Primary myelofibrosis – review of therapeutic methods

(1)

Praca poglądowa/Review

Pierwotna mieloﬁbroza – przegląd metod leczniczych

Primary myeloﬁbrosis – review of therapeutic methods

Maria Cioch *, Paweł Jarosz

Klinika Hematoonkologiii TransplantacjiSzpikuUniwersytetu Medycznegow Lublinie,Kierownik:Dr hab. med.

MarekHus,Lublin,Polska

Pierwotnamielofibroza(PrimaryMyelofibrosis;PMF)należywg klasyfikacji WHO nowotworów układu krwiotwórczego do grupy nowotworów mieloproliferacyjnych (Myeliproliferative Neoplasms; MPN), obok innych klasycznych przedstawicieli tej grupy: przewlekłej białaczki szpikowej (Chronic Myeloge- nous Leukaemia; CML), czerwienicy prawdziwej (Polycythemia Vera;PV),nadpłytkowościsamoistnej(EssentialThrombocythe- mia; ET) i rzadziej rozpoznawanych chorób: przewlekłej białaczki neutrofilowej (Chronic Neutrophilic Leukaemia; CNL),

przewlekłej białaczki eozynofilowej (Chronic Eosinophilic Leuke- mia; CEL)iuogólnionejmastocytozy(SystemicMastocytosis;SM) [1].Wgrupiezwłóknieniemwprzebieguczerwienicyprawdzi- wej(Post-PVMyelofibrosis)inadpłytkowościsamoistnej(Post-ETP Myelofibrosis) nazywana jest mielofibrozą (Myelofibrosis; MF).

PMF,podobniejakinneMPNrozwijasięwnastępstwieklonal- negorozrostumacierzystychkomórekkrwiotwórczychzzacho- wanym dojrzewaniem, ale z dominacją linii granulocytarnej i megakariocytarnej. Częstość występowania PMF wynosi informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:01.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

pierwotnamieloﬁbroza

JAK2

ruksolitynib

Keywords:

Primarymyeloﬁbrosis

JAK2

Ruxolitinib

abstract

Primary myeloﬁbrosis (PMF) is a Ph-negative myeloproliferative neoplasm (MPN),that manifestsbonemarrowﬁbrosis,cytopenias,splenomegaly,andconstitutionalsymptoms.

Theconventionaltherapeutic optionsfor patientswithPMF consistofmanagementof anemia,useofcytoreductive andimmunomogulatoryagents,andsplenectomyorsple- nic irradiation. Cure is only achievable through allogeneic haematopoietic stem cell transplantation.Thediscovery ofcrucial roleofJAK2signalinginpathogenesisofPMF hasresultinginnewJAK2inhibitortherapy,suchruxolitiniborotherinvestigatedmole- cules.

*Adresdokorespondencji:KlinikaHematoonkologiiiTransplantacjiSzpikuUniwersytetuMedycznegowLublinie,ulStaszica11, 20-81Lublin,Polska.Tel.:+48815345468.

Adresemail:mariacioch@wp.pl(M.Cioch).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.001

(2)

1przypadek na 100 000 mieszkańców w ciąguroku. Średnia wieku chorych wynosi 67 lat. Choroba występuje z równą częstościąumężczyznikobiet[2].

Patogeneza, obraz kliniczny, kryteria rozpoznawcze i czynniki prognostyczne

GłównecechyklinicznePMFto:postępującewłóknienieszpiku, rozwój ognisk metaplazji szpikowej w śledzionie i wątrobie, skutkujące hepatosplenomegalią i pogłębiająca się w miarę trwaniachoroby cytopenia[3].WprzebieguPMFwyróżniasię fazęprefibrotyczną i fibroosteosklerotyczną[1]. Wczesnafaza prefibrotycznacharakteryzujesiępowolnym, często utajonym początkiem,powiększaniemśledzionyizmianamiwmorfologii krwi,głównie podpostaciąhiperleukocytozyz odmłodzeniem obrazu białokrwinkowego i trombocytozy. Wzaawansowanej faziefibroosteosklerotycznejobserwujesięnarastaniehepatos- plenomegalii, rozwijają się i pogłębiają w czasie cytopenie, pojawiająsięobjawyogólne: osłabienie,poty,gorączka,chud- nięcie,infekcje.DoobrazuklinicznegopóźnejfazyPMFnależą:

zmianyzakrzepoweikrwawienia.Istotnympostępemwzrozu- mieniu patogenezy PMF było ustalenie funkcji kinazy JAK2, która należy do grupy niereceptorowych kinaz janusowych (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2), nazwanych tak ze względu na obecnośćwichbudowiedwóchdużychdomenbiałkowych,co przypominagłowęodwóchtwarzachrzymskiegobogaJanusa [4]. Kinaza JAK2, w układzie z czynnikiem transdukcyjnym STATpośredniczywprzenoszeniusygnałówodreceptorówdla cytokin do jądra komórkowego. Droga JAK/STAT odgrywa główną rolęw proliferacji iprzeżyciu komórek.W roku2005 wykrytow obrębiegenudla domeny JAK2,mającej charakter kinazy regulującej, mutacjęJAK2 V617F.Obecnośćtej mutacji upośledza funkcję kinazy regulującej, wskutek czego kinaza tyrozynowa, tworząca główną domenęJAK2 działa w sposób niekontrolowany,cozaburzafunkcjęcytokinisprzyjaprolifera- cjikomórek.Najważniejszecytokiny odpowiedzialnezaobraz klinicznyuchorychnaPMFto:TNF-b,FGF,VEGF,atakżeIL-6, IL-8,IL-10,IL-16iIL-2[5].MutacjaJAK2V617Fwystępujeu95–

97%chorychnaPViokołopołowychorychnaPMFiET.Poza tym u chorych na PMF wykrywa się mutacje takich genów, jak: MPL, LNK, CBL, TET2, ASXL1, IDH, IKZF1 i EZH2 [6, 7].

KryteriarozpoznawczePMFsformułowaneprzezWHOzawarto wtabeliI[1,7].

PMFjestchorobąprzewlekłą.Medianaprzeżyciawynosi69 miesięcy,coudowodniływieloośrodkowebadaniaeuropejskie obejmującegrupęponad1000chorych.Najczęstsząprzyczyną zgonu jesttransformacjadoostrej białaczki (31%),progresja chorobybeztransformacji(19%),powikłaniazakrzepowe(14%) ikrwotoczne(5%)orazpoważneinfekcje(10%)[2, 8].Wcelu ustaleniaprognozyuchoregozrozpoznaniemPMFposługu- jemysięjednymzkilkuwskaźnikówprognostycznych(IPSS, DIPSS, DIPSS Plus). Za najbardziej precyzyjny uważany jest DIPSS Plus(DynamicInternationalPrognostic Score SystemPlus), który uwzględnia: wiek >65 lat, występowanie objawów ogólnych, stężenie hemoglobiny <10g%, liczbę krwinek bia- łych>25G/L,odsetekblastówwekrwi>1%,liczbępłytekkrwi

<100G/L,koniecznośćtransfuzjiiniekorzystnykariotyp(+8, -7/7q-, i(17q), inv(3), -5/5q-, 12p-, 11q23, zmiany chromoso- mowe złożone). Zestawienie znanych obecnie wskaźników

prognostycznych przedstawiono w tabeli II [2, 8]. Ocena wskaźnikaprognostycznego ukażdegochoregojest niezbęd- nym warunkiem aktualnie obowiązującego spersonalizowa- nego podejścia doleczenia PMF i ma szczególne znaczenie przykwaliﬁkacjidotransplantacjikomórekkrwiotwórczych.

Leczenie pierwotnej mieloﬁbrozy

Aktualnie dostępne metodyleczenia chorychna PMF dzie- limy na nietransplantacyjne i transplantacyjne (Tab. III).

Sposoby terapii nietransplantacyjne polegają na leczeniu niedokrwistości,leczeniuograniczającymproliferacjęisple- nomegalięorazleczeniuwspomagającym.

Leczenie niedokrwistości

W leczeniu niedokrwistości stosuje się kortykosteroidy, androgeny (metenolon, metandrostenolon, oksymetolon, TabelaI–Kryteriarozpoznawczepierwotnejmielofibrozy TableI–Diagnosticcriteriaforprimarymyelofibrosis KRYTERIADUŻE

1.Histologiaszpiku:atypowemegakariocyty,rozplemwłókien retikulinowychi/lubkolagenowych;przybrakuwłóknienia– zwiększeniekomórkowościszpikuzproliferacjąlinii granulocytarnejizmniejszonąerytropoezą

2.BrakkryteriówWHOdlainnychnowotworówmieloidalnych 3.ObecnośćJAK2V617Fi/lubinnegomarkeraklonalnościlub

wykluczeniereaktywnegowłóknienia KRYTERIAMAŁE

1.Leukoerytroblastoza 2.ZwiększonestężenieLDH 3.Niedokrwistość

4.Splenomegalia

PMF:3kryteriaduże+2małe

TabelaII–Systemyprognostycznewpierwotnej mielofibrozie

TableII–Prognosticscoringsystemsforprimarymyelofibrosis

CZYNNIK IPSS DIPSS DIPSS

PLUS

Wiek>65lat + + +

Objawyogólne + + +

Hb<10% + + +

WBC>25G/L + + +

Blastywekrwi>1% + + +

PLT<100G/L +

Koniecznośćtransfuzji +

Niekorzystnykariotyp +

1punkt każdy

1punktkażdy, aleHb=2punkty

1punkt każdy Małeryzyko–lowrisk(0pkt):przeżycie135mies.

PośrednieI–intermediateriskI(1pkt):przeżycie95mies.

PośrednieII–intermediateriskII(2pkt):przeżycie48mies.

Duże–highrisk(3):przeżycie27mies.

IPSS–MiędzynarodowySystemPrognostyczny(InternationalProg- nosticScoreSystem).

DIPSS–DynamicznyMiędzynarodowySystemPrognostyczny(Dy- namicInternationalPrognosticScoreSystem).

(3)

nandrolon,ﬂuoksymesteron)idanazol.Środkamitymimożna uzyskać poprawę obrazu czerwonokrwinkowego u 30–40%

chorych [9]. Wykazano, żestosowanie rekombinowanej ery- tropoetyny, co jest znacznie droższą formą leczenia, daje pozytywnyefektumniejszejliczbychorych(23%),aprzytym możeprzyczynićsiędonasileniasplenomegalii[10].Znacznie lepsze efekty można uzyskać, stosując talidomid, lek owielokierunkowymdziałaniu:hamującyangiogenezę,pobu- dzającyapoptozę,hamującyproliferację,modulującywydzie- lanie cytokin i funkcję komórek podścieliska szpiku oraz stymulujący komórki T. W latach2001–2010 ukazałosię11 znaczącychpublikacji dotyczącychzastosowania talidomidu uchorych naPMF[11,12].Stosującdawkętalidomiduod50 donawet800mgnadobę,możnauzyskaćuniezależnienieod transfuzji u 20–100% chorych i zmniejszenie wymiarów śledziony u 19–31% chorych. Najczęściej obserwowane objawytoksycznepotalidomidzieto:zaparcia,polineuropatia obwodowa,zakrzepica żylnaineutropenia.Tychniekorzyst- nych działań ubocznych w znacznym stopniu pozbawiony jestlenalidomid, którydajeszczególniedobryefektterapeu- tyczny(poprawaobrazuczerwonokrwinkowego,ograniczenie splenomegalii)uchorychnaPMFz5q-[5,13].

Leczenie ograniczające proliferację i splenomegalię

Podstawowymlekiemstosowanymwceluograniczeniaproli- feracji u chorych na PMF, a także we wszystkich innych typachMPN, jest hydroksykarbamid(hydroksymocznik, HU).

Pod względem chemicznym jest to kwas hydroksamowy, hamujący reduktazę rybonukleotydową i w konsekwencji syntezę DNA. HU hamuje proliferację wszystkich szeregów krwiotwórczych,alezmniejsza przedewszystkimliczbęgra- nulocytów, w mniejszym stopniu krwinek czerwonych ipłytek.Skutecznadawkawynosi2–3g/dobę.Należyjąstoso- wać przez okres 2–3 miesięcy, a następnie ustalić dawkę podtrzymującą. Najczęściej występującym ograniczeniem wstosowaniuHUsącytopenie.Uczęścichorychpojawiająsię owrzodzenia nóg, zapalenie jamy ustnej, objawy gastryczne iinfekcje.HUprowadzidozmniejszeniawymiarówśledziony o25%u35%chorych,ao50%u17%chorych[14,15].Inneleki, znacznierzadziej stosowanew celuograniczenia proliferacji

to:busulfanimelfalan[14,15].Ostatnioukazałysiędoniesie- nia o stosunkowo dużej skuteczności u chorych na PMF znasilonąproliferacjąkladrybiny.Lekstosowanywmonotera- piiw dawce5mg/m² dożylnieprzez 5kolejnychdnipowta- rzany do 4–6 cykli w odstępach miesięcznych prowadzi do zmniejszenia wymiarów śledziony i liczby krwinek białych u55%chorych,redukcjiliczbypłyteku50%ipoprawyobrazu czerwonokrwinkowego u40%chorych [16]. Kolejnymlekiem stosowanymwceluograniczeniaproliferacjijestinterferona, zarównojegopostaćstandardowa,jakipegylowana.Prezento- wane w literaturzewyniki leczenianie są zbyt zachęcające, zwyjątkiemwynikówopublikowanychprzezgrupęfrancuską, która u 64% chorych na PMF leczonym pegylowną postacią interferonuauzyskałacałkowitąremisję[14,17].

PoważnymwyzwaniemterapeutycznymuchorychnaPMF jestograniczeniewielkościśledziony.Wchorobietejśledziona osiąganajwiększerozmiaryzewszystkichznanychnowotwo- rów układu krwiotwórczego. Splenomegalia, będąca konsek- wencją pozaszpikowej hematopoezy jest przyczyną uczucia pełności i bólów w jamie brzusznej, wzdęć, nadciśnienia wrotnegoicytopenii.Groźnympowikłaniemsplenomegaliijest zawałśledziony.Poważnymdylematemuchorychzeskrajnie nasiloną splenomegalią jest podjęciedecyzji o splenektomii.

Zabiegtenwykonujesięuchorychzmasywnąsplenomegalią, dającąuciążliwedolegliwości,wprzypadkunadciśnieniawrot- nego, zwłaszcza powikłanego krwawieniem z żylaków prze- łyku, upacjentówz kacheksjąiniedokrwistością zależnąod transfuzji, przy braku hepatomegalii [14, 18]. Przygotowanie do zabiegu polega głównie na utrzymaniu liczby płytek na poziomie nie większym niż 200 G/L poprzez wykonanie aferezyizastosowaniehydroksykarbamidu[5].Posplenekto- miiobowiązujepodawanieheparynyprzezokres4–6tygodni iwykonanieultrasonograﬁiżyłtrzewnychw7.i30.dniupo zabiegu w celu wykrycia ewentualnych zakrzepów. Dzięki splenektomiimożnauzyskaćpoprawęobrazuczerwonokrwin- kowego u 50% i zwiększenie liczby płytek u blisko 30%

chorych. Niestety splenektomia wiąże się z dość dużym ryzykiem ciężkich powikłań okołooperacyjnych (30–50%) izgonu(5–10%).Najpoważniejszepowikłaniato:krwawienia, zakrzepica,zakażenia,nasileniemieloproliferacjizhiperleuko- cytozą i nadpłytkowością, a także hepatomegalia, wskutek przeniesienia ognisk metaplazji szpikowej ze śledziony do wątroby.Wprzypadkuobecnościprzeciwskazańdosplenek- tomiilubbrakunaniązgodychorychkwaliﬁkujesięczasem doradioterapiiwdawce100–500cGyw5–10frakcjach.Można w ten sposób uzyskać zmniejszenie wymiarów śledziony u 60–90% chorych, niestety efekt utrzymuje się stosunkowo krótko, a przy tym często dochodzi do rozwoju poważnych cytopenii,będącychw10–15%przyczynązgonu[5].Poważnym powikłaniem radioterapii śledziony jest powstanie zrostów wnastępstwiewłóknieniapopromiennego,comożeuniemoż- liwićpóźniejsząsplenektomięzewskazańżyciowych.

Transplantacja komórek krwiotwórczych

Jedyną aktualnie dostępną metodą terapeutyczną, która może doprowadzić do wyleczenia z PMF,jest allogeniczna transplantacja komórekkrwiotwórczych (AllogeneicHaemato- poietic Stem Cell Transplantation; AlloHSCT), która nadal TabelaIII–Zestawienieaktualniedostępnychmetod

leczeniapierwotnejmielofibrozy

TableIII–Currenttreatmentmethodsforprimary myelofibrosis

OPCJENIETRANSPLANTACYJNE Leczenieniedokrwistości

kortykosteroidy,androgeny,danazol,rhuEPO,talidomid, lenalidomid

Leczeniehamująceproliferacjęiograniczającesplenomegalię hydroksykarbamid,kladrybina,napromienianie,wycięcie śledziony,ruksolitynib

Leczeniewspomagające preparatykrwiopochodne OPCJETRANSPLANTACYJE

transplantacjaallogenicznazmieloablacyjnym kondycjonowaniem

transplantacjazkondycjonowaniemozredukowanej intensywności

(4)

niestety wiąże się z dość dużą śmiertelnością (Treatment RelatedMortality; TRM: 30–40%).Wyróżniamy2głównespo- sobyAlloHSCT,zależneodkondycjonowania:transplantację z mieloablacyjnym kondycjonowaniem(Myeloablative Condi- tioning; MAC) i kondycjonowaniem o zredukowanej inten- sywności (Reduced Intensity Conditioning; RIC). Metoda MAC wiążesięz większąśmiertelnością, ale zato występuje po jej zastosowaniu mniej nawrotów i przypadków poważnej choroby przeszczep-przeciwko-gospodarzowi (Graft versus HostDisease;GvHD).ZewzględunadużąintensywnośćMAC stosujesięuludzimłodszych (do45.rż.).MetodaRICwiąże sięzmniejsząśmiertelnościązwiązanąztransplantacją,ale obserwuje się więcej nawrotów, częściej też występuje GvHD. RIC można stosować u ludzi starszych (45.–65. rż.).

Analiza retrospektywna (lata 1989–2005) grupy 51 chorych na PMF poddanych AlloHSCT w 19 ośrodkach brytyjskich wykazała pewną przewagę metody MAC nad RIC. Mimo większej TRM (41 vs 32%) rzadziej występuje GvHD (30 vs 35%),jestmniejszanawrotowość(15vs46%),stąddłuższy3- -letni czas PFS (Progression Free Survival) iOS (Overall Survi- val); odpowiednio 44 vs 24% i 44 vs 31% [19]. Badania kliniczne wykazały niekorzystny wpływ na wynik transplantacji dużego włóknienia szpiku i dużego stopnia zaawansowania choroby. Najlepszym sposobem kondycjo- nowaniawydajesiębyćschematBuCy(busulfan+cyklofos- famid) [20]. Retrospektywna analiza 289 chorych na PMF poddanych AlloHSCT, dokonana przez CIBMTR (Center for International Bone Marrow Transplant Research), wykazała 5- -letni OS na poziomie 37% w przypadku transplantacji od dawców rodzinnych i 30% w przypadku transplantacji od dawcówniespokrewnionych[21].Ważnympytaniemstawia- nymprzez transplantologów jest:czy wykonywać splenek- tomię przed AlloHSCT? Obecnie uważa się, że jest ona uzasadniona w sytuacji, kiedy podłużny wymiar śledziony przekracza 22cm, ponieważ jej pozostawienie zwiększa odsetek zgonów związanych z nawrotem potransplantacji (13% vs 56%). W przypadku mniejszej śledziony różnica w zgonachnie jestistotna; wymiarynarząduw większości przypadkównormalizująsięwciągurokuodAlloHSCT[22].

Według opinii większości badaczy AlloHSCT powinna być rozważona u wszystkich młodszych pacjentów z grupy dużegoryzykaipośredniegoII,mającychzgodnegodawcę.

Ruksolitynib

ZuwaginaudowodnioneznaczenieJAK2wpatogeneziePMF duże nadzieje na poprawę wyników leczenia wiąże się z wprowadzeniem doterapii jej inhibitorów. Aktualniepro- wadzone są badania nad kilkoma takimi lekami, a jeden spośród nich został w roku 2011 zarejestrowany. Jest to ruksolitynib, który działa poprzez hamowanie cytokin oraz receptorów dla czynników wzrostu poprzez szlaki JAK1 i JAK2, a także bezpośrednie hamowanie wzrostu komórek nowotworowych. Lek jest w równym stopniu skuteczny wpierwotnej, jak iwtórnejmieloﬁbrozie.Jegodziałaniejest niezależne od występowania mutacji JAK2 V617F [23].

WramachbadańklinicznychIIIfazyprzeprowadzono2ran- domizowanebadania: COMFORTI iCOMFORT II. W pierw- szym badaniu porównano grupę chorych przyjmujących

ruksolitynib z grupą przyjmującąplacebo. Wbadaniu COM- FORTIIporównanogrupęchorychleczonychruksolitynibem zgrupąotrzymującąnajlepsządostępnąterapię.Najważniej- szypozytywnyefektleczeniaruksolitynibemtozmniejszenie wymiarów śledziony. Po 24 tygodniach leczenia odsetek chorych, uktórych śledzionazmniejszyła sięo conajmniej 35% w badaniu COMFORT I wyniósł 45,9%, a w badaniu COMFORTII 31,6%[24,25]. Leczenieruksolitynibemwpływa takżenaszeregparametrówlaboratoryjnych– zmniejszenie liczbykopiiJAK2V617F,zmniejszeniestężeniacytokinproza- palnych i zmniejszenie włóknienia szpiku [26]. U chorych leczonychruksolitynibemwykazanotakżezmniejszenienasi- leniaobjawów klinicznychi poprawęjakościżycia.Niestety okazało się, że lek nie ma istotnego wpływu na poprawę obrazu czerwonokrwinkowego i liczbę transfuzji. Dwuletni okresobserwacjichorychuczestniczącychwbadaniachCOM- FORT sugeruje, że pacjenci z grupy dużego ryzyka lub pośredniego II otrzymujący ruksolitynib mają dłuższy czas przeżyciawporównaniuz tymi,którzyprzyjmowaliplacebo lubnajlepszątradycyjnąterapię[28].

Przy zastosowaniu typowej dawki ruksolitynibu objawy toksyczne występują stosunkowo rzadko (kilka procent) iniemająpoważnegocharakteru.Najczęściejopisywaneto:

biegunka, wzrost wagi, zmęczenie, bólgłowy, obrzęki, bóle nóg, skurcze mięśniowe, krwawienie z nosa. Z objawów hematologicznych najczęściej obserwuje się małopłytko- wość, ale w zasadzie dotyczy to tylko chorych, którzy przyjmujądawkę25mg/dobę(małopłytkowośćwstopniu3.

wgWHO–26%,awstopniu4.–11%).Ważnąinformacjądla klinicystówjestfakt,żeodstawienieruksolitynibupowoduje burzliwy nawrót wszystkich objawów klinicznych w ciągu 1tygodnia, cojestwynikiemgwałtownegowyrzutucytokin dokrwi.Wceluograniczenianasileniazespołuodstawienia lekuproponujesięprzejściowepodawaniekortykosteroidów [23, 27].Wydaje się,żedobrym wskazaniemdozastosowa- niaruksolitynibujestograniczenieproliferacjiizmniejszenie wielkościśledzionyprzedalloHSCT[23,28].

W ostatnim czasie prowadzone są także badania nad terapią polegającą na połączeniu ruksolitynibu z różnymi innymilekami,zarównotradycyjnymi(danazol,androgeny), jak i nowymi, m.in. z lenalidomidem, pomalidomidem i panobistatem [14, 23, 29]. Należy mieć nadzieję, że tego rodzaju terapia skojarzona będzie bardziej skuteczna od ruksolitynibustosowanegowmonoterapii.

Badania nad nowymi lekami

Aktualnie prowadzone są liczne badania kliniczne nad różnyminowymi lekamiuchorychnaPMF(Tab.IV).Część leków jest już zarejestrowana do stosowania w innych chorobach (przewlekłejbiałaczceszpikowej, zespołachmie- lodysplastycznych, szpiczaku plazmocytowym).Są tom.in.:

inhibitorykinazytyrozynowej (dazatynib), lekiimmunomo- dulujące (pomalidomid), inhibitory proteasomu (bortezomib),leki hipometylujące (azacytydyna, decytabina),inhibitorydeacetylazyhistonowej(giwinostat,panobinostat),inhibitory angiogenezy (bewacizumab). Druga grupa badanych leków to nowe cząsteczki będące inhibitorami JAK2:

TG101348,CEP701[7,14,15,23,24,29–31].

(5)

Podsumowanie

Pierwotna mieloﬁbroza jest chorobą heterogenną, stąd też koniecznajestindywidualizacjaterapii,zależnieodwartości wskaźnika prognostycznego. Jedyną metodą, która może doprowadzić do wyleczenia, jest transplantacja komórek krwiotwórczych.AlloHSCTpowinnabyćrozważonauwszyst- kichmłodszychpacjentów z grupydużego ryzyka i pośred- niegoII,mającychzgodnegodawcę.InhibitoryJAK2,jakoleki o dużejskuteczności, aprzy tym małej toksyczności,mogą być stosowane we wszystkich symptomatycznych grupach ryzyka,takżewceluredukcjiwielkościśledzionyprzedtrans- plantacjąszpiku.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] SwerdlowSH,CampoE,LeeHarris.etal.Whoclassiﬁcation oftumoursofhaematopoieticandlymphoidtissue.Lyon:

IARC;2008,31-65.

[2] CervantesF,DupriezB,PereiraA,etal.Newprognostic scoringsystemforprimarymyeloﬁbrosisbasedonastudy oftheInternationalWorkingGroupforMyeloﬁbrosis ResearchandTreatment.Blood2009;113:2895–2901.

[3] Abdel-WahabOI,LevineRL.Primarymyeloﬁbrosis:update ondeﬁnitione,pathogenesis,andtreatment.AnnuRevMed 2009;60:233–245.

[4] LewandowskiK.RolakinazJAKwpatogenezienowotworów mieloproliferacyjnychPhiladelphia-ujemnych.Mozliwości terapiicelowanej.OncoReview2011;1:171–182.

[5] TefferiA.HowItreatmyeloﬁbrosis.Blood2011;117:3494–3500.

[6] TefferiA.Novelmutationsandtheirfunctionalandclinical relevanceinmyeloproliferativeneoplasms:JAK2,MPL,TET2, ASXL1,CBL,IDHandIKZF1.Leukemia2010;24:1128–1130.

[7] TefferiA,VainchenkerW.Myeloproliferativeneoplasms:

molecularpathophysiology,essentialclinicalunderstanding, andtreatmentstrategies.JClinOncol2011;5:573–582.

[8] VannucchiAM.Managementofmyeloﬁbrosis.Hematology 2011;222–230.

[9] Arana-YiC,Quintas-CardamaA,GilesF,etal.Advancesin thetherapyofchronicidiopathicmyeloﬁbrosis.The Oncologist2006;11:929–943.

[10] HuangJ,TefferiA.Erytropoiesisstimulatingagentshave limitedtherapeuticactivityintransfusion-dependent patientswithprimarymyeloﬁbrosisregardlessofserum erythropoietinlevel.EurJHaematol2009;83:154–155.

[11] HolleN,deWitteT,MandigersC,SchaapN,RaymakersR.

Thalidomideandlenalidomideinprimarymyeloﬁbrosis.

NethJMed2010;68:293–298.

[12] MesaRA,ElliottMA,SchroederG,TefferiA.Myeloﬁbrosis withmyeloidmetaplasia:therapeuticoptionsin2003.Mayo ClinProc2004;79:883–889.

[13] MesaRA,YaoX,CripeLD,etal.Lenalidomideand

prednisoneformyeloﬁbrosis:EasternCooperativeOncology Gro*up(ECOG)phase2trialE4903.Blood2010;116:4436–4438.

[14] MesaRA.HowItreatsymptomaticsplenomegalyin patientswithmyeloﬁbrosis.Blood2009;113:5394–5400.

[15] BarosiG,RostiV,VannucchiAM.Therapeuticapproachesin myeloﬁbrosis.ExpertOpinPharmacother2011;12:1597–1600.

[16] FaoroLN,TefferiA,MesaRA.Long-termanalysisofthe palliativebeneﬁtof2-chlorodeoxyadenosinefor myeloﬁbrosiswithmyeloidmetaplasia.EurJHaematol 2005;74:117–120.

[17] IanottoJC,Boyer-PerrardF,GyanE,etal.Efﬁcacyandsafety ofpegylated-interferona-2ainmyeloﬁbrosis:astudybythe FIMandGEMFrenchcooperativegroups.BrJHaematol 2013;162:783–791.

[18] MishchenkoE,TefferiA.Treatmentoptionsfor hydroxyurea-refractorydiseasecomplicationsin myeloproliferativeneoplasms:JAK2inhibitors,

radiotherapy,splenectomyandtransjugularintrahepatic portosystemicshunt.EurJHaematol2010;85:192–199.

[19] StewartWA,PearceR,KirklandKE,etal.Theroleof allogeneicSCTinprimarymyeloﬁbrosis:aBritishSociety forBloodandMarrowTransplantationstudy.BoneMarrow Transplant2010;45:1587–1590.

[20] DeegHJ,GooleyTA,FlowersMED,etal.Allogeneic hematopoieticstemcelltransplantationformyeloﬁbrosis.

Blood2003;102:3912–3918.

[21] BallenKK,ShresthaS,SobocinskiKA,etal.Outcomeof TransplantationforMyeloﬁbrosis.BiolBloodMarrow Transplant2010;16:358–367.

TabelaIV–Wykaznowych,aktualniebadanychleków uchorychnapierwotnąmielofibrozę

TableIV–Newdrugsinvestigatedinpatientswithprimary myelofibrosis

LEKIOPODSTAWOWYM WSKAZANIUINNYMNIŻ PMF

INHIBITORYJAK2

Inhibitorykinazytyrozynowej dazatynib

NS-018

Lekiimmunomodulujące lenalidomid,pomalidomid

BMS-911543

Inhibitoryproteasomu bortezomib

AZD1480

Lekihipometylujące azacytydyna,decytabina

LY2784544

Inhibitorydeacetylazyhistonowej giwinostat,panobinostat

CYT387

Inhibitoryangiogenezy sunitynib,bewacizumab

SB1518

Inhibitorym-TOR ewerolimus

TG101348

InhibitoryBCL-2 obatoklaks

SAR302503

Inhibitorytransferazyfarnezylowej tipifarnib

CEP701(lestaurtynib) XL019

(6)

[22] BacigalupoA,SoraruM,DominiettoA,etal.Allogeneic hemopoieticSCTforpatientswithprimarymyeloﬁbrosis:a predictivetransplantscorebasedontransfusion

requirement,spleensizeanddonortype.BoneMarrow Transplant2010;45:458–463.

[23] KeohaneC,RadiaDH,HarrisonCN.Treatmentand managementofmyeloﬁbrosisintheeraofJAK inhibitors.Biologics:TargetsandTherapy2013;7:

189–198.

[24] MascarenhasJO,OraziA,BhallaKN,etal.Advancesin myeloﬁbrosis:aclinicalcaseapproach.Haematologica 2013;98:1499–1500.

[25] VerstovsekS,MesaRA,GotlibJ,etal.Efﬁcacy,safetyand survivalwithruxolitinibinpatientswithmyeloﬁbrosis:

resultsofamedian2-yearfollow-upofCOMFORT-I.

Haematologica2013;98:1865–1871.

[26] WilkinsBS,RadiaD,WoodleyC,etal.Resolutionofbone marrowﬁbrosisinapatientreceivingJAK1/JAK2inhibitor treatmentwithruxolitinib.Haematologica2013;98:1872–1876.

[27] HarrisonC,MesaR,RossD,etal.Practicalmanagementof patientswithmyeloﬁbrosisreceivingruxolitinib.ExpertRev Hematol2013;6:511–523.

[28] KantarjianHM,SilverRT,KomrokjiRS,etal.Ruxolitinibfor myeloﬁbrosis–anupdateofitsclinicaleffects.Clin LymphomaMyelomaLeuk2013;13:638–645.

[29] MesaRA.Assessingnewtherapiesandtheiroverallimpact inmyeloﬁbrosis.Hematology2010;115–121.

[30] SantosFPS,VerstovsekS.JAK2inhibitors:What'sthetrue therapeuticpotential?BloodRev2011;25:53–63.

[31] GuglielmelliP,VannucchiAM.Recentadvancesin diagnosisandtreatmentofchronicmyeloproliferative neoplasms.MedRep2010;2:1–6.