Medycyna Wet. 2007, 63 (2) 147
Artyku³ przegl¹dowy Review
Szybki postêp ekonomiczny w krajach rozwiniêtych zmienia standardy ¿ycia i przyczynia siê do modyfika-cji rodowiska naturalnego. Niestety, wraz z popraw¹ warunków higienicznych, obserwuje siê zwiêkszon¹ po-datnoæ ludzi na choroby spowodowane niektórymi czynnikami rodowiskowymi. Patogeneza tych chorób wynika z nadmiernej lub niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej uk³adu odpornociowego. Obecnie co pi¹ty cz³owiek wykazuje kliniczne objawy nadwra¿li-woci, a liczba alergików na wiecie co dekadê zwiêk-sza siê o ok. 50% (14). Tak gwa³towne zmiany epide-miologiczne sugeruj¹, ¿e zjawisko to jest uwarunkowa-ne równie¿ przez inuwarunkowa-ne czynniki ni¿ tylko geuwarunkowa-netyczuwarunkowa-ne. Problem ten sta³ siê tematem szerokiej dyskusji epide-miologów i immunologów, a tak¿e zosta³ podjêty przez parazytologów w latach 90. ubieg³ego wieku. W myl hipotezy higieny (20), prawdopodobieñstwo wyst¹-pienia alergii wykazuje zwi¹zek z liczb¹ i rodzajem zaka¿eñ lub zara¿eñ przebytych w ci¹gu ¿ycia, szcze-gólnie w okresie wczesnego dzieciñstwa, kiedy to kszta³-tuj¹ siê wa¿ne funkcje uk³adu immunologicznego. Anta-gonistyczny wp³yw chorób zakanych na rozwój alergii by³ pocz¹tkowo t³umaczony w kontekcie odpowiedzi immunologicznej regulowanej przez dwie przeciwstaw-ne cie¿ki odpowiedzi immunologiczprzeciwstaw-nej Th1, indu-kowanej przez patogenne mikroorganizmy i Th2, wa-runkuj¹cej pojawienie siê reakcji alergicznej. Obecnie coraz wiêcej danych wskazuje, ¿e hamowanie alergii od-bywa siê poprzez aktywacjê limfocytów regulatorowych
i w³¹czanie cytokinowej sieci regulacyjnej (16). Jako przyczynê wzmo¿onej zachorowalnoci na alergie, obok nielicznych infekcji wirusowych i bakteryjnych, podaje siê coraz rzadsze zara¿enia helmintami (30).
Helminty
Paso¿ytnicze helminty to wielokomórkowe zwierzê-ta wywodz¹ce siê od wolno ¿yj¹cych Mezwierzê-tazoa. Zwy-czajowo zalicza siê do nich p³aziñce (Platyhelminthes) i nicienie (Nematoda), których linie ewolucyjne rozdzie-li³y siê przed 600 milionami lat. W obrêbie tych odlegle spokrewnionych taksonów poszczególne gatunki paso-¿ytów wykszta³ci³y szereg strategii umo¿liwiaj¹cych im zara¿anie i zasiedlanie ró¿nych tkanek w ¿ywicielu. Wspóln¹ cech¹ zara¿eñ helmintami jest, ¿e uk³ad od-pornociowy ssaków odpowiada na nie w sposób ste-reotypowy, mobilizuj¹c przede wszystkim limfocyty pomocnicze subpopulacji Th2. W odpowiedzi przeciw-paso¿ytniczej bior¹ udzia³ tak¿e eozynofile, komórki tuczne i bazofile, tak charakterystyczne dla reakcji nad-wra¿liwoci typu wczesnego (11).
Dojrza³e limfocyty T po opuszczeniu grasicy ró¿ni-cuj¹ siê pod wp³ywem d³ugotrwa³ej stymulacji antyge-nem w limfocyty subpopulacji Th1 i Th2, które wydzie-laj¹ odmienne cytokiny (17). Limfocyty Th1 produkuj¹ IFN-g, limfotoksynê i IL-2, stymuluj¹ produkcjê IgG2a oraz wspomagaj¹ odpowied typu komórkowego. Lim-focyty Th2 produkuj¹ IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 i IL-13 i stymuluj¹ naciek komórek tucznych i eozynofilów oraz syntezê przeciwcia³ klasy IgG1 i IgE. W aspekcie funk-cjonowania uk³adu odpornociowego istotna jest
wza-Regulacja immunologiczna w zara¿eniach helmintami:
ochrona przed alergi¹*
)
JUSTYNA RZEPECKA, MARIA DOLIGALSKA
Zak³ad Parazytologii Instytutu Zoologii Wydzia³u Biologii UW, ul. Miecznikowa 1, 02-096 Warszawa
Rzepecka J., Doligalska M.
Immune regulation during chronic nematode infections: protection from allergy Summary
There has been a worldwide increase in the prevalence of allergy. Parasite infections may have a varied influence on the outcome of allergic reactions. Of particular interest is the possibility that helminth infections may lessen the intensity of allergy symptoms. This may occur due to the immune regulatory network evoked by helminthes decreasing allergy through the action of regulatory T lymphocytes and cytokines such as IL-10 and TGF-b. The authors of the article discuss the latest research results in this field as well as laboratory studies describing the phenomena. The article also describes multiple mechanisms which may be utilized by helminths to mediate the suppression of allergy, and which involve regulatory lymphocytes and cytokines, helminthic molecules and polyclonal IgE.
Keywords: allergy, helminths
*) Opracowanie wykonane w ramach projektu badawczego KBN 3 P04C
Medycyna Wet. 2007, 63 (2) 148
jemna regulacja aktywnoci limfocytów Th1 i Th2. Na przyk³ad, IL-12 produkowana przez limfocyty Th1 ha-muje aktywnoæ limfocytów Th2, a z kolei IL-4 mo¿e obni¿aæ odpowied typu komórkowego, wspomagan¹ przez limfocyty Th1. Antygeny helmintów silnie i wy-biórczo aktywuj¹ limfocyty pomocnicze Th2. Obecnie bardzo intensywnie poszukuje siê substancji pochodze-nia paso¿ytniczego wzbudzaj¹cych tê cie¿kê swoistej odpowiedzi immunologicznej. W³aciwoæ tak¹ posia-daj¹ m.in. bia³ko lub bia³ka wydzielane przez nicienia jelitowego Nippostrongylus brasiliensis modyfikowa-ne resztami cukrowymi (13).
Dok³adny i uniwersalny mechanizm obronny w zara-¿eniach helmintami, zarówno u ludzi, jak i u zwierz¹t nie jest poznany. Uwa¿a siê, ¿e tylko niektóre komnenty odpowiedzi Th2 bior¹ udzia³ w zwalczaniu po-szczególnych gatunków helmintów oraz ich stadiów roz-wojowych. Dotychczas najlepiej poznano mechanizm obronny doprowadzaj¹cy do usuniêcia nicieni ¿o³¹dko-wo-jelitowych z przewodu pokarmowego ¿ywiciela. Podczas tej reakcji obronnej IL-3 i IL-9 reguluj¹ funk-cje komórek tucznych, IL-4R i IL-13 stymuluj¹ miênie g³adkie jelita do skurczów, a IL-13 powoduje zwiêk-szone wydzielanie luzu przez komórki luzowe jelita. Wzrost przepuszczalnoci nab³onka w jelicie, zahamo-wanie absorpcji glukozy zale¿ne od jonów wapnia i zwiêkszona kurczliwoæ miêni g³adkich jelita tworz¹ rodowisko niesprzyjaj¹ce zasiedlaniu jelita przez ni-cienie i przyspieszaj¹ proces ich usuwania (23).
Helminty ewoluowa³y ze swymi ¿ywicielami i wiêk-szoæ paso¿ytów zdo³a³a dopasowaæ siê molekularnie do swych ¿ywicieli. Wyrazem tego s¹ mechanizmy re-gulacyjne i hamuj¹ce odpowied obronn¹. Czas prze-¿ycia paso¿yta jest wyd³u¿ony pomimo silnej antyge-nowoci helmintów. Dziêki mechanizmom regulacyj-nym ¿ywiciel jest chroniony przed niszcz¹c¹ go patolo-gi¹ pojawiaj¹c¹ siê pod wp³ywem ci¹g³ej stymulacji uk³adu odpornociowego antygenami paso¿yta.
Helminty zara¿aj¹ obecnie dwie trzecie populacji ludzkiej i wystêpuj¹ powszechnie w otoczeniu cz³owieka od tysiêcy lat. Os³abiaj¹ w istotny sposób kondycjê fi-zyczn¹ i intelektualn¹ dzieci i osób doros³ych. Potrzeba opracowania skutecznych metod ich zwalczania jest zatem oczywista, jednak¿e w wietle danych epidemio-logicznych i dowiadczalnych wydaje siê, ¿e helminty mog¹ mieæ równie¿ wp³yw na prawid³owe funkcjono-wanie uk³adu odpornociowego, os³abiaj¹c nadmierne reakcje immunologiczne. Od niedawna prowadzi siê próby leczenia alergików, zara¿aj¹c ich helmintami (8).
Alergie
Choroby alergiczne, takie jak katar sienny, astma czy atopowe zapalenie skóry wprawdzie maj¹ odmienny obraz kliniczny, ale wynikaj¹ z podobnych mechaniz-mów immunologicznych. S¹ one regulowane przez lim-focyty CD4+ Th2, które wydzielaj¹ niezbêdne do prze-biegu reakcji alergicznych cytokiny: IL-4, IL-5 i IL-13. Astma, choroba objawiaj¹ca siê stanem zapalnym w dolnych drogach oddechowych, charakteryzuje siê
wzrostem aktywnoci czynników wydzielanych przez limfocyty Th2. W mysim modelu astmy stan zapalny p³uc rozwija siê tylko po transferze specyficznych wo-bec alergenu limfocytów subpopulacji Th2, a nie Th1. Podatnoæ osób na astmê, podobnie jak atopia i opor-noæ na zara¿enie glist¹ ludzk¹, Ascaris lumbricoides, jest zwi¹zana ze zmiennoci¹ w obrêbie genu koduj¹-cego cytokiny IL-4, IL-5 i IL-13 (19). IL-4 pe³ni klu-czow¹ rolê w alergii, gdy¿ aktywuje limfocyty Th2, re-guluje syntezê IgE i migracjê eozynofilów do tkanek oraz moduluje aktywnoæ komórek tucznych. Równie¿ IL-5 i IL-13 odgrywaj¹ rolê w alergii i chocia¿ nie wzbu-dzaj¹ specyficznej odpowiedzi na alergen, to s¹ odpo-wiedzialne za przebieg reakcji zapalnej w tkance.
Symptomy alergii mog¹ byæ hamowane przy u¿yciu leków przeciwhistaminowych, przejciowo blokuj¹cych uwalnianie mediatorów stanu zapalnego, a tak¿e za po-moc¹ glikokortykosteroidów hamuj¹cych odpowied limfocytów T i B. W leczeniu alergii stosuje siê rów-nie¿ odczulanie, czyli immunoterapiê alergenem. W przebiegu tej kuracji obserwuje siê zmiany wielu parametrów immunologicznych, w tym tzw. dewiacjê immunologiczn¹. Towarzyszy jej intensywna aktywa-cja limfocytów T regulatorowych, co zapobiega rozjowi odpowiedzi limfocytów Th2, specyficznych wo-bec alergenu (24).
Helminty i alergie
Zara¿enia helmintami mog¹ zarówno indukowaæ, na-silaæ, jak i hamowaæ procesy alergiczne. Zale¿y to od cech reakcji wzbudzanych przez paso¿yty, statusu im-munologicznego ¿ywiciela oraz od uwarunkowañ ro-dowiskowych i epidemiologicznych na danym terenie. W przebiegu zara¿eñ helmintów mo¿na wyró¿niæ dwie fazy, które charakteryzuj¹ siê odmiennym nasileniem odpowiedzi immunologicznej. Faza ostra rozwija siê na pocz¹tku zara¿enia u wszystkich ¿ywicieli. Zwi¹zana jest z siln¹ odpowiedzi¹ uk³adu odpornociowego i czês-to doprowadza do umiercenia lub usuniêcia paso¿yta. Zara¿enie przechodzi w fazê przewlek³¹, je¿eli paso¿yt zaadaptuje siê, co zwi¹zane jest z d³ugotrwa³ym unika-niem skutków reakcji uk³adu odpornociowego. Sprzy-ja temu ewolucyjne dopasowanie uk³adu paso¿yt¿y-wiciel (4).
Faza ostra zara¿enia charakteryzuje siê wzmo¿on¹ aktywnoci¹ limfocytów Th2, która zarówno w swo-istych dopasowanych, jak i nieswoswo-istych niedopa-sowanych uk³adach paso¿yt¿ywiciel, mo¿e wzbudzaæ lub nasilaæ mechanizmy alergiczne. Stadia inwazyjne przywry ptasiej Trichobilharzia spp. czêsto penetruj¹ skórê ¿ywicieli niespecyficznych, do których nale¿y np. cz³owiek i powoduj¹ silny stan zapalny (dermatitis) przy pierwszym i powtórnym zara¿eniu. Larwy nicienia Ani-sakis spp. dostaj¹ siê do przewodu pokarmowego cz³o-wieka po konsumpcji surowej ryby. Dr¹¿¹ one cianê jelita, wywo³uj¹c naciek eozynofilów, perforacjê narz¹-du i siln¹ reakcjê alergiczn¹. Umiercone larwy tego paso¿yta równie¿ przyczyniaj¹ siê do alergii pokarmo-wych, wystêpuj¹cych w wyniku reakcji krzy¿owych
Medycyna Wet. 2007, 63 (2) 149
miêdzy antygenami Anisakis spp. i innych gatunków nicieni. Larwy Toxocara canis, paso¿yta specyficznego psów, u ¿ywicieli przypadkowych, np. u cz³owieka i myszy dowiadczalnych wywo³uj¹ zmiany w p³ucach podobne do stwierdzanych podczas astmy (24).
Liczne badania przeprowadzone najpierw wród po-pulacji ludzkiej, a nastêpnie z u¿yciem dobrze pozna-nych modeli dowiadczalpozna-nych dowiod³y, ¿e zara¿enia helmintami mog¹ obni¿aæ reakcje alergiczne. Wród pierwszych doniesieñ na ten temat znalaz³y siê wyniki badañ van den Biggelaar i wsp. (25). Autorzy ci stwier-dzili, ¿e dzieci zara¿one przywr¹ krwi Schistosoma haematobium, pomimo wysokiego miana przeciwcia³ specyficznych wobec alergenu, wykazuj¹ obni¿ony od-czyn alergiczny w próbach skórnych. Dodatkowo, u za-ra¿onych dzieci wykryto du¿e stê¿enia IL-10 w krwi, a poziom tej cytokiny negatywnie korelowa³ z dodat-nim wynikiem próby skórnej. Podobnie w innych bada-niach epidemiologicznych, u pacjentów zara¿onych nicieniami, kliniczne objawy alergii dolnych dróg od-dechowych na alergen roztocza kurzu domowego Der-matophagoides pteronyssinus nie wystêpowa³y lub by³y mniej nasilone (26). Dzieci z d³ugotrwa³ym zara¿eniem A. lumbricoides i Ancylostoma duodenale wykazywa³y s³abszy odczyn alergiczny w testach skórnych (5).
Badania z u¿yciem modeli dowiadczalnych pozwo-li³y szczegó³owo badaæ ten fenomen. Zara¿enie Helig-mosomoides polygyrus myszy BALB/c jest doskona³ym modelem do badañ zjawisk immunoregulacji, poniewa¿ myszy s¹ ¿ywicielem specyficznym dla tego paso¿yta, a zara¿enie ma charakter chroniczny (6). Bashir i wsp. (3) wykazali, ¿e odpowied immunologiczna na aler-gen orzeszków ziemnych jest zahamowana u myszy za-ra¿onych tym nicieniem. W dowiadczeniu stwierdzo-no zmniejszenie poziomu specyficznych wobec alerge-nu przeciwcia³ IgE oraz zmniejszenie stê¿enia IL-13 w surowicy zara¿onych myszy. Natomiast podanie uczu-lonym, a jednoczenie zara¿onym zwierzêtom przeciw-cia³ neutralizuj¹cych biologiczn¹ aktywnoæ IL-10 spo-wodowa³o wyst¹pienie reakcji immunologicznej na aler-gen o podobnym nasileniu jak u myszy niezara¿onych. Wohlleben i wsp. (29) zaobserwowali hamowanie na-cieku eozynofilów do p³uc i mniejsze stê¿enie eotaksy-ny, czynnika chemotaktycznego dla tych komórek, po indukcji alergenem u myszy bêd¹cych w pónym okre-sie, ale nie w fazie ostrej zara¿enia nicieniem jelitowym N. brasiliensis. U myszy zara¿onych wêgorkiem jelito-wym, Strongyloides stercoralis, odpowied immunolo-giczna na alergen równie¿ cechowa³a siê zmniejszeniem poziomu eotaksyny w p³ucach i obni¿eniem specyficz-nej wobec alergenu odpowiedzi IgE (26).
Sposoby os³abiania reakcji alergicznych przez helminty
Helminty wykorzystuj¹ wiele mechanizmów, aby kon-trolowaæ procesy obronne ¿ywiciela zwi¹zane z aktyw-noci¹ limfocytów Th2. Niejako przy okazji, regulacji tej podlegaj¹ równie¿ mechanizmy immunologiczne warunkuj¹ce alergie. Ten dobroczynny wp³yw
helmin-tów jest uwarunkowany przede wszystkim aktywnoci¹ limfocytów regulatorowych (16). Limfocyty te posia-daj¹ w³aciwoci supresyjne, tzn. blokuj¹ aktywacjê i funkcje innych limfocytów T (1). Wywodz¹ce siê z grasicy Treg o fenotypie CD4+CD25+ zwane s¹ natu-ralnie wystêpuj¹cymi. Stanowi¹ ok. 10% wszystkich lim-focytów CD4+ w krwi zdrowego cz³owieka i chroni¹ przed chorobami autoimmunologicznymi, indukuj¹c tolerancjê immunologiczn¹. Na ich powierzchni wystê-puj¹ nastêwystê-puj¹ce receptory: ³añcuch a receptora IL-2 (IL-2R) CD25, GITR (glucocorticoid-induced tumor ne-crosis factor receptor family-related gene) i CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4). W obwodowej tkan-ce limfatycznej Treg mog¹ byæ równie¿ indukowane z dziewiczych limfocytów T lub z grasiczych limfocy-tów regulatorowych po stymulacji obcymi antygenami prezentowanymi przez komórki dendrytyczne wydzie-laj¹ce IL-10. Limfocyty Treg mog¹ regulowaæ odpo-wied immunologiczn¹ przez bezporedni kontakt z in-nymi komórkami uk³adu odpornociowego lub pored-nio, poprzez cytokiny IL-10 i TGF-b (15). Interelukina 10 zmniejsza zdolnoæ komórek tucznych do produkcji cytokin prozapalnych, obni¿a aktywnoæ eozynofilów i wydzielanie IL-5 przez limfocyty Th0 i Th2. Cytokina ta obni¿a ekspresjê e transkryptu i produkcjê IgE, nato-miast zwiêksza ekspresjê transkryptu g4 i produkcjê IgG4.
TGF-b hamuje odpowied limfocytów Th1 i Th2 po-przez obni¿enie ekspresji czynników transkrypcyjnych odpowiedzialnych za ich ró¿nicowanie: T-bet i GATA-3, kolejno. Hamuje równie¿ proliferacjê limfocytów CD4+ i CD8+ uniemo¿liwiaj¹c im wejcie z fazy G0 w cykl komórkowy i przechodzenie w nastêpuj¹ce po sobie rundy podzia³ów. Ró¿ne izoformy tego czynnika zmniej-szaj¹ ekspresjê receptorów FceRI na ludzkich i mysich komórkach tucznych oraz hamuj¹ aktywacjê tych ko-mórek zale¿n¹ od IgE.
Aktywnoæ limfocytów Treg mo¿e przyczyniaæ siê do wyd³u¿enia fazy przewlek³ej zara¿enia paso¿ytami oraz os³abiaæ szkodliw¹ dla ¿ywiciela nadmiern¹ odpowied immunologiczn¹ skierowan¹ przeciw patogenom. U myszy zara¿onych Schistosoma mansoni limfocyty T posiadaj¹ce marker CD25+ s¹ g³ównym ród³em IL-10, która hamuje zmiany patologiczne w w¹trobie powsta-³e na skutek nadmiernej reakcji immunologicznej wo-bec antygenów jaj paso¿yta (12). Neutralizacja IL-10 i TGF-b w hodowlach ludzkich limfocytów z krwi ob-wodowej znosi³a obserwowany w czasie zara¿enia Onchocerca volvulus brak wra¿liwoci limfocytów T na stymulacjê antygenami paso¿yta (5). Po raz pierwszy równie¿ od pacjentów zara¿onych O. volvulus wykazu-j¹cych zahamowan¹ reaktywnoæ limfocytów T wyizo-lowano klony limfocytów Treg specyficzne wobec an-tygenów paso¿yta (7). Komórki te produkowa³y du¿e iloci IL-10 i TGF-b natomiast nie wydziela³y IL-2. Neutralizacja TGF-b w czasie zara¿enia H. polygyrus znios³a wzbudzan¹ przez nicienia obwodow¹ immuno-supresjê i obni¿y³a produkcjê jaj paso¿yta oraz przy-spieszy³a usuwanie go z jelita myszy (9). Pojawienie siê
Medycyna Wet. 2007, 63 (2) 150
alergii jest cile zdeterminowane przez aktywnoæ lim-focytów Treg. Osobnicy zdrowi i alergiczni charaktery-zuj¹ siê swoistymi proporcjami pomiêdzy liczb¹ i ak-tywnoci¹ specyficzny wobec alergenu limfocytów Treg i Th2 (2). Pacjenci z objawami alergii posiadaj¹ limfo-cyty Treg, które maj¹ obni¿on¹ zdolnoæ supresjono-wania odpowiedzi limfocytów T aktywowanych aler-genem. Badania na modelach dowiadczalnych potwier-dzi³y udzia³ tej subpopulacji komórek w hamowaniu alergii. Limfocyty T CD4+ indukowane do wiêkszej produkcji IL-10 i TGF-b hamowa³y stan zapalny i nad-wra¿liwoæ w p³ucach po podaniu alergenu (17). Ostat-nio wykazano, ¿e przeniesienie komórek o fenotypie CD4+CD25+Foxp3+ indukowanych w czasie zara¿e-nia H. polygyrus do alergicznych myszy biorców ha-muje stan zapalny w p³ucach (28).
Hipoteza blokuj¹cych IgE by³a pierwsz¹ prób¹ wy-t³umaczenia hamowania alergii pod wp³ywem zara¿eñ helmintami i zak³ada³a udzia³ poliklonalnych IgE. W myl teorii przeciwcia³a te mog³yby wysycaæ recep-tory FceRI na komórkach tucznych i blokowaæ wi¹za-nie specyficznych IgE skierowanych zarówno przeciw antygenom paso¿yta, jak i alergenom rodowiskowym. Mechanizm taki móg³by zatem potencjalnie hamowaæ degranulacjê komórek tucznych. Pewne badania epide-miologiczne wykaza³y, ¿e wysoki poziom polikonalnych IgE w surowicy pacjentów korelowa³ z ochronnym wp³y-wem helmintów na alergie (29). Zale¿noci te jednak nie s¹ tak jednoznaczne. Obecnie szczegó³owe badania wykazuj¹, ¿e chocia¿ helminty stymuluj¹ produkcjê nie-specyficznych IgE, to przeciwcia³a te nie odgrywaj¹ roli w os³abianiu reakcji alergicznych u myszy i u ludzi (18). Obni¿enie odpowiedzi immunologicznej organizmu przy wzmo¿onej ekspozycji na rozmaite antygeny mo¿-na t³umaczyæ w kategorii homeostazy fizjologicznej. Brak wysokiej reaktywnoci uk³adu odpornociowego wynika zapewne z jego ograniczonej pojemnoci funk-cjonalnej. W przypadku wspó³wystêpowania kilku czyn-ników wzbudzaj¹cych procesy immunologiczne, uk³ad nie jest w stanie efektywnie kontrolowaæ ich przebiegu. Pojawiaj¹ce siê kompetycja lub podzielnoæ reakcji mo¿e przyczyniaæ siê do os³abienia objawów alergii, gdy towarzysz¹ im zara¿enia helmintów. Szczegó³owe wy-janienie mechanizmów regulacji i kompetycji immu-nologicznej w warunkach naladuj¹cych naturalny stan reaktywnoci uk³adu odpornociowego bêdzie mia³o istotne znaczenie w kontrolowaniu chorób zapalnych i nie mo¿e byæ pominiête w opracowywaniu szczepio-nek zarówno u cz³owieka, jak i zwierz¹t hodowlanych.
Pimiennictwo
1.Akdis M., Blaser K., Akdis C. A.: T regulatory cell in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 2005, 116, 961-968.
2.Akdis M., Verhagen J., Taylor A., Karamloo F., Karagiannidis C., Crameri R., Thunberg S., Deniz G., Valenta R., Fiebig H., Kegel C., Disch R., Schmidt--Weber C. B., Blaser K., Akdis C. A.: Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J. Exp. Med. 2004, 11, 1567-1575. 3.Bashir M. E., Andersen P., Fuss I. J., Shi H. N., Nagler-Anderson C.: An enteric
helminth infection protects against an allergic response to dietary antigen. J. Immunol. 2002, 15, 3284-3292.
4.Cooper P. J.: Can intestinal helminth infections (geohelminths) affect the deve-lopment and expression of asthma and allergic disease? Clin. Exp. Immunol. 2002, 128, 398-404.
5.Cooper P. J., Mancero T., Espinel M., Sandoval C., Lovato R., Guderian R. H., Nutman T. B.: Early human infection with Onchocerca volvulus is associated with an enhanced parasite-specific cellular immune response. J. Infect. Dis. 2001, 183, 1662-1668.
6.Cywiñska A., Ba M., Schollenberger A.: Heligmosomoides polygyrus infection in mice a model for intestinal nematode parasitis. Medycyna Wet. 2004, 60, 673-784.
7.Doetze A., Satoguina J., Burchard G., Rau T., Loliger C., Fleischer B., Hoerauf A.: Antigen-specific cellular hyporesponsiveness in a chronic human helminth in-fection is mediated by T(h)3/T(r)1-type cytokines IL-10 and transforming growth factor-beta but not by a T(h)1 to T(h)2 shift. Int. Immunol. 2000, 5, 623-630. 8.Doligalska M., Borowik M. M.: Prognozowanie transmisji parazytoz
wywo³a-nych przez helminty. Medycyna Wet. 2004, 60, 227-231.
9.Doligalska M., Rzepecka J., Drela N., Donskow K., Gerwel-Wronka M.: The role of TGF-b in mice infected with Heligmosomoides polygyrus. Parasite Immunol. 2006, w druku.
10.Falcone F. H., Pritchard D. I.: Parasite role reversal: worms on trial. Trends Parasitol. 2005, 21, 157-160.
11.Finkelman F. D., Shea-Donohue T., Goldhill J., Sullivan C. A., Morris S. C., Madden K. B., Gause W. C., Urban J. F.: Cytokine regulation of host defense against parasitic gastrointestinal helminthes: lessons from studies with rodent models. Ann. Rev. Immunol. 1997, 15, 505-533.
12.Hesse M., Piccirillo C. A., Belkaid Y., Prufer J., Mentink-Kane M., Leusink M., Cheever A. W., Shevach E. M., Wynn T. A.: The pathogenesis of schistosomiasis is controlled by cooperating IL-10-producing innate effector and regulatory T cells. J. Immunol 2004, 172, 3157-3166.
13.Holland M. J., Harcus Y. M., Riches P. L., Maizels R. M.: Proteins secreted by the parasitic nematode Nippostrongylus brasiliensis act as adjuvants for Th2 responses.Eur. J. Immunol. 2000, 30, 1977-1987.
14.ISAAC. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Lancet 1998, 351, 1225-1232.
15.Larski Z.: Osi¹gniêcia w badaniach mechanizmów odpornoci. Medycyna Wet. 2006, 62, 123-126.
16.Maizels R. M.: Infections and allergy-helminths, hygiene and host immune regulation. Curr. Opin. Immunol. 2005, 17, 656-661.
17.Mosmman T., Sad S.: The expanding universe of T cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol. Today 1996, 17, 138-146.
18.Oh J. W., Seroogy C. M., Meyer E. H., Akbari O., Berry G., Fathman C. G., Dekruyff R. H., Umetsu D. T.: CD4 T-helper cells engineered to produce IL-10 prevent allergen-induced airway hyperreactivity and inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 110, 460-468.
19.Peisong G., Yamasaki A., Mao X. Q., Enomoto T., Feng Z., Gloria-Bottini F., Bottini E., Shirakawa T., Sun D., Hopkin J. M.: An asthma-associated genetic variant of STAT6 predicts low burden of ascaris worm infestation. Genes Immun. 2004, 5, 58-62.
20.Strachan D. P.: Hay fever, hygiene, and household size. Br. Med. J. 1989, 299, 1259-1280.
21.Pinelli E., Whithagen C., Fonville M., Verlaan A., Dormans J., van Loveren H., Nicoll G., Maizels R. M., van der Giessen J.: Persistent airway hyper-respon-siveness and inflammation in Toxocara canis-infected BALB/c mice. Clin. Exp. Allergy 2005, 35, 826-832.
22.Selassie F. G., Stevens R. H., Cullinan P., Jones P., Harris J., Ayres J. G., Newman Taylor A. J.: Total and specific IgE (house dust mite and intestinal helminths) in asthmatics and controls from Gondar, Ethiopia. Clin. Exp. Allergy 2000, 30, 356-358.
23.Shea-Donohue T., Sullivan C., Finkelman F. D., Madden K. B., Morris S. C., Goldhill J., Pineiro-Carrero V., Urban J. F. Jr.: The role of IL-4 in Heligmo-somoides polygyrus-induced alterations in murine intestinal epithelial cell func-tion. J. Immunol. 2001, 15, 2234-2239.
24.Till S. J., Francis J. N., Nouri-Aria K., Durham S. R.: Mechanisms of immuno-therapy. J. Allergy Clin. Immunol. 2004, 113, 1025-1034.
25. van den Biggelaar A., van Ree R., Rodriques L. C., Lell B., Deelder A. M., Kremsner P. G., Yazdanbakhsh M.: Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasite-induced interleukin-10. Lancet 2000, 18, 1723-1727.
26.Wang C. C., Nolan T. J., Schad G. A., Abraham D.: Infection of mice with the helminth Strongyloides stercoralis suppresses pulmonary allergic responses to ovalbumin. Clin. Exp. Allergy. 2001, 31, 495-503.
27.Wills-Karp M., Santeliz J., Karp C. L.: The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nature Reviews. 2001, 1, 69-75.
28.Wilson M. S., Taylor M. D., Balic A., Finney C. A., Lamb J. R., Maizels R. M.: Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells. J. Exp. Med. 2005, 202, 1199-1212.
29.Wohlleben G., Trujillo C., Muller J., Ritze Y., Grunewald S., Tatsch U., Erb K.: Helminth infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation. Int. Immunol. 2004, 16, 585-596.
30.Yazdanbakhsh M., van den Biggerlaar A., Maizels R. M.: Th2 responses with-out atopy: immunoregulation in chronic helminth infections and reduced aller-gic disease. Trends Immunol. 2001, 22, 371-377.
Adres autora: mgr Justyna Rzepecka, ul. Miecznikowa 1, 02-096 War-szawa; e-mail: jrzepecka@biol.uw.edu.pl
