Ocena czynników ryzyka związanych z zakażeniem Clostridium difficile – badanie pilotażowe

(1)

BEATA DENISIEWICZ1_{| MARZENNA BARTOSZEWICZ}2

OCENA CZYNNIKÓW RYZYKA ZWIĄZANYCH Z ZAKAŻENIEM

CLOSTRIDIUM DIFFICILE – BADANIE PILOTAŻOWE

EVALUATION OF THE RISK FACTORS ASSOCIATED WITH CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION – A PILOT

STUDY

STRESZCZENIE: W pracy omówiono najczęstsze czynniki ryzyka rozwoju zakażeń Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile infection – CDI). Do powstania CDI w sposób szczególny pre-dysponuje przyjmowanie antybiotyków, szczególnie cefalosporyn II i III generacji. Swój udział w rozwoju zakażenia mają również inhibitory pompy protonowej (IPP), leki immunosupresyjne oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Kluczowe znaczenie ma także wiek pacjentów. Szczególnie narażone na wystąpienie CDI są osoby >65. roku życia. Duży wpływ ma również sama hospitalizacja. Od kilku lat wzrasta wskaźnik zapadalności na zakażenia związane z C. diffi-cile: od 0,1/100 i 1,03/1000 hospitalizowanych pacjentów w 2012 roku do 0,28/100 i 2,89/1000 hospitalizowanych pacjentów w 2014 roku i 0,7/100 i 7,03/1000 w I kwartale 2015 roku. SŁOWA KLUCZOWE: antybiotykoterapia, Clostridium difficile, czynniki ryzyka, zapadalność ABSTRACT: Overview of the most common risk factors for Clostridium difficile infection (CDI). Antibiotics in a special way contributes to the development of this infection. The most cepha-losporins II and III generation. Their participation in the development of this infection are also proton pump inhibitors (PPI), immunosuppressive drugs and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The age of patients is crucial. Particularly vulnerable are people over 65 as well as hospitalization. The incidence of C. difficile rising for several years. From 0.1/100 and 1.03/1000 of hospitalized patients in 2012, to 0.28/100 and 2.89/1000 in 2014 and 0.7/100 and 7.03/1000 in the first quarter of 2015.

KEY WORDS: antibiotics, Clostridium difficile, incidence, risk factors

1 Stobrawskie Centrum Medyczne Sp. z o.o. 2 Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej

i Parazytologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

} BEATA DENISIEWICZ

Stobrawskie Centrum Medyczne Sp. z o.o. ul. Karola Miarki 14, 46-082 Kup,

Tel.: (77) 403 28 65, Fax: (77) 403 28 53, e-mail: epidemiolog@szpital-kup.eu Wpłynęło: 19.06.2015 Zaakceptowano: 30.06.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015035

PRACA ORYGINALNA

FORUM ZAKAŻEŃ 2015;6(3):161–164 © Evereth Publishing, 2015

WSTĘP

Zastosowanie antybiotyku jest najczęstszym czynni-kiem ryzyka rozwoju zakażenia Clostridium difficile (CDI), prawdopodobnie na skutek przerwania rdzenia mikroflo-ry jelitowej [1]. C. difficile jest zarodnikującą bakterią bez-tlenową, rozprzestrzeniającą się drogą fekalno-oralną, któ-ra w sprzyjających dla siebie warunkach wywołuje biegunkę i zapalenie jelita grubego, a w ciężkich przypadkach – rze-komobłoniaste zapalenie jelita. Infekcje te charakteryzują się dużą nawrotowością oraz coraz cięższym przebiegiem, do-prowadzając niejednokrotnie do zgonu. Źródłami zakaże-nia Clostridium difficile w szpitalu są: chory i nosiciel, per-sonel medyczny, a także środowisko szpitalne (termometry,

sprzęt medyczny, łóżka, szafki, toalety). Czynnikiem wiru-lencji C. difficile jest toksyna A, będąca enterotoksyną, któ-rej miejscem docelowego działania jest wierzchołek kosmka jelitowego. Rozbija ona integralność nabłonka, intensywnie uszkadza tkanki, powodując obfite wydzielanie śluzu oraz krwawienie. Toksyna B jest cytotoksyną uszkadzającą ko-mórki nabłonka, jest letalna tylko w skojarzeniu z toksyną A [2]. Kolejną możliwą – od niedawna oznaczaną w diagno-styce – jest toksyna binarna. Innymi czynnikami zjadliwo-ści Clostridium difficile są: otoczka, adhezyny, fimbrie oraz enzymy (hialuronidaza, kolagenaza). Czynnikami ryzyka predysponującymi do wystąpienia CDI są przede wszyst-kim: antybiotykoterapia, wiek powyżej 65. roku życia oraz długotrwała hospitalizacja. Uważa się, że nosicielstwo CD

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

162 © Evereth Publishing, 2015

FORUM ZAKAŻEŃ 2015;6(3)

występuje u 20–40% hospitalizowanych pacjentów [3, 4]. Przyjmowanie leków zobojętniających kwas solny lub im-munosupresyjnych, lanzoprazolu, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz inhibitotów pompy pro-tonowej (IPP) i antagonistów receptora H2 jest istotnym czynnikiem ryzyka nosicielstwa C. difficile [5]. W Polsce w 2012 roku zapadalność na infekcje związane z Clostridium

difficile wśród hospitalizowanych pacjentów była szacowana

na 1–10/1000 osób, a w Europie w 2008 roku częstość zaka-żeń CD oceniono na 4,1/10 000 osobodni.

Celem pracy była analiza czynników ryzyka wystąpie-nia CDI u pacjentów hospitalizowanych w Stobrawskim Centrum Medycznym, m.in. określenie grup antybiotyków przyjmowanych przez chorych, będących przyczyną wystą-pienia infekcji CD oraz innych czynników ryzyka sprzyjają-cych rozwojowi tego zakażenia.

MATERIAŁ I METODY

Z rejestrów czynników alarmowych Stobrawskiego Cen-trum Medycznego z lat 2012–2014 oraz z I kwartału 2015 roku wyłoniono pacjentów z zakażeniem Clostridium

diffi-cile, następnie dokonano przeglądu dokumentacji

medycz-nej pod kątem stosowania: antybiotyków, leków zobojętnia-jących kwas solny, leków immunosupresyjnych, NLPZ oraz IPP. Na podstawie dokumentacji medycznej obliczono dłu-gość hospitalizacji oraz zapadalność na zakażenia C. difficile na 100 i 1000 przyjętych pacjentów.

WYNIKI

W okresie od 1 stycznia 2012 roku do 31 marca 2015 roku w Stobrawskim Centrum Medycznym hospitalizowa-no 21 532 pacjentów. Do rejestru czynników alarmowych wpisano w tym czasie 49 osób z rozpoznaniem zakażenia

Clostridium difficile. We wszystkich omawianych

przypad-kach potwierdzono diagnostycznie obecność toksyny A i B

w kale. W 2012 roku zapadalność na 100 chorych wynosi-ła 0,1 oraz 1,03 na 1000 hospitalizowanych. W kolejnych la-tach wskaźnik zachorowalności na CDI sukcesywnie wzra-stał. W 2013 roku wynosił on 0,19/100 i 1,93/1000 hospita-lizowanych pacjentów. W 2014 roku odnotowano zapadal-ność 0,28/100 i 2,89/1000, natomiast w I kwartale 2015 roku – 0,7/100 i 7,03/1000 hospitalizowanych pacjentów. W cią-gu ostatniego roku zachorowalność na CDI wzrosła o 150%. Dane dotyczące zapadalności przedstawiono na Ryc. 1 i 2.

Na podstawie dostępnego materiału można stwierdzić, że – spośród czynników ryzyka rozwoju zakażenia

Clostri-dium difficile – duże znaczenie miał wiek pacjentów.

Do na-bycia infekcji szczególnie predysponowane były osoby >65. roku życia. Jak wynika z obserwacji, aż 71,4% zakażonych pacjentów znajdowało się w tym przedziale wiekowym. Za-padalność w poszczególnych grupach wiekowych prezento-wała się następująco:

t grupa wiekowa >65. roku życia – 71,4%; t grupa wiekowa 45.–64. rok życia – 14,3%; t grupa wiekowa <45. roku życia – 14,3%.

Najistotniejszym czynnikiem ryzyka rozwoju zakaże-nia Clostridium difficile było stosowanie antybiotyków. Już wcześniej zaobserwowano związek między zażywaniem klindamycyny, cefalosporyn, penicylin i fluorochinolonów a występowaniem biegunki poantybiotykowej

(ang. Clostri-dium difficile-associated disease – CDAD) [6, 7]. Z

obser-wacji własnych wynika, że do CDI najbardziej predyspono-wało przyjmowanie cefalosporyn II i III generacji. U 42,8% pacjentów z rozpoznaną infekcją Clostridium difficile stoso-wano antybiotyki z tej grupy. Do największej liczby zakażeń doszło w związku z przyjmowaniem cefalosporyn III gene-racji (32,6%) – cefotaksym otrzymywało 28,6% pacjentów, a ceftazydym – 4,1%. Cefalosporyny II generacji (cefurok-sym) przyjmowało 10,2% zakażonych. Klindamycynę stoso-wano u 16,3% pacjentów z rozpoznaniem CDI. Fluorochi-nolony (głównie cyprofloksacynę) wdrożono u 14,3% cho-rych. Natomiast penicyliny o szerokim spektrum działania z inhibitorami otrzymywało 24,5% pacjentów z CDI. 75% osób, u których stosowano penicyliny o szerokim spektrum

Ryc. 1. Współczynnik zapadalności na CDI na 100 hospitalizowanych pacjentów.

(3)

163

działania, przyjmowało również inne antybiotyki. Przede wszystkim stosowano u nich cefalosporyny II i III generacji oraz fluorochinolony (Ryc. 3).

Ponadto pacjenci z zakażeniem C. difficile otrzymywali w trakcie hospitalizacji również inhibitory pompy protono-wej, leki immunosupresyjne oraz niesteroidowe leki prze-ciwzapalne.

Procentowy wskaźnik stosowania wymienionych prepa-ratów u badanych pacjentów prezentował się następująco:

t inhibitory pompy protonowej – 44,9%; t niesteroidowe leki przeciwzapalne – 22,4%; t leki immunosupresyjne – 12,2%.

Ważnym czynnikiem rozwoju zakażenia Clostridium

difficile była hospitalizacja. Z zebranych danych wynika,

że do 75,5% przypadków zakażeń doszło w trakcie hospita-lizacji. Wszyscy pacjenci przyjęci do szpitala z pozaszpital-nym zakażeniem C. difficile przebywali w placówce medycz-nej do 21 dni. Natomiast osoby z infekcją szpitalną

Clostri-dium difficile były hospitalizowane w zależności

od choro-by podstawowej, z którą zgłosili się do placówki medycznej oraz dnia wystąpienia objawów zakażenia. Pobyt w szpitalu trwał od 1 dnia do 157 dni. Hospitalizacja 53,1% pacjentów z zakażeniem szpitalnym i pozaszpitalnym wynosiła do 14 dni, natomiast 46,9% osób – powyżej 14 dni.

OMÓWIENIE

Czynniki ryzyka rozwoju zakażeń związane z

Clostri-dium difficile badało wielu autorów, m.in. Lai, Melvin,

Me-tard et al. z Uniwersytetu Medycznego w Massachusetts (Stany Zjednoczone). Odnotowali oni – w okresie od 1989 do 1992 roku – wzrost zapadalności na CDAD z – 0,49% do 2,25%. W badaniach wykazano, iż stosowanie cefalospo-ryn II generacji oraz cyprofloksacyny były znacząco związa-ne z rozwojem tego zakażenia [8].

Z kolei w klinice Sherbrooke (Kanada) w okresie od stycz-nia 2003 roku do czerwca 2004 roku badano hospitalizo-wanych pacjentów pod kątem czynników ryzyka powodu-jących u nich rozwój zakażenia C. difficile. Stwierdzono, iż 55% chorych z CDAD otrzymywało fluorochinolony. Po-nadto odnotowano w tym okresie masowe użycie IPP i in-nych leków zmieniających pH soku żołądkowego lub moto-rykę przewodu pokarmowego, ale nie stwierdzono powiąza-nia z CDI [9].

W badaniach własnych przeprowadzonych w Stobraw-skim Centrum Medycznym stwierdzono, że do CZCD (cho-roby związane z C. difficile) w największym stopniu pre-dysponowało przyjmowanie cefalosporyn II i III genera-cji, ponieważ 42,8% pacjentów z rozpoznanym zakażeniem

Ryc. 2. Wskaźnik zapadalności na CDI na 100 hospitalizowanych pacjentów.

Ryc. 3 Stosowanie antybiotyków u pacjentów przed rozpoznaniem infekcji C. difficile.

(4)

164 © Evereth Publishing, 2015

Clostridium difficile otrzymywało antybiotyki z tej

gru-py. Najwięcej zakażeń powstało w wyniku stosowania cefa-losporyn III generacji (32,6%) – cefotaksym otrzymywało 28,6% osób, a ceftazydym – 4,1%. Cefalosporyny II gene-racji (cefuroksym) przyjmowało 10,2% zakażonych. Klinda-mycynę stosowano u 16,3% pacjentów z rozpoznaniem

Clo-stridium difficile. Fluorochinolony (głównie

cyprofloksacy-nę) wdrożono u 14,3% chorych z CDI, natomiast penicyliny o szerokim spektrum działania z inhibitorami otrzymywa-ło 24,5% chorych. 75% badanych, u których stosowano pe-nicyliny o szerokim spektrum działania, przyjmowało rów-nież inne antybiotyki. Przede wszystkim stosowano u nich cefalosporyny II i III generacji oraz fluorochinolony.

W badaniach własnych wykazano, iż pacjenci z zakaże-niem C. difficile otrzymywali w trakcie hospitalizacji rów-nież IPP (44,9%), leki immunosupresyjne (22,4%) oraz NLPZ (12,2%). Podobnie jak w badaniach przeprowadzo-nych w klinice Sherbrooke w Kanadzie, nie stwierdzono związku pomiędzy zażywaniem tych preparatów a rozwo-jem zakażenia CD [9].

W jednym ze szpitali w Stanach Zjednoczonych z wybu-chem epidemii zakażeń C. difficile w latach 2000–2001 po-wiązano stosowanie następujących antybiotyków: klinda-mycyny, ceftriaksonu i lewofloksacyny [1].

Antybiotykoterapia odgrywa kluczową rolę w patogene-zie zakażeń C. difficile, ale inne czynniki ryzyka – takie jak wiek pacjenta – także mają znaczenie. Potwierdzają to bada-nia przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych [10]. Rów-nież w badaniach własnych wzrost liczby zakażeń C. difficile był najwyższy u osób >65. roku życia.

WNIOSKI

W ciągu ostatniego roku zapadalność na zakażenia

Clo-stridium difficile wzrosła o 150%.

Najistotniejsze znaczenie w rozwoju zakażenia

Clostri-dium difficile ma stosowanie antybiotyków. Najwięcej

zaka-żeń powstało w wyniku stosowania cefalosporyn III gene-racji (32,6%).

Szczególnie predysponowane do wystąpienia CDI są oso-by >65. roku życia. Wśród zakażonych 71,4% pacjentów znajdowało się w tej grupie wiekowej.

Ważnym czynnikiem rozwoju zakażenia Clostridium

dif-ficile była hospitalizacja. Do 75,5% przypadków CDI doszło

w trakcie hospitalizacji.

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej, leków im-munosupresyjnych oraz niesteroidowych leków przeciw-zapalnych – pomimo ich dużego zużycia – nie wiązało się z rozwojem zakażenia Clostridium difficile.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Owens RC Jr, Donskey CJ, Gaynes RP, Loo VG, Muto CA. Antimicrobial--associated risk factors for Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl. 1):S19– S31.

2. Viscidi R, Willey S, Bartlett JG. Isolation rates and toxigenic potential of

Clo-stridium difficile isolates from various patient populations. Gastroenterology

1981;81(1):5– 9.

3. Czynniki ryzyka zakażeń. In: Infekcje Clostridium difficile, niedoceniane zaka-żenia w aspekcie klinicznym i epidemiologicznym. Materiały szkoleniowe dla pielęgniarek i położnych epidemiologicznych. Zeszyt XI. Polskie Stowarzy-szenie Pielęgniarek Epidemiologicznych, Katowice 2012, pp. 20– 21. 4. Hryniewicz W, Martirosian G, Ozorowski T. Zakażenia Clostridium difficile.

Dia-gnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2011; www.antybiotyki.edu.pl/pdf/Cl ostridium-diffi cile-v6_10.pdf 5. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium

diffi-cile diarrhea among hospital in patients prescribed proton pomp inhibitors:

cohort and case-control studies. CMAJ 2004;171(1):33– 38.

6. Thomas C, Stevenson M, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired

Clostri-dium difficile-associated diarrhoea: a systematic review. J Antimicrob

Che-mother 2003;51(6):1339– 1350.

7. Vernaz N, Hill K, Leggeat S et al. Temporal effects of antibiotic use and

Clo-stridium difficile infections. J Antimicrob Chemother 2009;63(6):1272– 1275.

8. Lai KK, Melvin ZS, Menard MJ, Kotilainen HR, Baker S. Clostridium difficile-as-sociated diarrhea epidemiology, risk factors, and infection control. Infection Control Hosp Epidemiol 1997;18(9):628– 632.

9. Pépin J, Saheb N, Coulombe MA et al. Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea: a cohort study during an epidemic in Quebec. Clin Infect Dis 2005;41(9):1254– 1260. 10. McDonald LC, Owings M, Jernigan DB. Clostridium difficile infection in

pa-tients discharged from US short-stay hospitals, 1996– 2003. Emerg Infect Dis 2006;12(3):409– 415.