Wielopoziomowa miażdżyca tętnic : czynniki prognostyczne zaawansowania i występowania incydentów sercowo-naczyniowych oraz możliwości terapeutyczne

149  Download (0)

Full text

(1)
(2)

Prof. dr hab. n. med. Włodzimierz Musiał Akademia Medyczna w Białymstoku

PROJEKT OKŁADKI Dorota Heliasz REDAKTOR Dorota Węgierska ADIUSTACJA Katarzyna Jagieła KOREKTOR Katarzyna Onderka

SKŁAD I ŁAMANIE Barbara Kerschner

© Copyright by Anna Kabłak-Ziembicka & Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego Wydanie I, Kraków 2009

All rights reserved

ISBN 978-83-233-2750-9

www.wuj.pl

Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego Redakcja: ul. Michałowskiego 9/2, 31-126 Kraków tel. 012-631-18-81, tel./fax 012-631-18-83 Dystrybucja: ul. Wrocławska 53, 30-011 Kraków tel. 012-631-01-97, tel./fax 012-631-01-98 tel. kom. 0506-006-674, e-mail: sprzedaz@wuj.pl

Konto: PEKAO SA, nr 80 1240 4722 1111 0000 4856 3325

(3)

„Są tacy ludzie, którzy sami aranżują świat, i im właśnie wszystko się udaje…”.

Zofi a Nałkowska

Nawiązując do tego motta, pragnę serdecznie podziękować Pani Profesor Wiesławie Tracz.

To dzięki Jej wizji Instytutu Kardiologii

i szczodremu dzieleniu się swoją ogromną wiedzą zostałam wprowadzona w świat kardiologii.

Pani Profesor była również inspiratorką podjęcia przeze mnie tego tematu

i umożliwiła mi jego realizację, nie szczędząc rad.

(4)
(5)

Składam serdeczne podziękowania Panu Profesorowi Tadeuszowi Przewłockiemu za pomoc i cenne uwagi udzielone w trakcie pisania niniejszej pracy.

Pracę dedykuję moim ukochanym Rodzicom.

(6)
(7)

11 13 13 15 17 20 22 25 29 31 31 34 43 43 44 45 45 46 48 50 51 53 53

56 56 59

SPIS TREŚCI

WYKAZ STOSOWANYCH SKRÓTÓW ...

1. WPROWADZENIE ...

1.1. Starzenie się społeczeństw ...

1.2. Współczesne poglądy na rozwój zmian miażdżycowych ...

1.3. Biochemiczne i obrazowe metody badania zaawansowania

procesów miażdżycowych ...

1.4. Charakterystyka częstości incydentów sercowo-naczyniowych w poszczególnych obszarach tętniczych ...

1.5. Współwystępowanie zwężeń miażdżycowych w kilku obszarach tętniczych ...

1.6. Leczenie interwencyjne miażdżycy ...

2. CELE PRACY ...

3. MATERIAŁ ...

3.1. Ogólna charakterystyka badanych chorych ...

3.2. Współistnienie zwężeń w różnych obszarach tętniczych ...

4. METODY BADAŃ ...

4.1. Badanie podmiotowe i kliniczne ...

4.2. Badania laboratoryjne ...

4.3. Ultrasonografi czne badanie naczyniowe metodą dopler duplex ...

4.3.1. Ocena grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych ...

4.3.2. Ocena stopnia zwężenia tętnic pozawieńcowych ...

4.4. Badania angiografi czne ...

4.5. Zabiegi rewaskularyzacji ...

4.6. Obserwacja odległa i monitorowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych 5. WYNIKI ...

5.1. Zaawansowanie zmian miażdżycowych w obrębie badanych obszarów 5.2. Przydatność badań ultrasonografi cznych z uwzględnieniem grubości kompleksu intima-media w diagnostyce zaawansowania zmian miażdżycowych ...

5.2.1. Ultrasonografi czna ocena zwężeń tętnic obwodowych

w porównaniu z angiografi ą ...

5.2.2. Ocena kompleksu intima-media tętnic szyjnych ...

(8)

65 68 74 75 75 77 81 83 85 87 90 95 97 99 113 115 121 127 5.3. Niezależne czynniki ryzyka wielopoziomowej miażdżycy ...

5.4. Mediatory i cytokiny zapalne ...

5.5. Polimorfi zmy genetyczne a zaawansowanie miażdżycy ...

5.6. Wyniki bezpośrednie zabiegów interwencyjnych w zależności od zaawansowania miażdżycy ...

5.6.1. Zabiegi rewaskularyzacji przezskórnej ...

5.6.2. Zabiegi rewaskularyzacji chirurgicznej ...

5.6.3. Powikłania okołozabiegowe a wieloobszarowość miażdżycy 5.6.4. Czynniki prognostyczne wystąpienia powikłań

okołozabiegowych ...

5.7. Obserwacja odległa. Incydenty sercowo-naczyniowe ...

5.7.1. Incydenty sercowo-naczyniowe w obserwacji odległej

w zależności od stopnia zaawansowania miażdżycy ...

5.7.2. Przeżycie bez incydentów sercowo-naczyniowych

a wielopoziomowość miażdżycy ...

5.7.3. Czynniki prognostyczne wystąpienia incydentów sercowo- -naczyniowych ...

5.7.4. Cytokiny zapalne, polimorfi zm genowy a incydenty sercowo- -naczyniowe ...

6. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA ...

7. WNIOSKI ...

8. STRESZCZENIE ...

9. ABSTRACT ...

10. PIŚMIENNICTWO ...

(9)

WYKAZ STOSOWANYCH SKRÓTÓW

BMI – body mass index – wskaźnik masy ciała BULB – opuszka tętnicy szyjnej wspólnej

CABG – coronary artery bypass grafting – pomostowanie aortalno-wieńcowe CAD – coronary artery disease – choroba wieńcowa

CCA – common carotid artery – tętnica szyjna wspólna

CEA – carotid endarterectomy – chirurgiczna endarterektomia tętnicy szyjnej CI – confi dence interval – przedział ufności

CIMT – carotid intima-media thickness – kompleks błony wewnętrznej i środkowej (kompleks intima-media)

b-CIMT – carotid bulb intima-media thickness – kompleks błony wewnętrznej i środkowej w opuszce tętnicy szyjnej

mean-CIMT – mean carotid intima-media thickness – średnia grubość kompleksu intima-media ze wszystkich pomiarów

c-CIMT – common carotid intima-media thickness – kompleks błony wewnętrznej i środkowej w tętnicy szyjnej wspólnej

i-CIMT – internal carotid intima-media thickness – kompleks błony wewnętrznej i środkowej w tętnicy szyjnej wewnętrznej

CVD – cerebrovascular disease – miażdżyca tętnic mózgowych i dogłowowych EKG – elektrokardiogram spoczynkowy

ICA – internal carotid artery – tętnica szyjna wewnętrzna

PAD – peripheral artery disease – miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych PCI – percutaneous coronary intervention – przezskórna angioplastyka

tętnic wieńcowych

RAS – renal artery stenosis – zwężenie tętnicy nerkowej RW – ryzyko względne

SD – standard deviation – odchylenie standardowe

TIA – transient ischaemic attack – przemijające niedokrwienie mózgu

(10)
(11)

1. WPROWADZENIE

1.1. Starzenie się społeczeństw

Na przestrzeni ostatnich 50 lat średnia spodziewana długość życia mężczyzn i ko- biet w krajach Unii Europejskiej, w tym również w Polsce, znacząco się wydłużyła (ryc. 1) [1]. Zjawisko to ma wiele przyczyn: m.in. skuteczniejsza walka z chorobami za- kaźnymi, lepsze warunki socjoekonomiczne, coraz powszechniejsze przestrzeganie za- sad higieny, upowszechnianie się zdrowego stylu życia i diety [1, 2]. W krajach tych osoba 60-letnia ma przed sobą średnio około 19 lat życia, a przewiduje się, że w 2050 roku jej oczekiwana długość życia wzrośnie o dalsze 3 lata [1]. Jednocześnie zmienia się struktura piramid populacyjnych – od połowy lat 50. ubiegłego wieku do lat obec- nych zmniejsza się odsetek dzieci i osób w wieku produkcyjnym w populacji, a wzrasta liczba osób po 60. roku życia [1]. W Polsce w 1950 roku osoby po 60. roku życia stano- wiły około 12% populacji, w 2000 roku około 17% (tj. 6,4 miliona osób w 38,6-milio- nowym społeczeństwie), a szacuje się, że w 2050 roku będą stanowić około 30–35% po- pulacji (ryc. 2) [1].

Ryc. 1. A – zjawisko wydłużania się średniej życia w latach 1950–2005 oraz oczekiwana długość życia w 2050 roku w zależności od statusu socjoekonomicznego społeczeństwa. B – oczekiwana średnia długość życia kobiet i mężczyzn w latach 1950–2050 w krajach rozwiniętych [1]

90 80 70 60 50 40 30 20 10

0 1960–65 1975–80 2000–05 2025–30 2045–50 Długość

życia

w latach 8

7 6 5 4 3 2 1 0

Kobiety Mężczyźni Różnica pomiędzy kobietami a mężczyznami

Różnica długości życia pomiędzy kobietami a mężczyznami (w latach) 90

80 70 60 50 40 30 20 10 0

1960–55 1975–80 2000–05 2025–30 2045–50 Świat

Kraje rozwinięte Kraje rozwijające się Kraje trzeciego świata Długość

życia w latach

A B

(12)

Ryc. 2. Porównanie odsetka osób w przedziałach 0–14, 15–59 lat oraz powyżej 60. roku życia w latach 1950–2008 oraz prognozowane zmiany do 2050 roku. W Polsce osoby po 60. roku życia sta- nowiły w 1950 roku około 12%, a w 2007 roku około 20% populacji. Szacuje się, że w 2050 roku będą stanowić około 30–35% [1]

Obecnie w Polsce 91% kobiet oraz 78% mężczyzn dożywa 60. roku życia, 65. roku życia – odpowiednio 86,6% i 68,8%, a 80. roku życia – odpowiednio 53,6% oraz 28,6%.

Wśród tych osób zaledwie 13,8% kobiet oraz 21,3% mężczyzn jest czynnych zawodo- wo po 65. roku życia [1]. Główną przyczyną zaistniałej sytuacji jest bardzo wysoka cho- robowość i śmiertelność z powodu schorzeń sercowo-naczyniowych i chorób układu krążenia, które zajmują pierwsze miejsce wśród przyczyn zgonów, trwałego kalectwa, niesprawności oraz niezdolności do pracy, zdecydowanie wyprzedzając chorobowość i umieralność z powodu chorób nowotworowych i urazów (ryc. 3) [3–5]. Kliniczne ma- nifestacje chorób serca i naczyń, w tym przede wszystkim miażdżycy, występują o około 10 lat wcześniej u mężczyzn niż u kobiet, u których zachorowalność i śmiertelność nimi spowodowana dorównuje obserwowanej wśród mężczyzn po przekroczeniu 65. roku ży- cia. Zgony sercowo-naczyniowe stanowią blisko połowę wszystkich zgonów w Europie [4]. W krajach Unii Europejskiej stanowi to ponad 1,9 miliona zgonów rocznie, a kosz- ty związane z chorobami sercowo-naczyniowymi wynoszą 169 miliardów euro rocznie, w tym 35 miliardów euro to straty związane z utratą aktywności zawodowej [4, 6]. We- dług danych epidemiologicznych na początku XXI wieku w Polsce corocznie umiera około 350–400 tysięcy osób, przy czym prawie połowę stanowią zgony z powodu scho- rzeń układu sercowo-naczyniowego [4, 6]. Wśród najczęstszych przyczyn zgonów wy- mienia się chorobę wieńcową, udary mózgu oraz niewydolność serca, których częstość zdecydowanie wzrasta wraz z wiekiem. Wobec wydłużania się średniej życia i starzenia się społeczeństw coraz częściej rozpoznaje się wielonarządowe zaawansowane zmiany miażdżycowe [7–10].

100

80

60

40

20

0 Odsetek osób w analizowanych przedziałach wieku

1950 1975 2000 2025 2050

[%]

0–14 15–59 < 60 lat

(13)

15

Ryc. 3. Struktura umieralności w Polsce w 2002 roku [4]

1.2. Współczesne poglądy na rozwój zmian miażdżycowych

Częstość zmian miażdżycowych wzrasta wraz z wiekiem [1–6, 11]. Procesy miaż- dżycowe rozpoczynają się już w młodości, a widoczne blaszki występują u 10% męż- czyzn w wieku 40 lat oraz 80% w 60. roku życia [11]. Najczęściej zmiany miażdżyco- we są zlokalizowane w tętnicach o średniej i dużej średnicy, na rozwidleniach naczyń, z preferencją do zajmowania tętnic wieńcowych, dogłowowych, kończyn dolnych i ner- kowych [12, 13].

Miażdżyca jest wynikiem długotrwałego procesu zapalno-immunologicznego poja- wiającego się w ścianie naczyń w odpowiedzi na wiele czynników inicjujących, tj. nie- dotlenienie, wolne rodniki, stres oksydacyjny, oksydowane lipoproteiny LDL czy siły ścinające [14–17].

Tempo rozwoju zmian miażdżycowych jest procesem zależnym od wielu czynni- ków niemodyfi kowalnych, takich jak uwarunkowania genetyczne, płeć oraz wiek, roz- kład sił ścinających, jednak przede wszystkim na rozwój miażdżycy wpływają czynniki środowiskowe, których wyróżniono kilkadziesiąt, a do najważniejszych należą: pale- nie papierosów, cukrzyca, nawyki żywieniowe i nadciśnienie tętnicze [3, 5, 12, 18–20].

Czynniki te odgrywają kluczową rolę w inicjacji oraz podtrzymywaniu procesów miaż- dżycowych. Na pierwszym etapie rozwoju miażdżycy dochodzi do przebudowy ściany naczyń, czyli migracji komórek mięśniówki z błony środkowej do wewnętrznej [13, 21, 22]. Następnie pojawia się dysfunkcja śródbłonka polegająca na utracie zdolności ha- mowania przez śródbłonek adhezji i chemotaksji monocytów, leukocytów i płytek krwi, a także utracie zdolności wydzielniczych oraz humoralnych śródbłonka [13, 21, 22].

Równocześnie mogą występować mechanizmy sprzyjające nadmiernej agregacji i adhe- zji płytek krwi prowadzące do wytworzenia zakrzepu [13, 21–25]. W badaniach histo- patologicznych blaszek miażdżycowych usuniętych w czasie zabiegu endarterektomii tętnicy szyjnej stwierdza się dużą zawartość komórek zapalnych – limfocytów T, ma- krofagów i mastocytów [22]. Nacieki komórkowe w blaszce miażdżycowej początkowo składają się do 60% z makrofagów zlokalizowanych głównie w rdzeniu blaszki, nato-

24,5 6,5 0,7

47,0 Choroby sercowo-naczy-

niowe

Nowotwory

Wypadki

Choroby zakaźne [%]

(14)

miast obwodowo wzrasta liczba limfocytów T [22]. W piśmiennictwie istnieją pojedyn- cze doniesienia, że to właśnie liczba mastocytów w blaszce miażdżycowej wydaje się dodatnio korelować z obecnością objawów, stopniem zwężenia tętnicy, stężeniem cho- lesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL, a nie zawartość limfocytów T czy makro- fagów [23, 26]. W dalszej fazie rozwoju zaawansowane zmiany miażdżycowe zawierają w swym rdzeniu ogniska nekrotyczne, powstające na skutek przerwania ciągłości śród- błonka nad blaszką miażdżycową („pęknięcie” blaszki) z odkładającymi się w nich zło- gami wapnia i cholesterolu [22, 24, 25, 27].

Wiele z etapów rozwoju zmian miażdżycowych można prześledzić w trakcie badań klinicznych lub na podstawie badań laboratoryjnych [22, 24, 25, 27–44]. Ocena stop- nia dysfunkcji śródbłonka może być miernikiem przedklinicznej fazy miażdżycy tęt- nic i narastać wraz z rozwojem miażdżycy [22, 28, 29, 44]. Mediatory procesów za- palnych wydzielane przez makrofagi, limfocyty, mastocyty oraz inne komórki biorące udział w powstawaniu miażdżycy mogą być wskaźnikiem jej zaawansowania [29–32, 37]. Analiza funkcji płytek krwi może dostarczyć informacji o gotowości zakrzepowej [38, 39]. W celu wykrycia wczesnych zmian miażdżycowych można zastosować bada- nie ultrasonografi czne tętnic udowych i szyjnych z oceną grubości i wyglądu kompleksu błony wewnętrznej i środkowej (carotid intima-media thickness – CIMT), a także obec- ności i liczby blaszek miażdżycowych [40–43]. Zwapnienia w tętnicach wieńcowych świadczące o długim czasie trwania i zaawansowaniu procesu miażdżycowego można wykazać badaniem calcium scoring tętnic wieńcowych [26, 27, 43].

Ilość i rozległość zmian miażdżycowych jest u większości chorych proporcjonalna do wieku [1, 3, 5, 27, 45]. Wśród osób młodych przed 35. rokiem życia najczęstszą loka- lizacją miażdżycy są tętnice wieńcowe [1, 46]; objawowa miażdżyca w innych lokaliza- cjach jest domeną ludzi starszych [1, 3, 5, 8, 20, 47, 48]. Jednakże w praktyce klinicznej nierzadko spotyka się chorych w 4. i 5. dekadzie życia z zaawansowaną wielopoziomo- wą, tj. wieloobszarową miażdżycą. Biorąc pod uwagę klasyczne czynniki ryzyka, nie zawsze można wytłumaczyć zaawansowanie miażdżycy u tych chorych. Prowadzone badania genetyczne nad mechanizmami dysfunkcji śródbłonka, wzmożoną ekspresją ge- nów dla określonych promiażdżycowych cytokin być może przyczynią się, choć częś- ciowo, do wyjaśnienia zjawiska przedwczesnej miażdżycy [49–51]. Badania dowodzą, że właśnie wśród ludzi młodych obserwuje się dużą dynamikę zmian miażdżycowych, podczas gdy u ludzi starszych procesy te zachodzą wolniej, prawdopodobnie również na skutek spowolnienia procesów zapalno-immunologicznych. Znane są też sytuacje prze- ciwne, gdy chorzy o wybitnej kumulacji czynników ryzyka wykazują jedynie niewiel- kie zmiany miażdżycowe lub nawet ich brak. Świadczy to o tym, że najprawdopodobniej chorzy z miażdżycą stanowią grupę bardzo zróżnicowaną pod względem etiopatogene- zy, a ponadto dalecy jesteśmy od pełnego zrozumienia przyczyny i rozwoju zmian miaż- dżycowych.

Wczesne procesy miażdżycowe, tzw. miażdżycę przedkliniczną można spowolnić poprzez kontrolę czynników ryzyka oraz farmakoterapię [52–57]. Do chwili obecnej za- kończono wiele badań klinicznych, w których wykazano wpływ blokerów kanałów wap- niowych, statyn czy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę na zwolnienie progresji zmian miażdżycowych wśród chorych z wczesną miażdżycą, u których osiąg- nięto optymalną kontrolę wybranych czynników ryzyka miażdżycy, np. badania CAME- LOT, KAPS, PREVENT, PLAC II, ACAPS [53–57].

(15)

17

1.3. Biochemiczne i obrazowe metody badania zaawansowania procesów miażdżycowych

Ocena grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych

Rozwój nieinwazyjnych metod obrazowych w kardiologii umożliwił uwidocznienie naczyń, ocenę ich struktury oraz wizualizację zmian miażdżycowych. Do metod tych za- licza się m.in.: badanie ultrasonografi czne tętnic dogłowowych metodą dopler duplex, ocenę wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych metodą tomografi i komputerowej oraz analizę struktury ściany naczynia i składu blaszek miażdżycowych w rezonansie magne- tycznym [26, 34, 43, 58–62].

Po raz pierwszy badanie ultrasonografi czne tętnic szyjnych z pomiarem prędkości przepływu krwi w tętnicy szyjnej wspólnej zostało wykonane przez Miyazaki i Kato [63]. Od tego czasu dynamiczny rozwój metody, ciągłe udoskonalanie aparatów ultraso- nografi cznych oraz ich oprogramowań, umożliwiające coraz wnikliwszą analizę budowy naczyń oraz dokładną ocenę struktur, których wymiary nie przekraczają nawet 0,3–0,5 mm, sprawił, że stale wzrasta zainteresowanie tą metodą [64, 65]. Do najważniejszych zalet badania ultrasonografi cznego zalicza się jego nieinwazyjność, powtarzalność, brak potrzeby stosowania kontrastu, brak negatywnego wpływu na tkanki i narządy badane- go, ekonomiczność oraz wysoką obecnie rozdzielczość aparatów, umożliwiającą wiary- godną identyfi kację i ocenę stopnia zwężenia tętnic [64–68].

Zagadnieniem, które wymaga paru słów omówienia, jest niespójność metodyki po- miarów grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych (CIMT). W piśmiennictwie opisano wiele technik pomiaru, które uwzględniają m.in. ocenę CIMT tylko w tętnicy szyjnej wspólnej lub 1 cm przed początkiem opuszki, analizę grubości CIMT w tętni- cach szyjnych wspólnych i wewnętrznych z pominięciem opuszki tętnicy szyjnej wspól- nej lub analizę wszystkich 12 segmentów tętnic szyjnych (tj. obustronnie tętnic szyjnych wspólnych, opuszek oraz tętnic szyjnych wewnętrznych) [69–76]. Część autorów pod- daje analizom statystycznym maksymalne zmierzone wartości CIMT, inni posługują się średnimi z uzyskanych pomiarów. Ponadto część badaczy dokonuje pomiarów jedynie na ścianie przedniej naczynia, inni zarówno na ścianie przedniej, jak i tylnej. Z całą pew- nością metoda oceny CIMT wymaga standaryzacji i podjęto pierwsze takie próby [64, 77]. Jednak niezależnie od zastosowanej techniki pomiaru CIMT wyniki i implikacje kli- niczne są bardzo podobne [69–77].

Dlaczego perspektywa oceny kompleksu intima-media wydaje się tak atrakcyjna?

Analiza CIMT ma zastosowanie w badaniach populacyjnych u chorych bezobjawo- wych, chorych dotychczas bez chorób sercowo-naczyniowych w wywiadzie, u osób z nietypowymi dolegliwościami w klatce piersiowej, wśród kobiet, u których klasyczne testy choroby wieńcowej (ang. coronary artery disease; CAD) często zawodzą, u osób młodych oraz w ocenie wyników leczenia farmakologicznego [69–85].

Ocena ultrasonografi czna CIMT w tętnicach szyjnych oraz nieco rzadziej w tętnicach udowych stanowi atrakcyjną klinicznie opcję wykrywania obecności miażdżycy, także

(16)

tej zlokalizowanej w mniej dostępnych obszarach tętniczych w badaniach nieinwazyj- nych – w tętnicach wieńcowych czy nerkowych [73, 75, 81, 86–88]. Wynika to z kon- cepcji tzw. równoległego i równoczesnego rozwoju miażdżycy w wielu obszarach tętni- czych [12]. Opublikowano wiele badań wskazujących na wyraźną korelację pomiędzy grubością kompleksu intima-media tętnic szyjnych i udowych a angiografi cznie udo- kumentowaną obecnością CAD. Badania Sakaguchi i współpracowników wskazują, że ze wzrostem średniej grubości CIMT powyżej 1 odchylenia standardowego ryzy- ko CAD zwiększa się prawie 5-krotnie, nawet po standaryzacji do wieku, płci oraz kla- sycznych czynników ryzyka miażdżycy [79]. Nowak i współpracownicy oraz Lisowska i współpracownicy wskazują na silną zależność pomiędzy wartościami CIMT a obec- nością istotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych [75, 78]. Czułość i swoistość pomia- rów CIMT w prognozowaniu obecności CAD ocenia się na odpowiednio 60–80% oraz 75–80% [75, 78, 87, 88]. Nasze własne badania wskazują na silniejszą korelację pomię- dzy CIMT a CAD u kobiet niż u mężczyzn [89]. Warto przy tym podkreślić, że u zdro- wych kobiet wartości CIMT są niższe niż u zdrowych mężczyzn w tym samym wieku, punkt odcięcia dla CAD jest również niższy [18]. Znacznym ograniczeniem przydatno- ści CIMT jest zjawisko dużego rozrzutu i nakładania się średnich wartości CIMT wśród chorych z jedno-, dwu- oraz trzynaczyniową CAD [78, 87, 88].

Od kilku lat uważa się, że zarówno CIMT, jak i obecność zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych są niezależnymi czynnikami rokowniczymi wystąpienia incyden- tów sercowo-naczyniowych w przyszłości, przede wszystkim zawału serca i udaru móz- gu [69, 74, 76, 82, 84]. Zwiększanie się ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych wraz ze wzrostem średniej grubości CIMT udowodniono w kilku badaniach w populacjach osób zdrowych, zarówno gdy uwzględniano w pomiarach jedynie wartości CIMT w tęt- nicy szyjnej wspólnej [69, 84, 90–92], jak i średnie CIMT w tętnicy szyjnej wspólnej i wewnętrznej [74, 76, 93], a także gdy do analiz przedstawiano średnie z CIMT uzy- skane z tętnic szyjnych wspólnych, opuszki i wewnętrznych [53, 82, 94, 95]. Zazna- czają się przy tym różnice pomiędzy mężczyznami a kobietami. Przy średniej wartości CIMT > 1 mm ryzyko incydentu wieńcowego u kobiety jest 5-krotnie, a u mężczyzny 1,85-krotnie większe niż dla wartości CIMT < 1 mm [53, 94].

Badania prowadzone wśród chorych z udokumentowanymi schorzeniami sercowo- -naczyniowymi również wskazują na zależność pomiędzy średnimi wartościami CIMT (niezależnie od metodyki badania) a występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych, tj. zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca, udaru mózgu czy potrzeby rewaskulary- zacji w grupach chorych ze stabilną dusznicą bolesną [71, 96], chorych po wcześniejszej rewaskularyzacji mięśnia sercowego [97, 98], chorych z cukrzycą [99, 100] oraz cho- rych ze schyłkową niewydolnością nerek [83, 101, 102]. W badaniu SMART obserwo- wano zależność pomiędzy wartością CIMT a częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych dla 3 grup chorych: z objawową CAD, miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych (ang. peripheral artery disease – PAD) i miażdżycą tętnic mózgowych i dogłowo- wych (ang. cerebrovascular disease – CVD) [96]. Związek ten pozostaje nadal istotny statystycznie również po uwzględnieniu czynników ryzyka [96]. Typując na podstawie pomiaru grubości CIMT chorych, u których należy zastosować leczenie profi laktyczne, prawdopodobnie można doprowadzić do zmniejszenia odsetka po- wikłań i zgonów sercowo-naczyniowych, będących konsekwencją zaawansowanej miażdżycy [69].

(17)

19

Analiza grubości CIMT jest szczególnie przydatna u młodych osób, u których in- cydenty sercowo-naczyniowe uwarunkowane miażdżycą są rzadkie, a także zachodzi mniejszy wpływ farmakoterapii na wartości CIMT [82, 103–106]. Wykazanie zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych w tej grupie chorych automatycznie przenosi ich do grupy ryzyka wyższego, niżby to wynikało ze skali Framingham, w której wiek sta- nowi podstawowy parametr w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego [104–106]. Coraz częściej mówi się, że „naczyniowy” wiek chorych jest w aspekcie oceny „globalnego”

ryzyka sercowo-naczyniowego ważniejszy od wieku metrykalnego [104–109].

Biorąc pod uwagę fakt, że CIMT koreluje z obecnością zmian miażdżycowych w poszczególnych badanych obszarach naczyniowych, w niniejszej pracy podjęto próbę określenia przydatności klinicznej CIMT w ocenie prawdopodobieństwa występowania wielopoziomowych zmian miażdżycowych oraz próbę stworzenia algorytmu kwalifi ka- cyjnego zaawansowania zmian miażdżycowych na podstawie średniej wartości CIMT.

Mediatory zapalne i ich rola w ocenie dynamiki i zaawansowania miażdżycy

Od kilkunastu lat miażdżyca jest powszechnie uznawana za pierwotną chorobę za- palną i rola procesów zapalnych w jej patogenezie nie budzi obecnie już wątpliwości [12, 13, 30–32, 39, 110–112]. Stan zapalny i procesy immunologiczno-martwicze od- grywają główną rolę w patogenezie ostrych zespołów wieńcowych [12, 13, 30–32, 39, 110–112]. Mają znaczenie w ocenie ryzyka wieńcowego, w prewencji wtórnej, a także w rokowaniu u chorych z miażdżycą tętnic obwodowych, w tym PAD i CVD [12, 13, 30–32, 39, 110–116].

Traktowanie aterogenezy jako przewlekłego procesu zapalnego zapoczątkowało se- rię badań mających na celu identyfi kację markerów zapalenia, oszacowanie jego nasile- nia i oceny ryzyka wystąpienia objawów klinicznych. Piśmiennictwo dotyczące wpływu nieswoistych czynników zapalnych na powstawanie i przebieg procesów miażdżyco- wych, w tym CAD, jest stosunkowo obszerne [12, 13, 30–32, 39, 110–116]. Markera- mi stanu zapalnego okazały się białko C-reaktywne (CRP), fi brynogen (Fb), cytokiny:

interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6), interleukina 18 (IL-8), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα), molekuły adhezyjne ICAM-1 oraz VCAM-1, ligand CD40, apolipoproteiny A i B, amyloid osoczowy (SAA), metaloproteinazy i wiele innych [112–130]. Natomiast do cytokin wykazujących działanie przeciwzapalne i prze- ciwmiażdżycowe zalicza się m.in. interleukinę 10 (IL-10) oraz transformujący czyn- nik wzrostu beta (TGFβ), a spadek ich produkcji lub aktywności może być odpowie- dzialny za nasilenie procesów miażdżycowych i destabilizację blaszki miażdżycowej [131–134]. Większość z markerów procesu zapalnego cechuje jednak krótki okres półtrwania, duża zmienność aktywności w czasie oraz drogie niewystandaryzowane me- tody oznaczania. Dlatego też spośród wielu markerów stanu zapalnego kliniczną przy- datność i największe znaczenie jako niezależny czynnik ryzyka incydentów sercowo- -naczyniowych zyskało białko CRP [30, 112, 116–118, 121, 125, 135–137]. Obecność CRP – proteiny pierwotnie produkowanej w ostrej fazie przez komórki wątroby – zo- stała wykazana w obrębie blaszki miażdżycowej i uważa się, że jest nie tylko marke- rem miażdżycy, ale przede wszystkim białkiem aktywnie uczestniczącym w jej rozwo- ju [117, 137–139].

(18)

Podwyższone wartości CRP są niezależnym czynnikiem wiążącym się z występo- waniem zdarzeń sercowo-naczyniowych – incydentów wieńcowych, mózgowo-naczy- niowych czy niedokrwiennych kończyn dolnych zarówno w „zdrowej” populacji, jak i wśród chorych z potwierdzonymi schorzeniami sercowo-naczyniowymi [30, 36, 118, 130, 135, 141–143].

Fb również jest jednym z czynników uczestniczących w reakcji ostrej fazy, jego stęże- nie wynika z toczącego się procesu zapalnego i wielokrotnie wykazano istnienie związku pomiędzy zwiększeniem jego stężenia i ryzykiem CAD [119, 126, 130, 141, 144].

Zgodnie z teorią zapalną miażdżycy zwrócono uwagę na możliwą rolę zakażeń bak- teryjnych (np. Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori) lub wirusowych (wirus cy- tomegalii, opryszczki zwykłej, grypy) w jej patogenezie [145–148]. Czynniki zakaźne mogą osiedlać się w blaszkach miażdżycowych, a wytwarzane przez nie substancje sty- mulować miejscowy proces zapalny, uruchamiając kaskadę zjawisk prowadzących do powstania blaszek miażdżycowych. Wyniki wielu ostatnio opublikowanych badań do- świadczalnych i epidemiologicznych wskazują na zależność między zakażeniem niektó- rymi drobnoustrojami a zwiększonym ryzykiem CAD oraz incydentami sercowo-naczy- niowymi [145–147,149–152].

1.4. Charakterystyka częstości incydentów sercowo-naczyniowych w poszczególnych obszarach tętniczych

Klinicznie zaawansowana miażdżyca może przejawiać się m.in. występowaniem do- legliwości stenokardialnych, zawałem serca, zaburzeniami neurologicznymi z przednie- go i tylnego kręgu unaczynienia mózgu, demencją, chromaniem wysiłkowym lub spo- czynkowym oraz niewydolnością nerek. Udowodniono, że oczekiwana długość życia jest krótsza średnio o 7 lat wśród chorych ze stabilną dusznicą bolesną lub chromaniem przestankowym, o 9 lat po przebytym zawale mięśnia sercowego, o 12 lat u chorych po udarze niedokrwiennym mózgu [153–155]. Oczekiwana długość życia u pacjenta za- równo po udarze niedokrwiennym mózgu, jak i zawale serca jest średnio o 16 lat krótsza w porównaniu ze średnią przeżycia w populacji [153].

Choroba niedokrwienna serca, będąca skutkiem miażdżycy tętnic wieńcowych, jest schorzeniem najczęściej występującym w społeczeństwach Europy i Stanów Zjedno- czonych [3–5, 10]. Rocznie ostry zespół wieńcowy rozpoznaje się u około 100–150 ty- sięcy osób w Polsce [156] (ryc. 4). Na każdego chorego z ostrym zespołem wieńcowym przypada 10 chorych ze stabilną CAD, co stanowi 1,5 miliona osób w Polsce [1, 4–6, 157]. Dzięki wprowadzonym na szeroką skalę programom prewencji, w Polsce zapadal- ność na CAD zmniejsza się wśród mężczyzn, ale nadal pozostaje wysoka u kobiet [3–5, 157–164]. Wśród potencjalnych przyczyn takiego zjawiska wymienia się m.in. wzra- stającą liczbę kobiet pracujących na eksponowanych odpowiedzialnych stanowiskach, wysoki poziom stresu, częstsze niż dawniej palenie papierosów wśród kobiet, stosowa- nie antykoncepcji, późne macierzyństwo i wczesną menopauzę [165–169]. Umieralność z powodu CAD w umieralności ogólnej wynosi 13% wśród mężczyzn i 8% wśród ko- biet [170].

(19)

21

Drugą przyczynę umieralności z powodu chorób układu krążenia stanowi udar móz- gu (ryc. 4) [1–4, 6, 171]. Corocznie na udar mózgu spowodowany miażdżycą tętnic szyjnych i kręgowych zapada około 10–12 tysięcy chorych w Polsce [171]. Choć tylko 20–30% udarów niedokrwiennych mózgu jest spowodowanych zwężeniem tętnic szyj- nych (internal carotid artery stenosis – ICAS) lub kręgowych, to aż 80% tych zwężeń zostaje ujawnionych dopiero w czasie udaru niedokrwiennego mózgu [172]. Ryzyko ponownego udaru wynosi 10–12% w ciągu 1 roku od incydentu oraz 30–40% w ciągu 5 lat [173, 174]. Wśród osób powyżej 65. roku życia częstość ICAS wynosi 2–4%, jednak wyraźnie zwiększa się w populacji obciążonej licznymi czynnikami ryzyka miaż- dżycy lub z miażdżycą w innych obszarach tętniczych [175–178].

Ryc. 4. Bezwzględne ryzyko zawału serca i udaru mózgu u kobiet i mężczyzn w zależności od wieku (dane WHO dla Polski, 2002 rok) [4]

Miażdżyca może również przyczyniać się do niewydolności nerek, chociaż u cho- rych z czynnikami ryzyka miażdżycy jej przyczyny mogą być wielorakie, np. nefropa- tia w przebiegu nadciśnienia i/lub cukrzycy, polekowa czy związana z miażdżycą tęt- nic nerkowych [178–181]. Miażdżycowe zwężenie tętnicy nerkowej (ang. renal artery stenosis – RAS) pogarsza przebieg choroby wieńcowej, zwiększając częstość zawałów serca, rewaskularyzacji wieńcowej i – co najważniejsze – śmiertelność wśród chorych [182–184]. W ostatnich latach stwierdzono, że miażdżycowe RAS jest czynnikiem ry- zyka zgonu niezależnym od wartości ciśnienia tętniczego [184]. Częstość RAS jest bar- dzo różnie oceniana w piśmiennictwie w zależności od wieku i charakterystyki badanej populacji towarzyszących czynników ryzyka oraz uwarunkowań socjalnych i środowi- skowych [185–192]. W populacji ogólnej częstość miażdżycowych RAS ocenia się na około 0,1–1% [184,193]. Natomiast wśród chorych z nadciśnieniem tętniczym odsetek chorych z istotnym RAS szacuje się na 2–5% [179, 194, 195]. U około 7–20% chorych poddanych przewlekłym dializom jako podłoże niewydolności nerek stwierdza się RAS [196–198]. Wykonanie zabiegu rewaskularyzacji nerki w stadium schyłkowej niewydol- ności nerek powoduje poprawę ich funkcji u około 50% chorych, umożliwiając zmniej- szenie częstości dializ lub ich przerwanie, szczególnie w grupie krótko leczonej hemo- dializami (< 6 miesięcy) [198].

20

15

10

5

0

Kobiety Mężczyźni Kobiety Mężczyźni 0,1 0,30,3 0,5 0,3 0,9 0,4 0,8 0,72,1

0,8 1,3 1,2 4,1

1,1 1,9 3,5

7,7

2,1 3 4,3

9

2,53,6 5,1

12,4

4

6 6,4 6

8,4 8,4 14,8

30–34 35–30 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–70 Udar mózgu

Zawał serca

(20)

PAD jest schorzeniem manifestującym się klinicznie chromaniem wysiłkowym i/lub spoczynkowym kończyn dolnych, zanikiem mięśni wtórnym do niedokrwienia, a w bar- dzo zaawansowanych stadiach również powstawaniem owrzodzeń i martwicą skóry [199–201]. Główną przyczyną umieralności chorych z PAD nie jest niedokrwienie koń- czyny, ale zawał serca oraz udar mózgu, których ryzyko jest 2–4-krotnie większe niż wśród chorych bez PAD [202, 203] (ryc. 5). Wskaźnikiem zarówno stopnia zaawanso- wania PAD, jak i rokowniczym przeżywalności chorych jest wskaźnik proporcji ciśnień skurczowych mierzonych nad kostką podudzia oraz na ramieniu, tzw. wskaźnik kost- kowo-ramieniowy (ang. ankle brachial index – ABI) [204–211]. Prawidłowo wartość ABI wynosi 0,9–1,2. Przyjmuje się, że wartości ABI < 0,9 są odpowiednikiem obec- ności zwężeń ≥ 50% w zakresie tętnic kończyn dolnych [199–201]. O niewielkim oraz umiarkowanym niedokrwieniu kończyny dolnej świadczą wartości ABI wynoszące od- powiednio 0,7–0,89 oraz 0,41–0,69. Wartości ABI ≤ 0,4 wskazują na poważne niedo- krwienie kończyny dolnej, a 10-letnie przeżycie tych chorych nie przekracza 30%, co jest spowodowane przede wszystkim incydentami wieńcowymi i udarowymi [200, 201, 204, 205, 207, 209, 210].

Ryc. 5. Incydenty sercowo-naczyniowe (zgon sercowo-naczyniowy/zawał serca/udar mózgu/hospitali- zacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) w obserwacji rocznej u chorych z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych w międzynarodowym rejestrze REACH (Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) [202, 203]. CAD – choroba wieńcowa, CVD – miażdżyca tętnic dogłowowych, PAD – miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych

1.5. Współwystępowanie zwężeń miażdżycowych w kilku obszarach tętniczych

Współistnienie istotnych zwężeń miażdżycowych w wielu obszarach tętniczych sta- nowi szczególny problem diagnostyczny i kliniczny. Dane z piśmiennictwa zazwyczaj dotyczą analizy jedynie dwóch wybranych obszarów naczyniowych, np. współistnienia zwężeń tętnic wieńcowych ze zwężeniami tętnic szyjnych wewnętrznych lub tętnic koń-

30

25

20

15

10

5

0

17,4

PAD PAD–CAD PAD–CVD PAD + CAD+ CVD

17,4

20

26,3

Częstotliwość incydentów sercowo-naczyniowych (%)

(21)

23

czyn dolnych i tętnic nerkowych. Z badań tych wynika, że u 10–20% chorych z istot- nymi zwężeniami w tętnicach wieńcowych można oczekiwać ICAS ≥ 50% [87, 175, 212–216], u 6–28% chorych RAS ≥ 50% [182, 192, 217–222], a u 20–42% zwężeń w obrębie tętnic kończyn dolnych ≥ 50% [223–226] (tabela I). Zgodnie z danymi z bada- nia BARI oraz BlueCross & BlueShield of Michigan Cardiovascular Consortium symp- tomatyczne zwężenia tętnic pozawieńcowych dotyczą około 17–26% chorych z CAD poddawanych rewaskularyzacji przezskórnej bądź chirurgicznej [227, 228].

Natomiast aż u 40–90% chorych z rozpoznanym krytycznym zwężeniem tętnicy po- zawieńcowej współistnieje zaawansowana CAD, przy czym tylko co drugi lub trze- ci chory ma dolegliwości stenokardialne lub przebył incydent wieńcowy [229–231].

Michalak i współpracownicy w grupie 50 osób leczonych endarterektomią z powodu krytycznego zwężenia ICAS u 42% stwierdzili występowanie dolegliwości stenokar- dialnych lub przebyty zawał mięśnia sercowego [231].

Ta b e l a I Współwystępowanie zwężeń tętnic wieńcowych ze zwężeniami tętnic pozawieńcowych

(ICAS, PAD, RAS) [87, 178, 182, 192, 212–226]

Choroba wieńcowa Liczba

chorych (% mężczyzn)

Średni wiek (lata)

Populacja badana

Stopień zwęże- nia tętnicy pozawieńcowej

Chorzy ze zwężeniem

n (%)

Fassiadis N. i wsp. 2008 Kablak-Ziembicka A. i wsp. 2004 Hines G.L. i wsp. 1998 Gott J.P. i wsp. 1999

Tunio A.M. i wsp. 1990

144 (77) 463 (63) 1686 (bd) 1719 (bd)

3344 (59)

71 63 bd bd

bd

CAD, po PCI Stabilna CAD CABG CABG

CABG

Zwężenie ICAS

≥ 70%

≥ 70%

80–99%

50–79%

80–99%

Niedrożność 60–99%

Niedrożność

15 (10,4) 49 (10,6) 86 (4) 125 (7,3) 129 (7,5) 25 (1,5) 182 (5,4) 61 (1,8)

Conlon P.J. i wsp. 2001 Przewlocki T. i wsp. 2008 Aqel R.A. i wsp. 2003 Harding M.B. i wsp. 1992 Buller C.E. i wsp. 2004 Cohen M.G. i wsp. 2005

Crowley J.J. i wsp. 1998 Weber-Mzell D. i wsp. 2002 Tumelero R.T. i wsp. 2006

3987 (69) 1193 (74) 90 (97,8) 1235 (60) 837 (75) 843 (70)

14 152 (62) 110 (bd) 1656 (53,8)

61 62,2

bd 60 67 64

61 65 61,6

Stabilna CAD Stabilna CAD Stabilna CAD Stabilna CAD Stabilna CAD Stabilna CAD

Stabilna CAD Stabilna CAD Stabilna CAD

Zwężenie RAS

≥ 75%

≥ 50%

≥ 50%

≥ 50%

≥ 50%

50–74%

75–99%

Niedrożność

≥ 50%

≥ 50%

≥ 50%

191 (4,8) 89 (7,5) 25 (27,8) 188 (15) 120 (14,3) 55 (6,5) 82 (9,7) 17 (2) 883 (6,3) 17 (15,5) 228 (13,8)

Murabito J.M. i wsp. 2003 Thatipelli M.R. i wsp. 2007 Brevetti G. i wsp. 2003 Makowsky M.J. i wsp. 2008

674 (40) 395 (70) 234 (78) 28 649 (74)

80 69,7

62 64

Framingham Stabilna CAD Stabilna CAD Stabilna CAD

PAD ABI < 0,9 ABI < 0,9 ABI < 0,9 ABI < 0,9

141 (20) 341 (86,3) 40 (17,1) 2509 (9) bd – brak danych

(22)

Z badań Pieniążka i współpracowników wynika, że angiografi cznie udokumento- wane istotne zwężenia tętnic wieńcowych występują u 64–70% chorych z krytycz- nym ICAS, przy czym jedynie połowa z nich podaje w wywiadzie wcześniejszą ste- nokardię [229, 230]. Z kolei RAS najczęściej współistnieje z PAD lub ICAS (24–59%

chorych), następnie z tętniakiem aorty brzusznej (19–24%), a najrzadziej z CAD (6–19%) [232–237].

Mniej wiadomo o rozpowszechnieniu i równoczesnym współwystępowaniu istotnych zwężeń w 3 i więcej obszarach tętniczych. W zależności od doboru badanej populacji, stosowanych metod diagnostycznych, przyjętych kryteriów defi niowania wielonaczy- niowej miażdżycy rozpowszechnienie wieloobszarowych zmian miażdżycowych oce- nia się na 3–71% [5, 7, 202, 203, 238–243]. W prospektywnym badaniu kohortowym 68 236 chorych objętych międzynarodowym rejestrem – Reduction of Atherothrombo- sis for Continued Health (REACH) u 16% chorych stwierdzano klinicznie współwystę- pujące symptomatyczne zwężenia tętnic kończyn dolnych i domózgowych i/lub wień- cowych [202, 203].

W badaniach opierających się na angiografi cznej weryfi kacji wielonaczyniowej miażdżycy współistnienie zwężeń miażdżycowych w 3 obszarach tętniczych, tj. w tętni- cach wieńcowych, szyjnych wewnętrznych oraz tętnicach kończyn dolnych, stwierdza- no u 3–8% chorych z miażdżycą [7, 238, 241, 243]. Niewiele wiadomo o „nakładaniu się” RAS na istniejące w co najmniej 2 innych obszarach tętniczych istotne zwężenia miażdżycowe. Badania Przewłockiego i współpracowników wskazują na występowa- nie RAS ≥ 50% z częstością 18% wśród chorych ze zwężeniami zarówno tętnic wień- cowych ≥ 50%, jak i ICAS ≥ 50% (35 spośród 191 chorych) [217]. Częstość RAS silnie korelowała ze współistnieniem nadciśnienia tętniczego i niewydolnością nerek [217].

Lanzer i współpracownicy stwierdzili u 1,2% chorych z potwierdzoną angiografi cznie CAD współistniejące istotne zmiany miażdżycowe w tętnicach dogłowowych, nerko- wych oraz tętnicach kończyn dolnych [7].

Zwężenie tętnicy w jednym obszarze jest predyktorem wystąpienia zdarzeń sercowo- -naczyniowych także w innych obszarach (tabela II). 5-letnie ryzyko zawału mięś- nia sercowego wśród chorych z ICAS ≥ 70% wynosi 10–25%, a dla chorych z RAS

≥ 50% lub PAD (ABI < 0,9) szacuje się na 40–63% [183, 206–212, 217, 219, 229, 230, 244–249].

Ta b e l a II 5-letnie ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u chorych z istotnym zwężeniem

tętnicy pozawieńcowej [183, 206–212, 217, 219, 229, 230, 244–249]

5-letnie ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych Zawał serca Udar mózgu Zgon naczyniowy Zwężenie tętnicy szyjnej wewnętrznej ≥ 70% 10–25% 18–40% 10–15%*

Zwężenie tętnicy nerkowej ≥ 50% 41% bd 17–33%

Miażdżyca tętnic kończyn dolnych (ABI < 0,9) 12–63% 13–20% 23–40%

* zgony niezależne od zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej; bd – brak danych

(23)

25

1.6. Leczenie interwencyjne miażdżycy

Miażdżycą w zależności od jej lokalizacji i powodowanych przez nią objawów zaj- muje się wiele różnych specjalności medycznych, najczęściej: kardiologia, chirurgia na- czyniowa, kardiochirurgia, nefrologia oraz neurologia.

U wszystkich chorych z rozpoznanymi zmianami miażdżycowymi zaleca się dąże- nie do eliminacji lub kontroli czynników ryzyka poprzez kontrolę wartości ciśnienia tęt- niczego, wyrównanie glikemii oraz profi lu lipidowego, zaprzestanie palenia papierosów, zwiększenie regularnej aktywności fi zycznej oraz wprowadzenie zdrowych nawyków żywieniowych zgodnie z obecnie obowiązującymi zaleceniami europejskich i amery- kańskich towarzystw [5, 157, 162, 199, 250–256].

Dynamiczny rozwój medycyny oferuje możliwość przezskórnej rewaskularyzacji oprócz znanych od wielu lat i stale doskonalonych metod chirurgicznych. Od ponad 30 lat systematycznie wzrasta liczba wykonanych koronarografi i oraz liczba chorych leczo- nych interwencyjnie z powodu CAD: przezskórną angioplastyką – (ang. percutaneous coronary intervention – PCI) oraz pomostowaniem aortalno-wieńcowym – (ang. coro - nary artery bypass grafting – CABG) [3–6, 156, 257–260]. Równie dynamiczny wzrost dotyczy rewaskularyzacji przezskórnej tętnic obwodowych [3–6, 261].

Zapobieganie udarom mózgu spowodowanym ICAS stanowiło temat badań rando- mizowanych, w wyniku których ustalono strategię postępowania zarówno w diagno- styce, jak i prewencji pierwotnej i wtórnej udaru mózgu [262–264]. W randomizowa- nym badaniu Asymptomatic Carotid Artery Stenosis (ACAS) wykazano w okresie 5 lat obserwacji zmniejszenie częstości udarów mózgu z 18% w grupie chorych z bezobja- wowym ICAS ≥ 60% leczonych zachowawczo do 7% w grupie leczonych endarterek- tomią chirurgiczną [262]. Wydaje się, że w prewencji wtórnej zabieg chirurgiczny przy- nosi nawet jeszcze większe korzyści u chorych z ICAS w zakresie 70–99%, redukując 2-letnie ryzyko udaru mózgu z 24–26% wśród chorych leczonych zachowowczo do 6–9% w grupie chorych leczonych endarterektomią [263, 264]. Niektóre badania rando- mizowane wykazały również, że stentowanie tętnic szyjnych (ang. carotid artery sten- ting – CAS) z zastosowaniem systemów neuroprotekcyjnych w czasie zabiegu przynosi porównywalne korzyści i może wiązać się z akceptowalnym, podobnym do endarterek- tomii ryzykiem powikłań okołozabiegowych [265, 266].

Najwięcej kontrowersji budzą wskazania i wyniki leczenia zwężeń tętnic nerkowych [190, 198, 267–269]. W świetle wyników ostatnio opublikowanego badania randomizo- wanego – ASTRAL – stentowanie tętnic nerkowych nie wiąże się z obniżeniem wartości ciśnienia tętniczego i nie ma wpływu na zahamowanie niewydolności nerek [269]. Wy- niki wspomnianego badania stoją w opozycji do szeregu wcześniejszych badań klinicz- nych, które wskazywały na poprawę kontroli ciśnienia i funkcji nerek po zabiegach sten- towania tętnic nerkowych [190, 198, 267, 268]. Ewentualna interwencja po stwierdzeniu w angiografi i RAS ≥ 50% może być podjęta po stwierdzeniu związku RAS z niewydol- nością nerek i/lub nadciśnieniem tętniczym [190, 198, 267, 268].

Wśród chorych z PAD kluczowym wskazaniem do zabiegu jest ostre niedokrwie- nie kończyn dolnych oraz obecność niedokrwiennych zmian trofi cznych i owrzodzeń na skórze kończyn dolnych [199–201, 206, 270]. Chorych z wysiłkowym chromaniem koń- czyn dolnych bez współistniejących zmian trofi cznych czy martwiczych na ogół kwalifi -

(24)

kuje się do leczenia zachowawczego i hartowania marszem w celu pobudzenia rozwoju krążenia obocznego, a do zabiegu – w przypadku niepowodzenia leczenia zachowaw- czego [200].

Współistnienie zwężeń w tętnicach pozawieńcowych znacznie zwiększa ryzyko oko- łozabiegowe zgonu oraz udaru mózgu [227, 228, 244]. W badaniu BARI wśród chorych poddawanych zabiegom rewaskularyzacji mięśnia sercowego chirurgicznej lub przez- skórnej obecność objawowych zwężeń w tętnicach pozawieńcowych wiązała się z 2- krotnym wzrostem częstości poważnych powikłań okołooperacyjnych, tj. zgonu, zawału, udaru mózgu, śpiączki lub konieczności natychmiastowej rewaskularyzacji w porówna- niu z chorymi bez pozawieńcowych zwężeń tętnic i wynosiła 12% vs 6,1% (P = 0,003) w grupie poddanej CABG oraz 11,7% vs 7,8% (p = 0,027) w grupie PCI [227]. Różni- ce te głównie wynikały z współistnienia objawowych zwężeń tętnic szyjnych i będących ich skutkiem powikłań neurologicznych [227, 271].

Dane z piśmiennictwa są rozbieżne, ale wskazują na fakt, że udar niedokrwienny mózgu występuje jako powikłanie CABG z częstością od 0,9% do 16% [212, 215, 216, 272–274]. Udział ICAS w udarze mózgu oceniany jest różnie, uważa się, że może on być przyczyną 6–33% wszystkich okołooperacyjnych udarów w czasie CABG [272–278].

W kilku opublikowanych badaniach u chorych z krytycznym zwężeniem ICAS ≥ 80%

poddawanych CABG ryzyko udaru mózgu wynosiło od 0% do 20% i również wśród chorych z bezobjawowym zwężeniem ICAS jest niezależnym czynnikiem ryzyka udaru (ryzyko względne 9,9; p = 0,005) [217, 272, 277, 279, 280] (ryc. 6).

Ryc. 6. Przyczyny okołooperacyjnego udaru mózgu wśród chorych poddawanych CABG (według Gott i wsp. [215])

Problem leczenia chorych ze współistnieniem krytycznych zwężeń tętnic wieńco- wych i szyjnych wewnętrznych jest trudny do rozwikłania, gdyż wiąże się z jednej strony ze zwiększonym ryzykiem udaru mózgu w czasie CABG, z drugiej strony zaś z ryzy-

Zator z jednego

ogniska 21% Etiologia złożona 41%

Zator z wielu ognisk 16%

Miażdżyca tętnic

szyjnych 6% Kardiogenny 6%

Lakunarny 6%

Z pnia

mózgu 2% Rozwarstwienie 2%

Zator powietrzny 1%

(25)

27

kiem zawału serca w czasie endarterektomii tętnicy szyjnej, wynoszącym nawet 20%

w przypadku chorych z objawową lub niestabilną dusznicą bolesną [215]. Stąd wiele prac poświęcono kolejności wykonania zabiegów u tych chorych oraz łączenia obu za- biegów w czasie jednej operacji [280–282].

Dane polskie i zagraniczne dostarczają licznych informacji dotyczących bezpie- czeństwa, wyników bezpośrednich i odległych leczenia chorych rewaskularyzowa- nych przezskórnie i chirurgicznie w każdym z omawianych obszarów tętniczych [155–158, 161, 169, 181, 229–231, 244, 249, 255–269, 271]. Jednak nieliczne prace uwzględniają wpływ obecności zwężeń w innych obszarach tętniczych na rokowanie odległe u chorych [229, 231, 244, 249].

Niewiele danych przedstawiono również na temat bezpośrednich wyników lecze- nia chirurgicznego i przezskórnego w obrębie kilku obszarów naczyniowych u cho- rych z wielopoziomową miażdżycą. Wszyscy autorzy zwracają uwagę, że są one obcią- żone większą ilością powikłań okołozabiegowych i gorszym rokowaniem odległym [227–229, 231, 244, 249, 271, 283]. Dyskutowane są zasady doboru metody leczenia, strategii rewaskularyzacji, jej rozległości u chorych z wielopoziomowymi zmianami miażdżycowymi. Brak jest wytycznych, które ustalałyby zasady kwalifi kacji chorych i kolejność rewaskularyzacji u chorych z objawowymi zwężeniami w wielu obszarach tętniczych.

W piśmiennictwie polskim nie ma kompleksowego opracowania dotyczącego wie- lopoziomowej miażdżycy w dużej grupie chorych, czynników ryzyka wielopoziomo- wej miażdżycy oraz roli markerów zapalnych. Nieliczne badania wskazują na związek pomiędzy CIMT a zaawansowaniem choroby niedokrwiennej serca, natomiast przydat- ność CIMT w prognozowaniu wielopoziomowej miażdżycy, stratyfi kacji ryzyka i odle- głego rokowania nie została dostatecznie udokumentowana. W piśmiennictwie polskim brak także doniesień dotyczących długoletnich obserwacji chorych z wielopoziomową miażdżycą poddanych rewaskularyzacji przezskórnej lub chirurgicznej oraz czynników warunkujących ryzyko powikłań okołozabiegowych. W niniejszym opracowaniu podję- to próbę określenia czynników warunkujących ryzyko powikłań okołozabiegowych oraz wpływających na odległe rokowanie u chorych ze zmianami miażdżycowymi zlokalizo- wanymi w zakresie od 1 do 4 obszarów tętniczych.

(26)
(27)

2. CELE PRACY

Celem pracy jest:

1. Określenie czynników ryzyka występowania wielopoziomowej miażdżycy.

2. Wykazanie przydatności badań ultrasonografi cznych z uwzględnieniem grubości kompleksu intima-media w diagnostyce zaawansowania zmian miażdżycowych.

3. Ocena zależności pomiędzy hs-CRP, IL-6, IL-10, TNFα, TGFβ oraz NT-pro-BNP a stopniem zaawansowania miażdżycy.

4. Określenie zależności pomiędzy wybranymi polimorfi zmami genetycznymi a zmianami miażdżycowymi.

5. Ocena bezpośrednich i odległych wyników zabiegów rewaskularyzacyjnych.

6. Określenie czynników prognostycznych powikłań okołozabiegowych oraz incy- dentów sercowo-naczyniowych u chorych leczonych interwencyjnie z różnym stopniem zaawansowania zmian miażdżycowych.

(28)
(29)

3. MATERIAŁ

3.1. Ogólna charakterystyka badanych chorych

Badaną grupę stanowiło 636 chorych w wieku średnio 63,5 ± 9,3 roku (35–84 lat), 438 mężczyzn i 198 kobiet, u których wykazano obecność zwężeń miażdżycowych

≥ 50% w co najmniej 1 spośród 4 analizowanych obszarów tętniczych: 1) tętnic wieńco- wych, 2) tętnic dogłowowych, 3) tętnic nerkowych oraz 4) tętnic kończyn dolnych.

Grupę kontrolną stanowiło 125 chorych w wieku średnio 63,4 ± 8,3 roku (41–86 lat), 88 mężczyzn i 37 kobiet, dobranych pod względem wieku i płci, przyjętych z podejrze- niem choroby wieńcowej, u których nie wykazano zmian miażdżycowych lub nieistot- ne zmiany miażdżycowe (< 50%) we wszystkich analizowanych obszarach tętniczych (ryc. 7).

Ryc. 7. Podział chorych na grupy w zależności od liczby obszarów tętniczych ze zwężeniem ≥ 50%

761 chorych

Grupa kontrolna 125 chorych

Grupa ze zwężeniem ≥ 50%

636 chorych

Zwężenia w 4 obszarach 35 chorych Zwężenia w 1 obszarze

254 chorych

Zwężenia w 2 obszarach 214 chorych

Zwężenia w 3 obszarach 133 chorych

(30)

Wszyscy chorzy byli hospitalizowani w latach 2005–2006 w Klinice Chorób Ser- ca i Naczyń Instytutu Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie.

Chorych zakwalifi kowano do grupy badanej (obecność zwężenia ≥ 50% w co naj- mniej 1 obszarze tętniczym) lub grupy kontrolnej (brak istotnych zwężeń) na podstawie koronarografi i i angiografi i tętnic nerkowych oraz badania ultrasonografi cznego meto- dą dopler duplex tętnic dogłowowych i tętnic kończyn dolnych, z angiografi czną we- ryfi kacją w przypadku ultrasonografi cznego podejrzenia obecności zwężenia ≥ 50%.

Angiografi a tętnic nerkowych była wykonywana u wszystkich chorych za zgodą komi- sji bioetycznej w ramach programu KBN nr 2PO5B01528 mającego wyjaśnić częstość współwystępowania zwężeń tętnic nerkowych u chorych z chorobą niedokrwienną ser- ca. U wszystkich chorych określono liczbę obszarów tętniczych z obecnością zwężenia

≥ 50%. Na podstawie badania angiografi cznego, w zależności od liczby obszarów tętni- czych z obecnością zwężenia przekraczającego 50%, chorzy zostali podzieleni na 4 pod- grupy: chorzy ze zwężeniami występującymi w 1 obszarze tętniczym, w 2 obszarach oraz w 3 i 4 obszarach naczyniowych.

Na podstawie wyników badań angiografi cznych oraz dopler duplex spośród 636 chorych z obecnością zwężeń miażdżycowych u 254 (40%) chorych stwierdzono zmia- ny miażdżycowe ≥ 50% w jednym z ocenianych obszarów, u 214 (33,6%) chorych – w 2 obszarach, u 133 (20,9%) chorych w 3 obszarach oraz u 35 (5,5%) chorych – w 4 obszarach tętniczych (ryc. 7).

Do badania kwalifi kowano kolejnych chorych, przy czym rekrutację do grupy z miaż- dżycą w 1 obszarze tętniczym zakończono po włączeniu 254 chorych.

Do badania nie zakwalifi kowano chorych z niemiażdżycowym pochodzeniem zwę- żeń (dysplazja włóknisto-mięśniowa, choroby zapalne tętnic), chorych z wrodzonymi lub nabytymi wadami zastawek serca mogących wymagać interwencji chirurgicznej, chorych z ostrym zespołem wieńcowym oraz tych, u których nie można było uzyskać diagnostycznych obrazów badania ultrasonografi cznego tętnic szyjnych z oceną grubo- ści kompleksu intima-media (stan po CEA, CAS, masywne zwapnienia w ścianie tętnic szyjnych).

U wszystkich chorych uwzględniano:

– przebyty zawał serca,

– przebyte zabiegi rewaskularyzacyjne (PTCA, CABG, inne),

– przebyte incydenty niedokrwienia mózgu – (TIA, udar niedokrwienny), – obecność chromania przestankowego.

Uwzględniono występowanie następujących czynników ryzyka miażdżycy: nad- ciśnienia tętniczego, hiperlipidemii, wskaźnika masy ciała (ang. body mass index – BMI), cukrzycy, palenia papierosów, wieku i płci oraz wskaźnika fi ltracji kłębuszkowej

< 60 ml/min (ang. glomelural fi ltration rate – GFR).

U wszystkich chorych oznaczano stężenie kreatyniny, cholesterolu całkowitego, frakcji LDL i HDL, triglicerydów oraz stężenie białka C-reaktywnego o wysokiej swoi- stości (hs-CRP), a także glukozy w surowicy krwi.

Charakterystykę badanej grupy i grupy kontrolnej zamieszczono w tabeli III.

(31)

33

Ta b e l a III Charakterystyka grupy badanej i kontrolnej

Wszyscy chorzy n = 761

Grupa kontrolna

n = 125

Grupa ze zwężeniem

≥ 50%

n = 636

p Grupa kon-

trolna vs Grupa ze zwężeniami

≥ 50%

Powód hospitalizacji

Podejrzenie CAD Zwężenie tętnicy dogłowowej Wiek (lata ± SD)

Mężczyźni, n (%)

Nadciśnienie tętnicze, n (%) Cukrzyca, n (%)

Hiperlipidemia, n (%) Palenie papierosów, n (%) Przebyty zawał serca, n (%) Frakcja wyrzutowa lewej komory (% ± SD)

Przebyty udar mózgu, n (%) TIA, n (%)

BMI, kg/m2 ± SD

Niewydolność nerek, n (%) Chromanie kończyn dolnych, n (%) Uprzednia PCI, n %

Uprzednie CABG, n % Uprzednia operacja/PTA tętnic kończyn dolnych, n %

531 230 63,5 ± 9,1 526 (69,1) 648 (85,2) 226 (29,7) 663 (87,1) 511 (67,1) 261 (34,3) 58,4±10,4 99 (13) 32 (4,2) 27,4 ± 4,1 175 (23) 95 (12,5) 41 (5,2) 52 (6,6) 12 (1,6)

125

63,4 ± 8,3 88 (70,4) 89 (71,2) 24 (19,2) 93 (74,4) 49 (39,2) 3 (2,4) 61 ± 11,2 2 (1,6) 0 27,7 ± 4,0 21 (16,8) 0 0 0 0

406 230 63,5 ± 9,3 438 (68,9) 559 (87,9) 202 (31,8) 590 (92,8) 462 (72,6) 258 (40,6) 57,8 ± 10,6 97 (15,3) 32 (5) 27,3 ± 4,2 154 (24,2) 95 (14,9) 41 (6,4) 52 (8,2) 12 (1,9)

0,911 0,735

< 0,001 0,005

< 0,001

< 0,001

< 0,001 0,003

< 0,001

< 0,001 0,985 0,072

< 0,001

< 0,001

< 0,001 0,125 hiperlipidemia – stężenie cholesterolu ≥ 5,2 mmol/l, LDL cholesterolu ≥ 3,2 mmol/l i/lub triglicerydów

≥ 2,1 mmol/l, niewydolność nerek – GFR < 60 ml/min

U 250 losowo wybranych chorych z poszczególnych podgrup wykonano oznaczenie stężenia czynników zapalnych – interleukiny 6 (IL-6), interleukiny 10 (IL-10), czyn- nika martwicy nowotworów alfa (TNFα), czynnika transformującego wzrostu beta (TGFβ), oznaczenia stężenia peptydu natriuretycznego (NT-pro-BNP), badania gene- tyczne polimorfi zmów interleukiny 6 (poli-IL-6) oraz polimorfi zm insercyjno-delecyj- ny enzymu konwertującego angiotensynę I (poli-ACE).

U wszystkich chorych wykonano pomiar grubości kompleksu intima-media tętnic szyjnych wraz z oceną obecności blaszek miażdżycowych.

W badanej grupie 636 osób – 258 (40,6%) chorych przebyło zawał serca. Na pod- stawie objawów klinicznych wg klasyfi kacji CCS [284] brak dolegliwości stenokardial- nych stwierdzono u 75 (11,8%) chorych, u 97 (15,3%) dolegliwości zaliczono do klasy I, u 276 (43,4%) – do klasy II, u 163 (25,6%) – do klasy III, u 35 (5,5%) – do klasy IV.

Udar niedokrwienny mózgu przebyło 97 (15,3%) chorych, a 32 (5%) – TIA. Wśród 363 chorych ze zwężeniem tętnicy dogłowowej u 188 (51,8%) chorych stwierdzono obecność objawów klinicznych związanych ze zwężeniem, w tym 85 (13,4%) przebyło

(32)

w przeszłości udar niedokrwienny mózgu z obszaru unaczynienia zwężonej tętnicy. Po- nadto pozostałych 12 chorych przebyło udar poza obszarem zwężonej tętnicy. Bezobja- wowe zwężenie tętnicy dogłowowej stwierdzono u 175 (48,2%) chorych.

Chromanie kończyn dolnych występowało u 95 (50,5%) spośród 188 chorych ze zwężeniami w obrębie tętnic kończyn dolnych. Zgodnie z klasyfi kacją Fontaine’a [285]

zostali oni zakwalifi kowani następująco: do klasy I – 93 (49,5%) chorych, u których zwężenia nie powodowały objawów, do klasy II – 76 (40,4%) chorych z chromaniem wysiłkowym, do klasy III – 15 (8%) chorych z chromaniem spoczynkowym, do klasy IV – 4 (2,1%) chorych, u których występowały zmiany martwicze i owrzodzenia.

Nadciśnienie tętnicze rozpoznano u 559 (87,9%) chorych, u 590 (92,8%) zaburzenia gospodarki lipidowej, u 202 (31,8%) cukrzycę typu 2, a palenie papierosów (obecne lub w wywiadzie) podało 462 (72,6%) chorych. Niewydolność nerek wyrażona wskaźni- kiem fi ltracji kłębuszkowej < 60 ml/min występowała u 154 (24,2%) chorych.

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory, zmierzona na podstawie badania echokar- diografi cznego, wynosiła średnio 58,2 ± 11,2%.

Wszyscy chorzy otrzymywali aspirynę, 50,3% chorych otrzymywało nitraty doraź- nie lub przewlekle, 75,6% chorych – β-adrenolityki, 86,3% – inhibitory konwertazy an- giotensyny, u 11% stosowano blokery kanałów wapniowych, u 7,6% – diuretyki, a sta- tyny u 92,6% chorych.

3.2. Współistnienie zwężeń w różnych obszarach tętniczych

Na rycinie 8 zilustrowano rozkład odsetkowy chorych ze zwężeniami w 1, 2, 3 oraz 4 obszarach tętniczych.

Ryc. 8. Rozkład odsetkowy chorych ze zwężeniami ≥ 50% w 1, 2, 3 i 4 badanych obszarach 3 obszary

3 obszary 2 obszary

2 obszary

4 obszary 4 obszary

1 obszar 1 obszar 214 (33,6%)

214 (33,6%) 133 (20,9%)133 (20,9%)

254 (40%) 254 (40%)

35 (5,5%) 35 (5,5%)

Spośród 254 chorych z potwierdzonymi zwężeniami ≥ 50% w jednym obszarze tęt- niczym u 178 (70,1%) chorych zwężenia dotyczyły tętnic wieńcowych, u 52 (20,4%) tętnic odchodzących od łuku aorty, u 20 (7,9%) tętnic nerkowych oraz u 4 (1,6%) tętnic

(33)

35

kończyn dolnych. Jednonaczyniową chorobę wieńcową stwierdzono u 66 (37,1%), dwunaczyniową u 48 (27%), a trzynaczyniową u 64 (35,9%) chorych (tabela IV).

U 40 (76,9%) spośród 52 chorych zwężenia ograniczały się tylko do jednej tętnicy do- głowowej, a u 12 (23,1%) chorych występowały w 2–4 tętnicach dogłowowych (spo- śród tętnic szyjnych wewnętrznych, zewnętrznych, tętnic kręgowych oraz podobojczy- kowych).

Spośród 214 chorych ze zwężeniami ≥ 50% w 2 obszarach tętniczych u 181 (84,6%) chorych zwężenia dotyczyły tętnic wieńcowych, u 151 (70,5%) tętnic odchodzących od łuku aorty, u 43 (20,1%) tętnic nerkowych oraz u 53 (24,8%) tętnic kończyn dolnych.

Zwężenia ≥ 50% u 120 (56,1%) chorych współistniały z sobą w zakresie tętnic wieńco- wych i dogłowowych, u 33 (15,4%) w obrębie tętnic wieńcowych i kończyn dolnych, u 28 (13,1%) w obrębie tętnic wieńcowych i nerkowych, u 18 (8,4%) w zakresie tęt- nic dogłowowych i kończyn dolnych, u 13 (6,1%) chorych w tętnicach nerkowych i do- głowowych oraz u 2 (0,9%) w tętnicach nerkowych i kończyn dolnych. Dwunaczynio- wą lub trzynaczyniową chorobę wieńcową stwierdzono u odpowiednio 54 (29,8%), oraz 67 (37,1%) spośród 181 chorych z CAD. Natomiast u 28 (18,6%) spośród 151 chorych zwężenia występowały w 2 i więcej tętnicach dogłowowych.

Na rycinie 9 zilustrowano zakres i lokalizacje zmian miażdżycowych wśród 636 cho- rych ze zwężeniami w 1, 2, 3 oraz 4 obszarach tętniczych.

Ryc. 9. Zakres i lokalizacja zmian miażdżycowych wśród 636 chorych (CAD – choroba wieńcowa, CVD – zwężenie tętnicy dogłowowej, RAS – zwężenie tętnicy nerkowej, PAD – miażdżyca zarostowa tętnic kończyn dolnych)

32

28

24

20

16

12

8

4

0

% chorych

28

8,2

3,1 0,6

18,9

4,4 5,2 2,8

2 0,3 5,8

11,8

1,3 2

5,5

CAD CVD RAS PAD CAD + CVD CAD + RAS CAD + PAD CVD + PAD CVD + RAS RAS + PAD CAD + CVD + RAS CAD + CVD + PAD CAD + RAS + PAD CVD + RAS + PAD CAD + CVD + RAS + PAD

1 obszar

40% chorych 2 obszary

33,6% chorych 3 obszar

20,9% chorych 4 obszar 5,5% chorych

Figure

Updating...

References

Related subjects :