z chlorowodorkiem fenylefryny
Chlorowodorek fenylefryny należy do leków αsympatykomimetycznych. Przez aktywację re
ceptorów αadrenergicznych powoduje obkurcze
nie naczyń. W okulistyce stosowany jest jako lek przeciwobrzękowy, zwężający naczynia, zmniej
szający przekrwienie spojówek w stężeniu do 0,25%, w wyższych stężeniach powoduje rozsze
rzenie źrenicy w zapaleniu błony naczyniowej i ob
niżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, w diagno
styce przed wziernikowaniem dna oka oraz przed zabiegami chirurgicznymi m.in. usunięcia zaćmy.
W postaci kropli do oczu stosowany jest w stęże
niu 0,12–10% [1]. Z uwagi na brak substancji pro receptura do sporządzania kropli do oczu z fenyle
fryną proponowane jest użycie preparatu gotowe
go, w postaci kropli do oczu Neosynephrin® POS 10% (URSAPHARM). Zgodnie z informacją produ
centa preparat Neosynephrin®–POS 10% zacho
wuje trwałość 30 dni po otwarciu. W składzie tego
preparatu oprócz substancji czynnej jest chlorek benzalkoniowy oraz wersenian dwusodowy [5].
Krople z fenylefryną przepisywane są zazwyczaj w stężeniu 1%, 2,5%, 5%. W przypadku małe
go stężenia substancji leczniczej w kroplach ko
nieczny jest dodatek substancji regulujących jego wielkość ciśnienia osmotycznego, np. 0,9% roz
tworu chlorku sodu, gdyż krople do oczu powin
ny być izoosmotyczne z płynem łzowym. Aplikacja roztworu hipotonicznego do oka może przyczy
nić się do wywołania zmian chorobowych w ob
rębie zewnętrznych struktur gałki ocznej. Należy mieć na uwadze również fakt, że w przypadku ze
społu suchego oka ciśnienie osmotyczne płynu łzo
wego jest większe niż w warunkach fizjologicznych, wynosi ok. 340 mOsm/L. W takim więc przypad
ku uzasadnione jest stosowanie preparatów hipo
tonicznych. Z kolei preparaty hipertoniczne mogą powodować destabilizację płynu łzowego, a poprzez działanie drażniące – zwiększone łzawienie, tym sa
mym większy ubytek substancji leczniczej.
Na podstawie wyników prac doświadczalnych wykonanych w Katedrze Technologii Postaci Leku i Biofarmacji UJ CM, dotyczących sporządzania kro
pli do oczu z fenylefryną, zebrano w tabeli 1 war
tości ciśnienia osmotycznego roztworów wodnych chlorowodorku fenylefryny o różnym stężeniu sub
stancji leczniczej oraz po wprowadzeniu roztworu izotonizującego. Pomiar ciśnienia osmotycznego ba
danych roztworów dokonano przy użyciu osmome
tru Osmometr 800 cl Trident.
Jak wynika z danych, 1% i 2,5% wodne roz
twory fenylefryny sporządzane z zastosowaniem preparatu Neosynephrin® POS 10% są hipotonicz
ne, natomiast 5% hipertoniczne. Z tego względu w przypadku sporządzania kropli do oczu o stęże
niu 1% lub 2,5% substancji czynnej konieczne jest ich izotonizowanie.
Przykład sporządzania kropli do oczu z chlorowodorkiem fenylefryny
Rp.
1% Sol. Neosynephrini 10,0
M.f. guttae ophthalmicae D.S. Krople do oczu
Stężenie substancji leczniczej
w kroplach
Rozpuszczalnik woda 0,9% roztwór
chlorku sodu
woda + 0,9% roztwór chlorku sodu
1+1 2+1 3+1 1+3 1+4
1% 98 346 238 - - 273 286
2,5% 221 - 325 292 266 398
-5% 435 - 549 - - -
-Tabela 1. Wartości ciśnienia osmotycznego (mOsm/L) w zależności od stężenia i stosowanego rozpuszczalnika
Proponowany sposób postępowania przy sporządzaniu kropli do oczu z fenylefryną
Odważyć 1,0 preparatu Neosynephrin®–POS 10%, uzupełnić 0,9% roztworem chlorku sodu i wody w stosunku 4+1 do masy 10,0 g w celu uzy
skania roztworu izoosmotycznego. Roztwór prze
sączyć przez sączek wyjaławiający (średnica porów 0,22 µm) do jałowej butelki, zamknąć jałową na
krętką z zakraplaczem.
Jakość sporządzonych kropli do oczu ocenio
no w oparciu o badania pH, ciśnienia osmotycz
nego, jałowości, bezpośrednio po sporządze
niu i po 14dniowym okresie przechowywania w temperaturze 2–8°C. Zarówno po sporządze
niu, jak i po okresie przechowywania krople do oczu były klarowne, wartość ciśnienia osmotyczne
go (286–290 mOsm/L) oraz pH (4,7–4,8) nie uległa zmianie. W badaniach jałowości przeprowadzonych na podłożu tioglikolanowym płynnym i podłożu z hydrolizatem kazeiny i soi nie stwierdzono wzro
stu drobnoustrojów [6].
Krople do oczu z wankomycyną
Wankomycyna jest antybiotykiem glikopep
tydowym o działaniu bakteriobójczym. Wykazuje aktywność wobec szczepów gronkowców i ente
rokoków opornych na inne antybiotyki. W okuli
styce stosowana jest w leczeniu zakażeń rogówki, zakażeń szczepami Staphylococcus aureus opor
nymi na metycylinę (MRSA), w zapobieganiu in
fekcjom po operacji wszczepienia sztucznej rogów
ki. Stosowana jest w formie roztworów wodnych w stężeniach od 0,5% do 5% [1]. Z uwagi na brak surowca pro receptura do sporządzania kropli do oczu proponowane jest użycie preparatu do po
dania pozajelitowego Vancomycin–MIP® 500.
Preparat ten wytwarzany jest w formie liofilizo
wanego proszku do sporządzania roztworu do in
fuzji i roztworu doustnego. Nie zawiera substancji
pomocniczych. Wankomycyna wykazuje trwałość w pH 3–5. Zgodnie z informacją producenta spo
rządzone roztwory do infuzji są trwałe 24 godziny, przechowywane w temp. 2–8ºC [7].
Na podstawie danych z piśmiennictwa zebra
no w tabeli 2 wartości pH i ciśnienia osmotycz
nego roztworów wankomycyny bezpośrednio po sporządzeniu oraz po 14dniowym okresie prze
chowywania w temp. 2–8ºC w zależności od stę
żenia substancji leczniczej oraz rodzaju rozpusz
czalnika [8].
Analiza tych danych wskazuje na konieczność izotonizowania roztworów kropli do oczu z wan
komycyną. Do ich sporządzania zaleca się stoso
wanie izotonicznego roztworu chlorku sodu oraz jako środka konserwującego chlorku benzalkonio
wego [8, 9].
Według danych z piśmiennictwa proponowa
ne jest sporządzanie kropli do oczu z wankomycy
ną, np. w stężeniu 0,14 mg/mL (1,4%), o następu
jącym składzie:
Wankomycyna 500 mg 1 fiolka
Chlorek benzalkoniowy 0,5% roztwór 0,27 mL Chlorek sodu 0,9% roztwór do 35,5 mL [9].
Zgodnie z opisem zalecane jest rozpuszczenie zawartości fiolki preparatu zawierającej chlorowo
dorek wankomycyny w 0,9% roztworze chlorku sodu w celu przygotowania roztworu o stężeniu 50 mg/mL, a następnie po przeniesieniu do zlewki dodanie 0,5% roztworu chlorku benzalkoniowe
go, uzupełnienie izotonicznym roztworem chlorku sodu do objętości 35,5 mL i przesączenie przez wy
jaławiający sączek membranowy do jałowej butel
ki, zamknięcie nakrętką z zakraplaczem.
W ramach badań dotyczących recepturowych kropli do oczu, realizowanych w Katedrze Techno
logii Postaci Leku i Biofarmacji UJ CM, sporządzo
no krople do oczu z wankomycyną w stężeniu od 2,5% do 5%.
Stężenie Bezpośrednio po sporządzeniu Po 14 dniach
pH ciśnienie osmotyczne pH ciśnienie osmotyczne
Woda do wstrzykiwań
5 mg/mL 3,2 16 3,3 60
30 mg/mL 2,8 39 2,7 65
50 mg/mL 2,7 65 2,8 95
0,9% roztwór chlorku sodu
5 mg/mL 3,4 316 3,4 325
30 mg/mL 3,2 340 3,3 347
50 mg/mL 3,1 357 3,1 364
Tabela 2. Wartości pH i ciśnienie osmotyczne preparatów w zależności od stężenia substancji leczniczej i rodzaju rozpuszczalnika
T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U
Przykład sporządzania kropli do oczu
z wankomycyną
Rp.
2,5% Sol. Vancomycini 10,0
M.f. guttae ophthalmicae D.S. Krople do oczu
Proponowany sposób postępowania przy sporządzaniu kropli do oczu z wankomycyną
W warunkach aseptycznych, do fiolki zawierają
cej chlorowodorek wankomycyny – preparat Van-comycin–MIP® 500 – wprowadzić 10,0 g jałowego 0,9% roztworu chlorku sodu [7]. 5,0 g roztworu po
brać do strzykawki i przenieść do zlewki, uzupełnić izotonicznym roztworem chlorku sodu do 10,0 g.
Roztwór przesączyć przez sączek membranowy o średnicy 0,22 µm do jałowej butelki. Zamknąć nakrętką z zakraplaczem. Jako opakowanie można użyć butelkę z tworzywa sztucznego lub szkła oran
żowego z dopasowaną nakrętką z zakraplaczem.
Analiza sporządzonych 2,5% kropli do oczu nie wykazała zmian zawartości substancji leczniczej po 14dniowym okresie przechowywania w tempe
raturze 2–8ºC. Roztwory były klarowne, nie uleg
ły też zmianie wartość pH (3,60–3,68) i ciśnienia osmotycznego (316–320 mOsm/L). Nie stwierdzo
no również wpływu rodzaju opakowania na zawar
tość substancji czynnej oraz właściwości fizykoche
miczne podczas przechowywania [10].
Krople do oczu z amfoterycyną B
Amfoterycyna B jest antybiotykiem polienowym stosowanym w okulistyce w grzybiczym zapaleniu spojówki i rogówki wywołanym przez drożdżaki (Candida albicans, Aspergillus sp.). W celach tera
peutycznych przepisywane są krople do oczu o stęże
niu amfoterycyny w zakresie od 0,15% do 0,5% [1].
W przypadku stanów zapalnych wewnętrznych struktur gałki ocznej o podłożu grzybiczym sub
stancja lecznicza aplikowana jest w postaci wstrzyk
nięć do ciałka szklistego w dawce 0,005 mg/mL.
Z uwagi na brak surowca pro receptura do sporządzania kropli do oczu proponowane jest w piśmiennictwie użycie jednego z dwóch wy
mienionych poniżej preparatów do podania poza
jelitowego [9].
Fungizone® 50 mg, proszek do sporządzania roz
tworu do infuzji (BristolMyers Squibb Polska Sp. z o.o.). Preparat zawiera jako substancje po
mocnicze sodu diwodorofosforan dwuwodny, disodu fosforan dwunastowodny, kwas deok
sycholowy, sodu wodorofosforan (do ustalenia pH), kwas fosforowy (do regulacji pH) [11].
AmBisome® 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji (Gilead Sciences Interna-tional Ltd. Wielka Brytania). Preparat zawiera jako substancje pomocnicze fosfatydylocholinę sojową uwodornioną (HSPC), distearoilofosfaty
dyloglicerol (w postaci soli sodowej), choleste
rol, sacharozę, alfatokoferol, disodowy bursz
tynian sześciowodny, sodu wodorotlenek, kwas solny (2,5 M). Amfoterycyna B jest wbudowa
na w lipidową błonę liposomów. Do podawa
nia produktu AmBisome® we wlewie dożylnym można stosować filtr membranowy dołączo
ny do zestawu o średnicy porów nie mniejszej niż 5 µm [12].
Zgodnie z informacją producenta amfoterycyna B wykazuje niezgodności z chlorkiem sodu oraz środ
kami konserwującymi, dlatego jako rozpuszczalnik proponowane jest użycie wody do wstrzykiwań lub 5% roztworu glukozy [11, 12].
Według danych z piśmiennictwa proponowa
ne jest sporządzanie kropli do oczu z amfoterycy
ną B w stężeniu 0,5% (m/V) w opisany poniżej sposób:
Preparat Fungizone® 50 mg, proszek do sporzą
dzania roztworu do infuzji
Amfoterycyna B 50 mg 1 fiolka Glukoza 5% roztwór 10 mL [9].
Zalecane jest rozpuszczenie zawartości fiolki preparatu Fungizone® 50 mg w jałowym roztworze glukozy w celu uzyskania stężenia substancji lecz
niczej 5 mg/mL, następnie przeniesienie roztworu do butelki i zamknięcie nakrętką z zakraplaczem.
Jako opakowanie można użyć butelkę z tworzywa sztucznego lub szkła oranżowego z dopasowaną na
krętką z zakraplaczem.
Uwaga: Roztwór amfoterycyny B jest roztworem koloidalnym, dlatego nie należy go sączyć.
Deoksycholan stosowany w preparacie Fungi-zone® w celu solubilizacji hydrofobowej amfotery
cyny B może wywołać bolesność po aplikacji kropli do oka, z tego względu autorzy proponują zastoso
wanie preparatu AmBisome® zawierającego amfo
terycynę B w postaci jednowarstwowych liposo
mów (small unilamellar vesicles, SUV). Z uwagi na umiejscowienie amfoterycyny B w warstwie fosfoli
pidowej ograniczony jest kontakt substancji leczni
czej z komórkami nabłonka rogówki, odnotowane jest zmniejszone działanie toksyczne amfoterycy
ny B, zaś efekt działania jest wydłużony [13].
Preparat AmBisome® 50 mg, proszek do spo
rządzania roztworu do infuzji, amfotetycyna B w liposomach
Amfoterycyna B 50 mg (AmBisome®) 1 fiolka
Woda do iniekcji 10 mL [9].
Zalecane jest rozpuszczenie zawartości fiolki preparatu Ambisome® w jałowej wodzie do wstrzy
kiwań, w celu uzyskania stężenia substancji leczni
czej 5 mg/mL, następnie przeniesienie roztworu do jałowej butelki i zamknięcie nakrętką z zakrapla
czem. Jako opakowanie można użyć butelkę z two
rzywa sztucznego lub szkła oranżowego z dopaso
waną nakrętką z zakraplaczem.
Liposomalny roztwór amfoterycyny B nie po
winien być sączony przez sączek o średnicy porów mniejszej niż 1 µm [12]. Największą trwałość wy
kazuje w pH 5,6.
Zgodnie z danymi z piśmiennictwa i ChPL trwa
łość preparatu przechowywanego w temp. pokojo
wej wynosi 24 godziny, natomiast w temp. 2–8ºC – 7 dni.
Podsumowanie
Sporządzanie leków recepturowych do oczu z użyciem gotowego produktu leczniczego wyma
ga szczegółowej analizy jego składu oraz krytycz
nej oceny zasadności jego zastosowania ze wzglę
du na właściwości zawartych w nim substancji pomocniczych. Substancje te nie mogą wykazy
wać cech, które mogłyby przyczynić się do po
drażniania gałki ocznej lub działań niepożądanych.
Nie mogą też wpływać na jakość sporządzone
go leku i jego trwałość w okresie przydatno
ści leku recepturowego do użycia. Na przykła
dzie chlorowodorku fenylefryny, wankomycyny
i amfoterycyny B przedstawiono sposób wykona
nia kropli do oczu w oparciu o dane z piśmiennic
twa i badania własne.
Otrzymano: 2016.09.26 · Zaakceptowano: 2016.10.28
Piśmiennictwo
1. Kliniczna farmakologia okulistyczna wyd. 2 red. Prost M.E., Jacho
wicz R., Nowak J.Z. Edra Urban&Partner sp. z o.o. Wrocław 2016.
2. Antoniak K.: Farmakoterapia zakażeń bakteryjnych narządu wzro
ku: Farm. Pol. 2009, 65(2): 124–131.
3. Müller G.G., KaraJosé N., de CastroR. S.: Antifungals in eye infec
tions: drugs and routes of administration Rev Bras Oftalmol. 2013, 72(2): 132–141.
4. Farmakopea Polska X. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wy
robów Medycznych i Produktów Biobójczych, Warszawa 2014.
5. Neosynephrin® POS 10%; https://bazalekow.mp.pl/lek/
61533,NeosynephrinPOS10kropledooczu.roztwor#info.
6. Czech A., BucałaŚladowska K., Kasprowicz K., Jachowicz R., Jamróz W.: Środki konserwujące w recepturowych kroplach do oczu. Farm.
Pol. 2016, 72(8): 546–549.
7. Vancomycin MIP 500 proszek do sporządzania roztworu do infu
zji i roztworu doustnego http://www.lekiinformacje.pl/content/
vancomycinmip.
8. Trissel L.A.: Trissel’s stability of compounded formulations. Ameri
can Pharmaceutical Association.
9. American Pharmacists Association COMPOUNDING GUIDE FOR OPHTHALMIC PREPARATIONS, Corrected Monograph, https://www.pharmacist.com/
10. Praca magisterska Łękawa Barbara: Rozwiązywanie trudno
ści przy sporządzaniu recepturowych postaci leku do oczu.
Kraków 2013.
11. Fungizone 50mg proszek do sporządzania roztworu do infuzji ChPL;
http://www.lekiinformacje.pl/content/fungizone.
12. AmBisome, 50 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji ChPL; http://www.lekiinformacje.pl/content/ambisome.
13. Moranda K, Bartoletti A.C., Bochot A., Barratt G., Brandely M.L., Chast F.: Liposomal amphotericin B eye drops to treat fungal kerati
tis: Physicochemical and formulation stability. Int. J. Pharm. 2007, 344: 150–153.