Cholesterol jest głównym składnikiem ssaczych błon komórkowych i sam ten fakt sugeruje, że jego obecność jest ważna dla funkcjonowania zwierzęcych błon plazmatycznych. Stężenie cho-lesterolu w większości ssaczych błon plazmatycznych mieści się w granicach 30-50% molowych (Epand, 2003). Wyjątkiem są wspomniane komórki włókienkowe, gdzie stężenie cholesterolu przekracza 70% molowych. Również komórki erytrocytów cechują się wysokim stężeniem chole-sterolu wynoszącym 50% molowych.
Cholesterol, oprócz pełnienia funkcji elementu budulcowego błon biologicznych, jest także prekursorem hormonów steroidowych oraz witamin. Wpływ cholesterolu na właściwości błon
bio-1.7. Cholesterol 27 logicznych został wnikliwie zbadany. Obejmuje on: zwiększenie wytrzymałości fizycznej (Bloom i Mouritsen, 1988), utrzymanie odpowiedniej płynności błon (Kusumi i inni, 1983), zmniejszenie dyfuzji pasywnej wody oraz innych małych cząsteczek (Jedlovszky i Mezei, 2003; Subczynski i inni, 1994). Cholesterol wpływa również na przejścia fazowe w błonach, czemu poświęcony został podrozdział 1.8 pracy.
1.7.1 Źródło i regulacja ilości cholesterolu
U człowieka, większość cholesterolu występującego w komórkach pochodzi ze źródeł po-karmowych, jednakże wszystkie jądrzaste komórki ssacze posiadają zdolność jego syntezy, do czego wykorzystują łatwo dostępny acetylokoenzym A5. Proces syntezy cholesterolu odbywa się w obrębie retikulum endoplazmatycznego i zachodzi głównie w wątrobie (ponad 60% syntetyzo-wanego cholesterolu), jelitach i skórze. Dla większości komórek ssaczych, źródłem cholesterolu są cząsteczki wchodzące w skład lipoprotein krwi6zawierających cholesterol wolny i zestryfikowany.
Cholesterol pobierany jest przez komórki w procesie bezpośredniej desorpcji (transferu z lipo-protein do zewnętrznego listka błony komórkowej) lub za pośrednictwem receptorów lipolipo-protein i procesu endocytozy. Znane są trzy sposoby uwalniania cholesterolu z błony, pierwszy polega na desorpcji cholesterolu z błony plazmatycznej do krwi, drugim jest wydzielanie poprzez sekrecję cząsteczek związanych z lipoproteinami (głównie komórki syntetyzujące cholesterol). Trzecim mechanizmem jest uwalnianie pęcherzyków błony komórkowej (ang. membrane shedding) (Si-mons i Ikonen, 2000).
1.7.2 Cholesterol w fizjologii i patologii
Mechanizmy regulujące ilość pobieranego i wydzielanego cholesterolu oraz jego dystrybucję w obrębie komórek są skomplikowane i jedynie częściowo poznane. Stosunkowo najwięcej wiado-mo o procesach, których dysfunkcja związana jest ze znanymi stanami chorobowymi. Pierwszym przykładem jest choroba tangierska, która objawia się niskim poziomem lipoprotein HDL we krwi, związanym z mutacją w genie kodującym receptor ABC1, odpowiedzialnym za wydzielanie cholesterolu i fosfolipidów z komórek. Choroba związana jest z gromadzeniem się cholesterolu
5Acetylokoenzym A(acetylo-CoA) jest tioestrem kwasu octowego i koenzymu A, który powstaje podczas β-oksydacji kwasów tłuszczowych i dekarboksylacji oksydacyjnej kwasu pirogronowego. Jest ważnym substratem cyklu Krebsa - drugiego etapu spalania metabolitów.
6Lipoproteina jest wielkocząsteczkowym kompleksem złożonym z tłuszczy i białek. Hydrofobowy rdzeń lipoprotein zawiera kwasy tłuszczowe i estry cholesterolu. Natomiast, otoczka zawiera amfipa-tyczne cząsteczki fosfolipidów, cholesterolu i białek. Wszystkie lipoproteiny służą do transportu lipidów w organizmie i dzielone są na cztery frakcje, w zależności od ich składu i funkcji. Odpowiednie frakcje lipoprotein transportują lipidy z jelita do mięśni i wątroby (chylomikrony) oraz z wątroby do tkanki tłuszczowej (VLDL). Kolejne dwie frakcje o największej zawartości cholesterolu odpowiadają za trans-port lipidów: z wątroby do mięśni (lipoproteiny niskiej gęstości LDL, ang. low density lipoprotein) lub w kierunku odwrotnym (lipoproteiny wysokiej gęstości HDL, ang. high density lipoprotein). Oprócz różnej funkcji, frakcje LDL i HDL różnią się zawartością białek, a przez to gęstością, co zadecydowało o nadaniu im wcześniej wspomnianych nazw.
28 1. Wstęp w komórkach w postaci kropli cholesterolowych, przerostem narządów, uszkodzeniem układu nerwowego i wczesnym rozwojem miażdżycy tętnic (Rust i inni, 1999).
Kolejnym przykładem jest miażdżyca (łac. atherosclerosis), czyli przewlekła choroba obja-wiająca się zmianami zwyrodnieniowo-wytwórczymi w obrębie tętnic, dotykająca znaczną część społeczeństwa. Zmiany miażdżycowe mogą być zlokalizowane w różnych miejscach organizmu.
Najbardziej znanym schorzeniem, będącym wynikiem miażdżycy, jest choroba niedokrwienna serca związana ze zwężeniem tętnic wieńcowych, mogąca prowadzić w skrajnych sytuacjach do zawału mięśnia sercowego. Z kolei miażdżyca mózgu i tętnic szyjnych może prowadzić do stanów niedokrwiennych i zawału mózgu, który często nazywany jest udarem mózgu. Innymi częstymi chorobami przewlekłymi są miażdżyca aorty brzusznej, związana z wysokim ciśnieniem tętni-czym krwi i miażdżyca tętnic kończyn dolnych. Chorzy cierpiący na powyższe schorzenia leczeni są farmakologicznie lub operacyjnie, dzięki czemu możliwe jest poprawienie jakości życia chorych, zatrzymanie postępu choroby miażdżycowej i zmniejszenie prawdopodobieństwa zawałów.
Do tej pory nie został poznany początkowy mechanizm rozwoju miażdżycy. Pierwszymi ob-serwowanymi zmianami jest przedostanie się lipoprotein, głównie frakcji LDL do ścian naczyń krwionośnych oraz utlenienie zawartości lipoprotein. Ponadto, reakcja zapalna w obrębie śród-błonka związana z migracją monocytów krwi do niego i transformacją w makrofagi, a potem w komórki piankowate, czyli makrofagi wypełnione lipidami (Hong, 2010). Z czasem ściany naczyń krwionośnych przechodzą takie zmiany jak: nadmierny podział komórek mięśniowych, produkcja macierzy pozakomórkowej, odkładanie kolagenu i proteoglikanów oraz powstawanie nowych naczyń krwionośnych. Stany zapalne śródbłonka i osłabienie naczyń prowadzi do uszko-dzeń mechanicznych, agregacji płytek krwi i tworzenia zakrzepów na powierzchni tętnic i dal-szego rozwoju choroby. Jednocześnie zachodzi ciągły proces gromadzenia lipidów, ich utleniania, wapnienia skupisk lipidów i tworzenia się agregatów cholesterolu, które dodatkowo osłabiają naczynia krwionośne.
Cholesterol jest uznawany za główny czynnik w rozwoju choroby miażdżycowej, przez co leczenie oparte na obniżeniu jego zawartości jest nieodłącznym sposobem leczenia i profilaktyki.
Leczenie wspomagane jest przez aktywność statyn, polegającą na promowaniu migracji mono-cytów ze ścian naczyń krwionośnych do krwi, podawaniem leków obniżających krzepliwość krwi, co zapobiega powstawaniu zakrzepów oraz β-blokerów, które obniżają ciśnienie krwi.
Zaburzenie homeostazy cholesterolu wiązane jest również z chorobami neurodegeneracyjny-mi, takimi jak choroba Alzheimera oraz choroba Niemanna-Picka typu C (Yanagisawa, 2002;
Koudinov i Koudinova, 2005).
Cholesterol nie tylko w nadmiarze prowadzi do stanów patologicznych. Jego brak niesie ze sobą szereg poważnych konsekwencji. Ingerencja, genetyczna lub farmakologiczna, w syntezę cholesterolu u myszy prowadzi do znaczących nieprawidłowości w rozwoju, a nawet śmierci mysich płodów (Ohashi i inni, 2003).