Sposób przychodzenia na świat (cięcie cesarskie czy siłami natury)
Ekspozycja dziecka na mikroorganizmy (komensale obecne w prze-wodzie pokarmowym) po urodzeniu jest niezbędna do uzyskania peł-nej dojrzałości immunologiczpeł-nej, kiedy to dochodzi do wytworzenia się równowagi limfocytów Th 1/Th 2. Jest tak w czasie porodu siłami na-tury. Natomiast udowodniono brak tej potrzebnej stymulacji bakteryjnej (antygenowej), kiedy noworodek rodzi się w sposób zabiegowy poprzez cięcie cesarskie. Wówczas to ma miejsce zbyt słaba indukcja limfocytów Th 1 pamięci immunologicznej [15]. Inne badania związane z tym zagad-nieniem zwracają uwagę na zwiększone ryzyko występowania alergii pokarmowych [16], zmiany ekspresji genów pod wpływem środowiska w czasie akcji porodowej – modyfikacja funkcji układu immunologiczne-go i hepatocytów [17], oraz ponadtrzykrotnie większe ryzyko astmy po
Profilaktyka alergii – aktualne trendy 69
cięciu cesarskim [18]. Badania fińskie w grupie 60 tys. pacjentów przed-stawiają większe ryzyko zachorowania na astmę w dzieciństwie [19]. Sprawa wpływu sposobu „przychodzenia na świat” nie jest jednoznacz-na, bowiem badania brytyjskie wykazały brak podwyższonego ryzyka zachorowania na astmę [20].
Weryfikacja diety kobiety w ciąży i w czasie laktacji
Istnieją dowody, że informacja, którą matka przekazuje do układu im-munologicznego płodu może już wewnątrzmacicznie stymulować rozwój różnych subpopulacji limfocytów regulatorowych. Czy mamy możliwość ingerencji w tym czasie życia człowieka? Nie ma na to jednoznacznych odpowiedzi. Najlepszym i najbardziej sprzyjającym rozwojowi immu-notolerancji jest okres niemowlęctwa. Wówczas to pod wpływem kon-taktu z alergenami (dieta) oraz czynnikami środowiskowymi organizuje się układ immunologiczny w zakresie odporności nabytej. Racjonalne ży-wienie kobiety w okresie ciąży i laktacji polega na dobrze zbilansowanej diecie jakościowo i energetycznie. Ma ona nie tylko ogromny wpływ na prawidłowy rozwój płodu i noworodka, ale również na programowanie metaboliczne, które ma zaowocować w przyszłości zdrowym dorosłym. Zgodnie z aktualnym stanowiskiem Amerykańskiej Akademii Pediatrii (American Academy of Pediatrics – AAP) oraz ekspertów Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (European Academy of Allergology and Clinical Immunology – EAACI) stosowanie diety
elimi-nacyjnej w czasie ciąży lub laktacji jest nieuzasadnione, gdyż nie
wpły-wa na zmniejszenie częstości i ciężkości chorób alergicznych u dziecka. Jedynie AAP w 2000 r. wśród swoich zaleceń przedstawiła ewentualną eliminacje orzeszków ziemnych w profilaktyce chorób alergicznych w cią-ży. Nie wykazano jednoznacznie w stosunku do kobiety w ciąży profilak-tycznego efektu stosowanej u niej diety hipoalergicznej (unikania mleka, jaj, ryb), pomimo istnienia klinicznych dowodów możliwości uczulenia przez kobietę ciężarną własnego dziecka in utero pokarmami, które spo-żywa. Dowodem na brak uczulenia wewnątrzmacicznego jest praca Rowe [21]. Badano 200 dzieci urodzonych w rodzinie dużego ryzyka rozwoju alergii. Oceniano w krwi pępowinowej specyficzne przeciwciała w klasie IgE, IgG4 oraz IL-4, Il-5 przeciwko wybranym alergenom pokarmowym (białko mleka krowiego, białko jaja kurzego) oraz powietrzno-pochod-nym (roztocza kurzu domowego) w 6. 12. i 24. miesiącu życia. Wykazano tendencję spadkową tych substancji do 24. miesiąca życia, czyli kontakt z alergenami sprzyjał indukcji tolerancji immunologicznej w czasie tzw. okienka czasowego. W przypadku matek karmiących piersią, a zalicza-nych do grupy ryzyka wystąpienia alergii, skutek zapobiegawczy może przynieść indywidualnie dobrana dieta hipoalergiczna w okresie laktacji.
Alina Kowalczykiewicz-Kuta
70
Wywoła to korzystny efekt tylko wśród niemowląt z atopowym zapale-niem skóry [22].
Probiotyki w diecie kobiet w ciąży
Jedną z metod zapobiegania alergii mogłoby być stosowanie probioty-ków. Są to żywe mikroorganizmy, które podawane w odpowiednich ilo-ściach wywierają korzystny wpływ na gospodarza (korzystny efekt zdro-wotny). Wyniki wielu badań doświadczalnych i klinicznych mogą wska-zywać, że probiotyki modyfikują odpowiedź immunologiczną organizmu na alergeny. Na tej podstawie zaczęto sugerować, że probiotyki podane w bardzo wczesnym okresie życia człowieka (życie płodowe, pierwsze miesiące życia) mogą hamować rozwój choroby atopowej poprzez bez-pośredni hamujący wpływ na proalergiczną odpowiedź immunologiczną typu Th 2. Badania z randomizacją dotyczące leczenia chorób alergicz-nych probiotykami są aktualnie niejednoznaczne. Natomiast profilaktyka chorób alergicznych to odpowiedź na pytania, jaki probiotyk, w jakim stę-żeniu, kiedy i jak długo przyjmować. Badania z zastosowaniem probio-tyków w diecie ciężarnych rozpoczęły się początkowo w populacjach ko-biet ze zwiększonym ryzykiem atopii. Wykazały one, że podawanie pro-biotyków kobietom w ciąży (Lactobacillus rhamnosus GG), a następnie ich dzieciom (do 6. miesiąca życia) zmniejszyło ryzyko wystąpienia AZS w ciągu pierwszych 2 lat życia [23]. Uczeni norwescy zbadali czy profilak-tyczne podawanie probiotyków jest równie korzystne w całej populacji dzieci. Do analiz zakwalifikowano zdrowe kobiety (N = 415), uczestni-czące w programie zapobiegania chorobom alergicznym (który polegał na ograniczeniu palenia papierosów, zwiększeniu spożycia n-3 wielonie-nasyconych kwasów tłuszczowych i zmniejszeniu wilgoci w mieszkaniu), deklarujące wyłączne karmienie piersią do 3. miesiąca życia. Kobiety (N = 211) od 36. tygodnia ciąży do 3. miesiąca po porodzie otrzymywa-ły codziennie napój mleczny poddany fermentacji z dodatkiem Lactoba-cillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis subsp. i Lactis B12 oraz Lactobacillus acidophilus La-5. Grupą kontrolną były kobiety (N = 204), które otrzymywały napój mleczny bez szczepu probiotycznego. W ciągu 2 lat obserwacji, w grupie dzieci, których matki otrzymywały probiotyki, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono mniejsze ryzyko wystą-pienia AZS, podobne ryzyko wystąwystą-pienia ANNS i astmy. Interwencja była skuteczna u dzieci, które nie należały do grupy ryzyka alergii [24].
Jeszcze inne, niemieckie, badanie oceniało czy późniejsze wprowadze-nie probiotyków (po 6. miesiącu życia dziecka) zapobiega zachorowaniu na atopowe zapalenie skóry i astmę wczesnodziecięcą. Kryteriami kwali-fikującymi dzieci (N = 131) do badania były wystąpienie powyżej 2
epizo-Profilaktyka alergii – aktualne trendy 71
dów świszczącego oddechu w ciągu 12 miesięcy, w tym co najmniej 1 epi-zod w ostatnich 3 miesięcach, choroba atopowa u najbliższego krewnego, wiek dziecka 6–24 miesiące. Probiotyk (LGG) otrzymywało (N = 65) dzieci, pozostałym dzieciom podawano placebo (N = 66). Wnioski wskazywały, że LGG podawany przez 6 miesięcy dzieciom w wieku 6–24 miesiące nie zmniejszył w ciągu 12 miesięcy nasilenia objawów AZS i astmy, choć nie-znacznie zmniejszyło się stężenie sIgE przeciwko alergenom wziewnym [25]. Podsumowując publikację z zastosowaniem probiotyków w profilak-tyce alergii z wynikami pozytywnymi (efekt immunomodulujący bakterii probiotycznych w badaniu niemieckim i norweskim), jak i z wynikami negatywnymi (brak różnicy pomiędzy stosowaniem lub nie probiotyku), jak i z wynikami negatywnymi (brak różnicy pomiędzy stosunkiem lub nie probiotyku) należy stwierdzić, iż świadczą one o braku dobrze udo-kumentowanego działania klinicznego tych bakterii.
Kwas foliowy, który jest rutynowo zalecany kobietom ciężarnym
w celu profilaktyki wad centralnego układu nerwowego, może mieć zwią-zek z rozwojem chorób alergicznych. Eksperymentalne badania u zwie-rząt i wstępne obserwacje u ludzi sugerują, że kwas foliowy jest donorem grup metylowych i w wyniku metylacji DNA może zmieniać ekspresje genów, w tym niektórych genów prowadzących do rozwoju astmy. Ba-dacze z Australii oceniali wielkość ekspozycji kwasu foliowego przyjmo-wanego w ciąży (ostatni trymestr ciąży, N = 628) na występowanie astmy, AZS, alergii pokarmowych w 12. miesiącu życia dzieci tych matek. Dzieci kobiet zażywających > 500ug/dobę kwasu foliowego zapady częściej na AZS niż tych matek, które przyjmowały kwas foliowy w dawce < 200 ug/ /dobę. Nie wykazano liniowej zależności między poziomami kwasu folio-wego we krwi pępowinowej a ryzykiem wystąpienia chorób alergicznych. Stwierdzono natomiast, że zarówno niskie poziomy < 50 nmol/l, jak i wy-sokie poziomy > 75 nmol/l związane były z częstszym uczuleniem [26].
Żywienie noworodka/niemowlęcia. Wprowadzanie pokarmów stałych i uzupełniających do diety niemowlęcia
Podstawowym źródłem składników odżywczych powinna być dobrze zbilansowana dieta. W sytuacji, gdy z różnych przyczyn codzienna dieta nie pokrywa zapotrzebowania na podstawowe składniki odżywcze, trze-ba rozważyć stosowanie suplementacji. Poza efektem odżywczym su-plement diety jest również traktowany jako substancja, która może mieć korzystne działanie fizjologiczne, np. w profilaktyce chorób. Substancjami stosowanymi w diecie noworodka, a następnie niemowlęcia, o potencjal-nym „efekcie programującym”, które mają wpływ na profilaktykę chorób alergicznych, są:
Alina Kowalczykiewicz-Kuta
72
• białko,
• probiotyki, prebiotyki, synbiotyki, • kwasy tłuszczowe omega-3, • witamina D3.
Białko [27]
Najważniejszym elementem ochrony przed rozwojem chorób alergicz-nych jest karmienie naturalne. Mamy do czynienia z dwiema okoliczno-ściami we wczesnym okresie życia człowieka. Jedna to sytuacja zdrowotna dziecka nieobciążonego alergią w rodzinie. W tym aspekcie tworzenia się immunotolerancji ważne jest wczesne (po 4. miesiącu życia) podawanie dzieciom niebędącym w grupie ryzyka alergii antygenów pokarmowych innych niż mleko matki. Druga sytuacja dotyczy dziecka z obciążeniem alergicznym, czyli takiego, u którego ryzyko wystąpienia choroby atopo-wej lub alergicznej jest możliwe lub wysoce prawdopodobne. Profilaktyka powinna być prowadzona w stosunku do dzieci zaliczanych do grup ry-zyka, czyli takich, u których w wywiadzie ustalono występowanie choro-by atopowej/alergicznej u rodziców, rodzeństwa lub krewnych. W tym przypadku działania zapobiegawcze są wielokierunkowe – w kolejności:
1. Profilaktyka pierwotna alergii, czyli zapobieganie uczuleniu u
oso-by predysponowanej do atopii lub alergii, która jeszcze nie zetknęła się z potencjalnie szkodliwym alergenem, obejmuje:
a) prawidłowe żywienie dziecka – propaguje się karmienie
natural-ne przez co najmniej 4–6 pierwszych miesięcy życia dziecka (korzyść – zmniejszenie AZS i alergii na białko mleka krowiego w pierwszych 2 la-tach życia);
b) wprowadzanie do żywienie niemowlęcia stałych produktów nie-mlecznych (w tym potencjalnie alergizujących – gluten, białko jaja, zboża,
ryby, soja, owoce, warzywa) nie wcześniej niż w 4. miesiącu i nie później niż w 6. miesiącu życia;
c) dietę matki w okresie laktacji (korzyść – zmniejszenie AZS);
d) zastosowanie mieszanek hipoalergicznych lub mieszanek o wy-sokim stopniu hydrolizy białek mleka krowiego (korzyść – mogą
za-pobiegać wystąpieniu lub opóźniać rozwój AZS, o ostatecznym efekcie decyduje stopień hydrolizy – zmniejszenie alergogenności).
2. Profilaktyka wtórna – to zapobieganie rozwojowi choroby
alergicz-nej u osoby „uczuloalergicz-nej”.
3. Profilaktyka trzeciorzędowa – zapobieganie inwalidztwu
narządowe-mu wynikającenarządowe-mu z przewlekłości i nawrotowości procesu alergicznego.
Probiotyki. Prebiotyki, synbiotyki
Mikrobiotyczna teoria rozwoju alergii zakłada, że zmieniona flora bakteryjna jelit (mikroflora), zasiedlająca przewód pokarmowy w
okre-Profilaktyka alergii – aktualne trendy 73
sie niemowlęcym, może aktywować procesy immunologiczne proaler-giczne [28]. Dlatego probiotyki, modulujące skład mikroflory, wpływa-ją na kształtowanie ekosystemu jelitowego i stąd znalazły zastosowanie w zapobieganiu alergii zarówno w profilaktyce pierwotnej (zapobieganie rozwojowi alergii u dzieci o zwiększonym ryzyku zachorowania), jak i w profilaktyce wtórnej (zapobieganie konsekwencjom choroby alergicz-nej i zahamowanie postępu choroby alergiczalergicz-nej). Prebiotyki, które są oli-gosacharydami zawartymi w mleku kobiecym oraz syntetyzowanymi z sacharozy metodą enzymatyczną i dodawane są do mieszanek mody-fikowanych (galaktooligosacharydy i fruktooligosacharydy w stosunku GOS:FOS – 9:1) stanowią główny substrat dla probiotyków. Natomiast synbiotyki są połączeniem pro- i prebiotyków i wchodzą w skład coraz to większej liczby suplementów diety dla niemowląt. Pre-, pro- i synbiotyki zmniejszają przepuszczalność śluzówki jelita dla alergenów dostających się do układu pokarmowego. Patomechanizm ich działania w układzie pokarmowym człowieka jest wielokierunkowy, ma miejsce: wzmocnienie bariery śluzówkowej jelita, indukcja tolerancji immunologicznej poprzez stymulację limfocytów regulatorowych reakcji zapalnej Th 3, wzrost im-munoglobuliny IgA oraz interleukiny IL-10, hamowanie TNF.
Kwasy tłuszczowe omega-3
Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe (long chain
po-lyunsaturated fatty acids – LC-PUFA) są niezbędnymi składnikami diety.
Spośród nich kwas linolenowy (alpha-linoliec acid – ALA) nie jest syntety-zowany przez organizm człowieka i jest uważany za prekursora pozosta-łych kwasów LC-PUFA. Kwasy dokozaheksaenowy (docosahexaenoic acid
– DHA) i eikozapentaenowy (eicosapentaenoic acid – EPH) są substancjami
przeciwzapalnymi, znalazły zastosowanie w zapobieganiu miażdżycy na-czyń krwionośnych, zespołowi metabolicznemu, przewlekłym chorobom zapalnym. Kobiety w ciąży i karmiące powinny otrzymywać suplementa-cje minimum 200 mg DHA dziennie. Jednak w przypadku małego spoży-cia ryb, należy uwzględnić suplementację wyższą do 400–600 mg dzien-nie. Dodatkowa suplementacja DHA jest zalecana nie tylko ze względu na profilaktykę porodu przedwczesnego czy wpływ na prawidłowy rozwój ośrodkowego układu nerwowego płodu/dziecka, ale również wykazano korzystny wpływ suplementacji kwasami omega-3 (2,7 g/dobę) na ryzy-ko rozwoju alergii u dzieci w wieku późniejszym [29].
Witamina D – niedobór słońca (niedobór witaminy D3) a wystąpienie alergii
W badaniu amerykańskim została postawiona hipoteza, że niedobór witaminy D może zwiększać ryzyko alergii pokarmowej u osób podatnych
Alina Kowalczykiewicz-Kuta
74
genetycznie. Postać 25(OH)D to wspólna forma metaboliczna witaminy D syntetyzowanej w skórze i dostarczonej z pokarmem. Prospektywne ba-dania kohortowe obejmowały 649 dzieci w momencie porodu (krew pę-powinowa) i dalsze obserwacje laboratoryjne w 6. i 12. miesiącu życia oraz w 2., 4. i 6. roku życia. Za niedobór witaminy D przyjęty został poziom 11 ng/ml we krwi pępowinowej. Dzieci badano w kierunku wystąpienia alergii pokarmowej na: mleko, białko, jaja, orzechy arachidowe, orzechy włoskie, krewetki, dorsza, pszenicę – poprzez pomiar specyficznych prze-ciwciał klasy IgE (sIgE) – w surowicy tych dzieci. Wynik uznano za pozy-tywny, gdy sIgE wynosiło powyżej 0,35 kUA/l. Równocześnie zbadano polimorfizm 11 genów związanych z produkcją immunoglobuliny IgE i regulacją 25(OH)D. Na podstawie analizy statycznej stwierdzono niedo-bór witaminy D u 44% badanych dzieci, a u 37% sensytyzację (narastanie na alergeny pokarmowe). Nie wykazano związku niedoboru witaminy D z uczuleniem na pokarmy, ale gdy w analizie uwzględniono polimorfizm genów związanych z syntezą IgE, np. dla IL-4 (interleukina – IL-4 – od-powiedzialna za syntezę IgE) obserwowano wzrost ryzyka uczulenia dla nosicieli genotypu CC/CT (OR 1,79; 95% CI 1,15-2,77) [30].