenie trwałości leków podczas ich przecho­

wywania. Metoda okazała się pomocna również przy weryfikacji podejrzanych substancji leczniczych oraz tych nielegalnie znajdujących się w sprzedaży.

Podsumowanie

Zaletą rentgenowskiej dyfraktometri proszko­

wej XRPD jest możliwość charakterystyki nie tyl­

ko pojedynczych substancji chemicznych, ale rów­

nież całego preparatu. Badania przy użyciu metody XRPD mogą dostarczyć istotnych danych o struktu­

rze krystalograficznej, profilach stabilności API czy wpływie czynników technologicznych na składniki preparatów, a także mogą być pomocne w poszuki­

waniu nowych form substancji aktywnych. Dlatego też metoda rentgenowskiej dyfraktometrii proszko­

wej staje się kluczowym narzędziem analitycznym wykorzystywanym w przemyśle farmaceutycznym.

Otrzymano: 2016.08.25 · Zaakceptowano: 2016.10.14

A N A L I Z A FA R M A C E U T Y C Z N A

Piśmiennictwo

1. Bojarski Z.: Krystalografia. Wydawnictwo Naukowe PWN Warszawa, 2007: 382–396.

2. Warren B.E.: X­ray Diffraction. Dover Publications Inc. New York, 1990: 51–85.

3. Lavina B.: Modern X­ray Diffraction Methods in Mineralogy and Geo­

sciences. Rev. Mineral. Geochem. 2014, 78: 1–31.

4. Jedynak K., Wideł D., Surga W., Jóźwiak M. A., Choma J.: Synteza i ba­

danie właściwości adsorpcyjnych mezoporowatych kompozytów wę­

glowo­platynowych. Inżynieria Ochrony Środowiska. 2013, 16(2):

179–192.

5. Sąkol G., Brewczyński P., Bienek M.: Określenie rodzaju azbestu w izolacji termicznej metodą proszkową (DSH) dyfrakcji rentgenow­

skiej. Medycyna Środowiskowa – Environmental Medicine, 2012, 15(3): 72–77.

6. Kowalski Ł., Adamczak K.: Ceramika pradziejowa ze stanowiska Skrzypkowo 13 – analiza porównawcza z zastosowaniem ASA, XRD i spektroskopii γ. Materiały ceramiczne, 2015, 67(2): 191–200.

7. Riegert D., Konopka K., Kobylińska U.: Analiza składu chemicznego i fazowego ceramicznych naczyń archeologicznych. Materiały cera­

miczne, 2012, 64(1): 103–107.

8. Rendle D.F.: X­ray diffraction in forensic science. Rigaku J., 2003, 19(2): 11–22.

9. Somnath Singh A.D., Tolman J.: Pharmaceutics: Basic Principles and Application to Pharmacy Practice. San Diego, CA, USA: Elsevier, AP, Academic Press is an imprint of Elsevier. 2014: 51–83.

10. Karabas I., Orkoula M. G., Kontoyannis C.G.: Analysis and stability of polymorphs in tablets: The case of Risperidone. Talanta, 2007, 71:

1382–1386.

11. Aucamp M., Stieger N., Barnard N., Liebenberg W.: Solution­me­

diated phase transformation of different roxithromycin solid­sta­

te forms: Implications on dissolution and solubility. Int. J. Pharma­

ceut., 2013, 449: 18–27.

12. Chadha R., Kapoor V. K., Kumar A.: Analytical techniques used to characterize drug – polivinylpyrrolidone system in solid and liquid states – An overview. JSIR., 2006, 65: 459–469.

13. Vandelli M.A., Salvioli G., Mucci A., Panini R., MalmusiL., Forni F.: 2 – Hydroxypropyl­3­cyclodextrin complexation with ursodeoxycho­

lic acid. Int. J. Pharmaceut., 1995, 118: 77–83.

14. Kalinkova G. N.: Studies of beneficial interactions between active medicaments and excipients in pharmaceutical formulations. Int. J.

Pharmaceut., 1999, 187: 1–15.

15. Kedzierewicz F., Villieras F., Zinutti C., Hoffman M., Maincent P.:

A 3 year stability study of tolbutamide solid dispersions and 13­cyc­

lodextrin complex. Int. J. Pharmaceut. 1995, 117: 247–251.

16. Veiga F., Teixeira­Dias J., Kedzierewicz F., Sousa A., Maincent P.: Inc­

lusion complexation of tolbutamide with fl­cyclodextrin and hydro­

xypropyl­fl­cyclodextrin. Int. J. Pharmaceut. 1996, 129: 63–71.

17. Łaszcz M., Kosmacińska B., Korczak K., Śmigielska B., Glice M., Ma­

ruszak W., Groman A., Beczkowicz H., Żelazko Ł.: Study on compa­

tibility of imatinib mesylate with pharmaceutical excipient. J. Therm.

Anal. Calorym. 2007, 88(2): 305–310.

18. Bellur Atici E., Karlığa B.: Quantitative determination of two poly­

morphic forms of imatinib mesylate in a drug substance and tablet formulation by X­ray powder diffraction, differential scanning ca­

lorimetry and attenuated total reflectance Fourier transform infra­

red spectroscopy. J. Pharm. Biomed. Anal. 2015, 114: 330–340.

19. Javadzadeh Y., Adibkia K., Bozorgmehr Z.,, Dastmalchi S.: Evaluating retardation and physicochemical properties of co­ground mixture of Na­ diclofenac with magnesium stearate. Powder Technol, 2012, 218:

51–56.

20. Christina B., Taylor L., Mauer L.: Physical stability of L­ascorbic acid amorphous solid dispersions in different polymers: A study of po­

lymer crystallization inhibitor properties. Food Res. Int. 2015, 76:

867–877.

21. Riekes M. K., Caon T., Silva J.: Enhanced hypotensive effect of nimo­

dipine solid dispersions produced by supercritical CO2 drying. Po­

wder Technol. 2015, 278: 204–210.

22. Airaksinen S., Karjalainen M., Räsänen E., Rantanen J., Yliruusi J.:

Comparison of the effects of two drying methods on polymorphism of theophylline. Int. J. Pharmaceut. 2004, 276: 129–141.

23. Sóti P., Bocz K., Pataki H., Eke Z.: Comparison of spray drying, elec­

troblowing and electrospinning for preparation of Eudragit E and itraconazole solid dispersions. Int. J. Pharmaceut. 2015, 494: 23–30.

24. Feng T., Bates S., Carvajal M. T.: Toward understanding the evolution of griseofulvin crystal structure to a mesophase after cryogenic mil­

ling. Int. J. Pharmaceut., 2009, 367: 16–19.

25. Qiao N., Schlindwein W., Malek N., Davis A., Trappitt G.: Pharma­

ceutical cocrystals: an overview. Int. J. Pharm. 2011, 419: 1–11.

26. Ervasti T., Aaltonen J., Ketolainen J.: Theophylline–nicotinamide co­

crystal formation in physical mixture during storage. Int. J. Pharma­

ceut. 2015, 486: 121–130.

27. Druker B, STI571 (Gleevec™) as a paradigm for cancer therapy, Trends Mol Med 2002, 8(4): S14–S18.

28. Veverka M., Šimon P., Gallovič J., Jorík V., Veverková E., Dubaj T:.

Imatinib mesylate cocrystals: synthesis, screening, and preliminary characterization. Monatsh. Chem. 2012, 143(10): 1405–1415.

29. Ho J.W.: Potential and cytotoxicity of cis­platinum complex with an­

ti­tumor activity in combination therapy. Recent Pat Anti­Cancer Drug Discov. 2006, 1(1): 129–134.

30. Maurin J., Pluciński F., Mazurek A., Fijałek Z.: The usefulness of sim­

ple X­ray powder diffraction analysis for counterfeit control – The Viagra® example. J.Pharmaceut. Biomed. 2007, 43: 1514–1518.

31. Stypułkowska K., Błażewicz A., Maurin J., Sarna K., Fijałek Z.: X­ray powder diffractometry and liquid chromatography studies of sibu­

tramine and its analogues content in herbal dietary supplements. J Pharmaceut. Biomed., 2011, 56: 969–975.

Można również stosować leki rozszerzające źreni­

cę oraz krople nawilżające. W przypadku zakażeń szczepami bakterii Staphylococcus aureus opor­

nymi na metycylinę oraz szczepami Bacillus ce-reus proponowana jest wankomycyna oraz fluoro­

chinolony [1, 2].

Również zakażenia miejscowe Candida, Fusa-rium, Aspergillus są przyczyną owrzodzeń rogów­

ki. Drobnoustroje grzybicze mogą powodować nie tylko stany zapalne i martwicę tkanek istoty właści­

wej rogówki, ale również stany zapalne wewnętrz­

nych struktur gałki ocznej poprzez penetrację do komory przedniej lub tylnego odcinka gałki ocznej.

W grzybiczych zapaleniach rogówki (keratomyco-sis) wywołanych przez drożdżaki stosuje się m.in.

krople z amfoterycyną B w połączeniu z kroplami z flucytozyną, a także doustnie ketokonazol i flu­

konazol [1, 3].

Uzyskanie korzystnego efektu terapeutycznego w przypadku chorób infekcyjnych wiąże się m.in.

z podaniem leku we wczesnej fazie zmian chorobo­

wych, w odpowiedniej dawce i postaci, umożliwia­

jącej uzyskanie stężenia terapeutycznego w miej­

scu zakażenia.

Asortyment leków stosowanych w terapii okuli­

stycznej obejmuje leki produkowane przez przemysł, jak również sporządzane w aptece dla indywidual­

nego pacjenta. Leki recepturowe, jako preparaty do bezpośredniego użycia po ich wykonaniu, ponownie zyskują na znaczeniu, przede wszystkim ze względu na możliwość ustalenia przez lekarza składu leku do­

stosowanego do stanu zaawansowania zmian choro­

bowych oraz indywidualnych cech chorego. Zgod­

nie z zapisem w monografii Pharmaceutica FP X

„pacjent otrzyma preparat farmaceutyczny w od­

powiedniej postaci, trwały oraz skuteczny przez wymagany okres” [4]. Sformułowanie to wskazu­

je na konieczność przemyślanego postępowania na

Z

miany chorobowe w obrębie gałki ocznej, a zwłaszcza rogówki i spojówki mają zazwyczaj podłoże bakteryjne, wirusowe lub grzybicze [1].

Obok zakażeń na tle alergicznym choroby infek­

cyjne narządu wzroku są najczęstszą przyczyną do­

legliwości u dorosłych pacjentów. Zakażenia bak­

teryjne wywołane są najczęściej przez gronkowce (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermi-dis), paciorkowce (Streptococcus pyogenes, Strep-tococcus pneumoniae, StrepStrep-tococcus viridans), dwoinkę rzeżączki (Neisseria gonorrhoeae), pa­

łeczkę Haemophilus influenzae, często poprze­

dzone są mechanicznym uszkodzeniem nabłonka rogówki albo niedrożnością dróg łzowych odprowa­

dzających, co może prowadzić do powstania owrzo­

dzenia rogówki. W celu leczenia stosowane są leki przeciwbakteryjne: chemioteraputyki oraz antybio­

tyki. W leczeniu infekcji powiek, spojówek, przed­

niego odcinka oka podawane są miejscowo m.in.

antybiotyki i sulfonamidy, natomiast w przypad­

ku bakteryjnego zapalenia rogówki fluorochino­

lony w połączeniu z antybiotykami aminoglikozy­

dowymi, z uwagi na szeroki zakres ich działania.

Solutions for the preparation of pharmaceutical compounding eye drops · Difficulties in preparing pharmaceutical compounding due to the lack of certain substances pro recipe. It is allowed to use the medicines for the preparation of pharmaceutical compounding, provided that the prepare dosage forms meets the requirements of the pharmacopoeia, the required stability during use. Based on data from the literature and the study proposes solutions for the preparation of eye drops with phenylephrine, vancomycin, amphotericin B.

Keywords: eye drops, phenylephrine hydrochloride, vancomycin, amphotericin B

© Farm Pol, 2016, 72(11): 758–762

Rozwiązania w zakresie sporządzania

W dokumencie [2016/Nr 11] Nr 11/2018 (pełna wersja) (Stron 60-64)