Hereditary hemorragic teleangiectasia in 13-month aged children: case report and review of the literature

Kazuistyka/Case report

Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna rozpoznana u 13-miesi ęcznego dziecka:

opis przypadku i przegl ąd literatury

Hereditary hemorragic teleangiectasia in 13-month aged children: case report and review of the literature

Magdalena Ćwiklińska

*, Walentyna Balwierz

, Łukasz Wyrobek

, Wanda Król-Jawie ń

1Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Polsko-Amerykańskiego Instytutu Pediatrii, UJ Collegium Medium, Kierownik:prof.drhab.WalentynaBalwierz,Kraków,Polska

2OdziałKardiologiiDziecięcejUniwersyteckiegoSzpitalaDziecięcegowKrakowie,Kraków,Polska

3PracowniaRadiologiiUniwersyteckiegoSzpitalaDziecięcegowKrakowie,Kraków,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:18.03.2014 Zaakceptowano:02.04.2014 Dostępneonline:13.04.2014

Słowakluczowe:

 wrodzonanaczyniakowatość krwotoczna

 dzieci

 przetokipłucnetętniczo-żylne

Keywords:

 Hemorrhagichereditary telangiectasia

 Children

 Pulmonaryarteriovenous malformations

abstract

Hereditaryhaemorrhagictelangiectasia(HHT)isanautosomaldominant,rareandsevere disease thatresults fromvascular dysplasia. It is characterised byrecurrent epistaxis, teleangiectasiasofskin andmucosaand arteriovenousmalformationsin: lungs,brain, liver, gastrointestinal tract and spinal cord. Diagnosis of HHT is rarely done in early childhood,becauseofthegradualappearanceofvascularmalformations.Patientswith HHTrequire complex,multidisciplinarymanagement,becauseofheterogeneityofclini- calmanifestations,riskofpotentiallylife-threateningcomplicationsandpoorprognosis especiallyin caseof multiple visceralteleangiectasia. Herewe report a caseof severe HTTwith diffuse pulmonaryarteriovenous malformations in 13-month-old child with negativefamily history,whopresentedwithpolyglobuliaanddevelopmentretardation.

Onthebasisofliteraturereviewwepresentcurrentrecommendationsfordiagnosisand managementinHHT,inparticularlyinthecaseofdiffusepulmonaryarteriovenousmal- formations,disqualifiedfromanyinterventionalproceduresandassociatedwithapoor prognosis.

©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adres dokorespondencji: KlinikaOnkologiii HematologiiDziecięcejPolsko-Amerykańskiego InstytutuPediatrii UJCollegiumMedi- cumwKrakowie,ulWielicka265,30-663Kraków,Polska.

Adresemail:mcwikli@op.pl(M.Ćwiklińska).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.04.016

0001-5814/©2014PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevier Urban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

Wrodzonanaczyniakowatośćkrwotoczna(HereditaryHaemorr- hagic Telangiectasia; HHT) jest uwarunkowaną genetycznie chorobą naczyń krwionośnych, którą cechują nawracające, uporczywekrwawieniaznosa,obecnośćpatologicznieposze- rzonych drobnych naczyń (teleangiektazji) na skórze iśluzówkachorazmalformacjitętniczo-żylnychwnarządach wewnętrznych[1–6]. Objawy choroby narastająwraz z wie- kiemosóbobarczonych mutacjąi mogąprowadzić doprze- wlekłej niedokrwistościz niedoboru żelaza, uzależnieniaod przetoczeńmasyczerwonokrwinkowej,aniekiedyzagrażają- cych życiu powikłań, w tym niedokrwiennych incydentów OUN i ropnimózgu. Choroba zazwyczaj jest rozpoznawana wokresie3.–4.dekadyżycia,aopisyHHTumałychdziecisą bardzorzadkie[2,4,6,7].

Celempracyjestprezentacjaprzypadkuciężkiejwrodzo- nej naczyniakowatości krwotocznej z obecnością mnogich przetok tętniczo-żylnych w obu płucach, uniemożliwiają- cychichembolizacjęiresekcję,którąrozpoznanoumałego dziecka,orazprzeglądaktualnejliteratury.

Opis przypadku

13-miesięcznychłopiecznieobciążającymwywiademokoło- porodowym został hospitalizowany w Klinice Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersyteckiego Szpitala Dziecię- cego w Krakowie z powodu nadkrwistości. Wywiad w kie- runku przebytych zakażeń i alergii był ujemny. Wykonanie morfologii krwi zlecił pediatra, do którego zgłosiła się matkazaniepokojonafaktem,żedzieckoniepróbujejeszcze stawać. W badaniu fizykalnym stwierdzono: objawy sinicy centralnej, palce pałeczkowate, teleangiektazje na jednym policzku(Ryc.1),uogólnioneobniżenienapięciamięśniowego iopóźnienierozwojumotorycznego(chłopiecsamniesiadał).

Wwykonanychbadaniachlaboratoryjnychstwierdzonomię- dzyinnymi:podwyższeniewartościhematokrytu(Ht–56,9%), hemoglobiny(Hb–19,2g/dl)iretikulocytów(12-30%),hipok- semiękrwitętniczej(pO2–51,3mmHg),podwyższeniestęże- niaerytropoetyny (186mIU/ml),brakpatologiihemoglobiny,

niskie stężenia Fe i ferrytyny, cechy wyrównanej kwasicy metabolicznej i prawidłowy obraz szpiku kostnego. Wyniki:

CK,profiluaminokwasówiacylokarnitynwsuchejkroplikrwi (tandemMS),profilukwasóworganicznychwmoczu(GC-MS), badania EMG oraz MRI mózgowia i rdzenia kręgowego w odcinku Th-S były prawidłowe. Wykluczono sinicząwadę sercaidużychnaczyńorazektopowąprodukcjęerytropoetyny i nieprawidłowość naczyń nerkowych. Próba tlenowa z wentylacją tlenem 6 l/min powodowała szybki wzrost saturacji Hb tlenem z 85% do95%. WykonanoTK HRpłuc, które wykazało wzmożony rysunek zrębu płuc o niejasnej etiologii (Ryc. 2).Dziecko zakwalifikowanodocewnikowania sercazangiografiąnaczyńpłucnych,którauwidoczniłaobec- nośćlicznych,rozsianychmalformacjitętniczo-żylnychwobu płucach (Ryc. 3). Obecność mnogich zmian naczyniowych wobupłucachiteleangiektazjinapoliczku,mimoujemnego wywiadu rodzinnego i braku krwawień z nosa, pozwoliła wysunąćpodejrzenierzadkiejwrodzonej skazy naczyniowej, chorobyRendu-Osler-Webera.Powyjaśnieniuprzyczynynad- krwistości odstąpiono od upustów krwi, włączono kwas acetylosalicylowy i preparat żelaza, rozpoczęto rehabilitację ruchową, zaplanowano diagnostykę molekularną oraz zale- conoprofilaktykęantybiotykowąprzedinwazyjnymiprocedu- ramiizabiegami.Chłopczykwrazzzapisemobrazuangiogra- fii naczyń płucnych został skonsultowany w pediatrycznym ośrodku kardiologii inwazyjnej. Mnogi i rozsiany charakter malformacji naczyniowych obecnych w obu płucach unie- możliwił zarówno embolizację przetok i jakiekolwiekformy leczenia operacyjnego (resekcja zajętego miąższu płuc).

W uzupełnieniudiagnostyki wykonanobadanieMRI mózgo- wia z sekwencją gradientową, które wykluczyło obecność zmian naczyniowych w tej lokalizacji. W wyniku podjętej rehabilitacji ruchowej chłopiec w wieku 18 miesięcy zaczął wstawać. Zrealizowano rozszerzony kalendarz szczepień ochronnych. W trakcieponad 3-letniej obserwacjistwierdza sięprogresjęobjawów:w2.rokużyciaudzieckapojawiłysię pierwsze,epizodycznekrwawieniaznosa,stopniowonarasta

Ryc.1–Wstępneobjawychorobyobecneudzieckawwieku 13-miesięcy

Fig.1–Prodromalsignsofdiseasein13-monthagedchild

Ryc.2–ObrazTKHRpłuc:poszerzonenaczyniaobwodowe wśrodkowympolupłucaprawegoilicznezmiany drobnoguzkowepodopłucnowowtejlokalizacji Fig.2–CTscanimaging:dilatedlateralsbloodvesselsin medianfieldofrightlungandmultiplesubpleuralnodules

ilość teleangiektazji na skórze (mnogie na obu policzkach, pojedyncze nakończynach i tułowiu).Nadal nie maich na języku, śluzówkachjamyustnej anipalcach. Chłopiecpozo- stajew regularnej kontroli ambulatoryjnej:hematologa,kar- diologa, pulmonologa, neurologa i rehabilitanta.Rozwija się prawidłowo,jestaktywnyirzadkochoruje,awtórnapoliglo- buliama stabilny charakter (Ht – 68%, Hb – 22–24g/dl). Do chwiliobecnejzpowodubrakumożliwościwykonaniabadań genetycznych nie udało się wyjaśnić charakteru mutacji, stanowiącejmolekularnepodłożechorobyudziecka.

Omówienie

Izolowananadkrwistośćzdarzasięrzadkoudzieci,zwyklema onacharakterwtórnywobecprzewlekłychzakażeńlubniedo- tlenieniawprzebiegusiniczychwadsercainaczyńlubchorób płuc.Początkowotylkopodejrzewana,doczasupojawieniasię samoistnych krwawień z nosa, a następnie zdiagnozowana u dziecka HHT, zwana także chorobą Rendu-Osler-Webera występujez częstością1:5000 ijestdziedziczona jako cecha autosomalnadominująca[1–3,5,8]. Urodzicówani rodzeń- stwa chłopca nie stwierdzono objawów HHT, a zatem u dziecka musiała mieć miejsce rzadko spotykana sponta- nicznamutacja.Wartopodkreślić,żewywiadrodzinnydoty- czącyrodzeństwa i krewnych pierwszego stopnia nie powi- nienograniczaćsiędopytaniaoteleangiektazjeikrwawienia znosa.Należyuwzględnićwnimm.in.niewyjaśnionezgony wewczesnym dzieciństwie,objawy neurologiczne,niewydol- nośćsercaczyepizodykrwawieniazprzewodupokarmowego [9].Defektbudowyendoteliumnaczyniowegotłumaczygłówne objawychoroby,doktórychnależązgodniezopublikowanymi w 2000 roku kryteriami Curaçao: mnogie teleangiektazje

wcharakterystycznejlokalizacji(wargi,jamaustna,nos,palce), spontaniczne inawracające krwawienia z nosa,malformacje drobnych naczyń krwionośnych narządów wewnętrznych (płuca, wątroba, przewód pokarmowy, OUN) oraz dodatni wywiad rodzinny dotyczący krewnych pierwszego stopnia (rodzice, rodzeństwo, dzieci) w kierunku naczyniakowatości krwotocznej [1, 3, 5,6,9, 10]. Chorobanajczęściejwystępuje w typie 1 związanym z mutacją genuENG nachromosomie 9 (białka endogliny) lub typie 2 wywołanym mutacją genu ALK1 na chromosomie 12 (kodującego białko związane z receptorem TGF-b). Te i rzadziej opisywane mutacje (jak SMAD4pozostającawzwiązkuzmłodzieńcząpolipowatością) dotyczągenówbiałekczynnikówwzrostukomórekendotelium naczyniowego(VEGF),pełniącegokluczowąrolęwangiogenezie i procesach naprawczych naczyń. Dlatego prowadzone są badania kliniczne nad zastosowaniem w HHT bevazicimubu (Avastin), rekombinowanego przeciwciała monoklonalnego hamującego angiogenezę, a także thalidomidu, interferonu iestrogenów[3].Jak wykazanowbadaniachnazwierzętach, nieprawidłowe dojrzewanie naczyń w tej chorobieprowadzi do powstawania w skórze, błonach śluzowych, a także w narządachwewnętrznym (płuca, mózg,wątroba, przewód pokarmowy,rdzeńkręgowy)bezpośrednichpołączeńpomię- dzy małyminaczyniamitętniczymiiżylnymiz pominięciem łączącychjefizjologiczniekapilar.Naczyniażylneitętniczesą znaczącoposzerzone, a ichścianyprzebudowanez brakiem włókien kolagenowych. Na skórze i śluzówce języka, nosa, pod paznokciami te nieprawidłowe połączenia naczyniowe widocznesąpodpostacią1–2mmczerwonychplamek,które w przeciwieństwie do wybroczyn znikają pod wpływem lekkiego ucisku[1, 3–5].Przebiegchoroby,początekobjawów klinicznych i zakres zmian w narządach wewnętrznych są indywidualniezmienne.Typ1HHTcharakteryzujesięwystę- powaniem u młodszych osób krwawień z nosa i objawów związanych z obecnością malformacji tętniczo-żylnych płuc (PAVMs),atyp2cechujątypoweobjawyzestronywątroby[1, 4,6,11].Niektórzyautorzywysuwająhipotezę,żenatworze- nie sięmalformacjinaczyniowychmogąmiećwpływdodat- koweczynniki,m.in.środowiskowe.Tłumaczyłobytotypowo spotykaną lokalizację teleangiektazji: w nosie i na wargach narażonych na urazy, przewlekłe stanyzapalne i zranienia.

Zkoleinajczęstsząnarządowąlokalizacjęmalformacjinaczy- niowych typowych dla HHT w płucach i mózgu mogłaby tłumaczyć stała, w tym przypadku nieprawidłowa angioge- neza zachodzącawnich pourodzeniu [1]Wwieluprzypad- kach HHT diagnostyka genetyczna nie jest wykonywana, podobnie jak uopisanego dziecka z powodu braku dostęp- ności,czasochłonności,,skiringu’’,heterogennościlocusmuta- cji i kosztów testów molekularnych, które w około 70–90%

przypadkówmogą zidentyfikować charaktermutacji[1, 3,6, 9]. Testy genetyczne są szczególnie przydatne u dzieci imłodychdorosłych, uktórychniewystępująjeszcze krwa- wienia z nosa i nie są widoczne teleangiektazje w przypadkach obciążającego wywiadu rodzinnego [2, 6].

Mutacjedenovosąrzadkie,dlategownikliwywywiadrodzinny stanowi kluczowąrolęw diagnostyce HHT iwinienskupiać się także na przypadkach subklinicznych, związanych zniepełnąpenetracjągenowąmutacji[3].Udziecizujemnym wywiademrodzinnym,podobniejakwopisanymprzypadku, diagnoza HHT jest szczególnie trudna, także dlatego, że Ryc.3–Obrazangiograficznypłucawtrakciecewnikowania

serca:obecnośćlicznychmałychprzetoktętniczo-żylnych wpłucuprawym

Fig.3–Pulmonaryangiograficimagingoflung:multiplesmalls pulonaryarteriovenousmalformationsinrightlung

objawy choroby początkowo są nikłe, a narastają wraz z wiekiem ipostępującą pełną penetracjądefektugenetycz- nego[6].Uopisanegodziecka, zgodniezkryteriamiCuraçao, wstępniedoczasupojawieniasięwwieku19miesięcysamo- istnych nawracających krwawieńz nosa możliwebyłotylko podejrzeniechoroby(spełnione2kryteria).

NajczęstszymobjawemHHTdotyczącymdo95%pacjentów są krwawienia z nosa [2, 6, 11, 12]. Występują z różną częstością, spontanicznie, w sposób nawracający, w różnych porach doby, ze zmiennym nasileniem i konsekwencjami (przewlekła niedokrwistość z niedoboru żelaza, obniżenie jakościżycia,problemyspołeczne).Krwawieniaznosabardzo rzadkowystępująumałychdzieci,jakwobecnieprzedstawia- nym przypadku. Pojawiają się zwyklew okresiepokwitania, medianawiekudlategoobjawuwedługdanychliteraturowych to12.rokżycia;w4.dekadzieżyciawystępująjużuwszystkich pacjentów,co wiąże sięz pełną penetracjąmutacji [2,6, 11, 13]. Postępowanie terapeutyczne poza stałą profilaktyczną higieną śluzówki nosa (nawilżanie i oczyszczanie) polega na stosowaniu:miejscowychżeliigąbekhemostatycznych,kwasu tranksenamowego, estrogenówi progesteronu,wykonywaniu tamponady,zabiegówkoagulacji,embolizacjinaczyńidermo- plastyki nosa [2, 11]. Niestety żadna z tych metod nie jest w pełni skuteczna, a długotrwała opieka nad pacjentami z ciężkimi, nawracającymi krwawieniami z nosa wciąż wy- magaoptymalizacji[1,2,12].

Przetokitętniczo-żylneobecnewlicznychsegmentachpłuc (PAVMs)występujączęściejuosóbzmutacjągenuendogliny (typHHT 1)idotycząnawet75%pacjentów[1].Standardem diagnostycznym PAVMs jesttranstorakalna echokardiografia z kontrastem i niskodawkowana spiralna tomografia płuc wysokiej rozdzielczości, która wykazuje charakterystyczny, zmienionyobrazmiąższupłuc, cozostałostwierdzone także w opisywanymprzypadku[1, 4,6,7,9,13]. Przetokinaczyń płucnychmogąbyćasymptomatycznelubpowodowaćdusz- ność,hipoksemięisinicę centralną związaną z przeciekiem prawo-lewym,podobniejakuobecnie przedstawianegocho- rego. W takich przypadkach niezależnie od wieku istnieją wskazaniadointerwencjichirurgicznej,któramazapobiegać możliwym powikłaniom, takimjak: krwawienia doopłucnej iświatłaoskrzeli,nadciśnieniepłucne,anawetzagrażającym życiuincydentomzatorowościnaczyńmózgu,udaromniedo- krwiennymiropniommózgu[2–4,7,14].Ryzykotychpowikłań jestszczególniedużew przypadkumnogichPAVMs orazgdy ich średnica przekracza 3mm. Badania publikowane przez Latinoiwsp.[4]wykazały,żechoćilośćPAVMs(podobniejak teleangiektazjiskórnych)zwyklenarastazwiekiem,podobnie jakobjawyzwiązanezichobecnością,toprzetokipłucne,jeśli występująupacjentazHHT,tosąobecnejużumałychdzieci.

Dlatego też podkreśla się konieczność diagnostyki w tym kierunkutakżeupacjentówzrozpoznaniemHHTobciążonych dodatnimwywiademrodzinnym,anieprezentującychjeszcze objawów choroby. Tylko w przypadkach zlokalizowanych zmian możliwe jest leczenie z zastosowaniem: embolizacji przetok drogą cewnikowania, resekcji segmentów lub płata choregopłuca.Występowanielicznych,rozsianychprzetok,tak jakuopisanegodziecka,stanowiprzeszkodęwwykonywaniu tych zabiegów i istotnie pogarsza rokowanie [2, 4, 7, 8, 14].

Obecnośćmnogich PAVMsw niektórychkrajach, np.Japonii, stanowiwskazaniedokwalifikacjipacjentadoprzeszczepienia

obu płucitonawet wprzypadkuwspółistnieniamalformacji w OUNlubprzewodziepokarmowym. Fukushimaiwsp.[14], opisującsukcestransplantacji obupłucu18-letniejpacjentki z HHT, podkreślają, że w okresie 3 lat po przeszczepieniu doszło do niewyjaśnionejregresji malformacji naczyniowych wobrębiemózguiwątroby.Opisytakichzabiegów,przeprowa- dzonychzsukcesem,należąjednakwdostępnejliteraturzedo niezwykle rzadkich,a już zupełnie wyjątkowodotycządzieci z HHT [9, 14]. Dlatego optymalna strategia terapeutyczna wprzypadkachmnogichprzetokpłucnychudziecijestwciąż przedmiotem kontrowersji. Jednoznaczne zalecenia dotyczą natomiast prewencyjnej antybiotykoterapii przed zabiegami operacyjnymi i stomatologicznymi, podobnie jak w wadach zastawekserca[2,7,14].

Zalecasię,bydziecizpewnymrozpoznaniemHHTmiały przeprowadzoną po 6. roku życia diagnostykę obrazującą OUNzużyciemMRIzkontrastemcelemwykryciaewentual- nych malformacji naczyń w obrębie mózgu lub rzadszych w rdzeniu kręgowym. Te same wskazania dotyczą kobiet z HHT, uktórych przed pierwszą ciążąnależy takżewyklu- czyć obecność PAVMs. Choć malformacje naczyniowe w obrębieOUNdotyczątylkookoło23% pacjentów,zuwagi naryzykozagrażającychżyciupowikłań,jakiemogąpowodo- waćwkażdymprzypadkuHHT,zalecasiędiagnostykęwich kierunku.Rozpoznanepowinnybyćleczonemetodamimikro- chirurgii, embolizacji, stereotaktycznego napromieniania [2].

Ryzyko związanezwykonywaniemtychzabiegówjestistot- nym argumentem za tworzeniem ośrodków dysponujących wiedzą, możliwościami technicznymi i doświadczeniem wróżnychmetodachpostępowaniaterapeutycznegowHHT.

Dostępnaliteraturazwiązanaz HHTrzadko dotyczylicz- nych grup pacjentów [10]. Na szczególną uwagę zasługuje praca Faughnana iwsp.[2] powstała na kanwiekonferencji w Torontow2006.Dziękidyskusjipaneluekspertówipracy gruproboczych wypracowanomiędzynarodowe rekomenda- cje postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w tej rzadkiej chorobie.Wielekrajówzachodnichrealizujezalece- niatych ekspertów, którzy podkreślającelowośćopieki nad chorymzHHTwwyspecjalizowanychośrodkach,dysponują- cych doświadczeniem wielodyscyplinarnych zespołów z tą rzadkąchorobąijejpowikłaniami[1,2,8,12].

Wnioski

Wrodzonanaczyniakowatośćkrwotocznajestciężkim,rzad- kim iheterogennymschorzeniem, w którym postępowanie terapeutyczne ogranicza sięzazwyczaj po ustaleniurozpo- znania do zapobiegania i leczenia powikłań, które mogą istotnie obciążać jakość życia i rokowanie. Z uwagi na stopnioweujawnianiesięmalformacjinaczyniowychchoro- ba niezwykle rzadko jest rozpoznawana we wczesnym dzieciństwie. Istnieje konieczność wypracowania także wnaszymkraju,zgodniezzaleceniamiekspertówiwzorem niektórych państw zachodnich, standardów kompleksowej, wielodyscyplinarnej opieki nad pacjentami z HHT. Wydaje się celowe stworzenie w Polsce dla pacjentów pediatrycz- nych z rozpoznaną chorobą Rendu-Osler-Webera jednego specjalistycznegoośrodka,któryzapewniłbyimkontynuację opiekiwwiekudorosłym.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] Dupuis-GirodS,BaillyS,PlauchuH.Hereditaryhemorrhagic telangiectasia:frommolecularbiologytopatientcare.J TrombHaemost2010;8:1447–1456.

[2] FaughnanME,ThabetA,Mei-ZahavM,etal.Pulmonary arteriovenousmalformationsinchildren:outcomes oftranscatheterembolectomy.JPediatr2004;145:

826–831.

[3] SharathkumarAA,ShapiroA.Hereditaryhaemorhagic telangiectasia.Haemophilia2008;14:1269–1280.

[4] LatinoGA,Al-SalehS,AlharbiN,etal.Prevalenceof pulmonaryarteriovenousmalformationsinchildrenversus adultswithhereditaryhemorrhagictelangiectasia.JPediatr 2013;163:282–284.

[5] ShovlinCL,GuttmacherAE,BuscariniE,etal.Diagnostic criteriaforhereditaryhemorrhagictelangiectasia(Rendu- Osler-Webersyndrome).AmJMedGenet2000;91:66–67.

[6] VanGentM,VelthuisS,PostMC,etal.Hereditary haemorrhagictelangiectasia:howaccuratearetheclinical criteria?AmJMedGenet2013;161:461–466.

[7] LacombeP,LacoutA,MarcyPY,etal.Diagnosisand treatmentofpulmonaryarteriovenousmalformationsin hereditaryhemorrhagictelangiectasia:anoverview.Semin IntervRadiol2011;28:24–31.

[8] ShovlinCL.Hereditaryhaemorrhagictelangiectasia:

pathophysiology,diagnosisandtreatment.BloodReviews 2010;24:203–219.

[9] MisraMV,MullenMP,VargasSO,KimHB,BoyerD.

Bilaterallungtransplantforhereditaryhemorrhagic telangiectasiainapediatricpatient.

PediatrTranspantation2012;1–4.

[10] GiordanoP,LenatoGM,SuppressaP,etal.Hereditary haemorrhagictelangiectasia:artheriovenous malformationsinchildren.JPediatr2013;163:179–186.

[11] SkorekA,StankiewiczC.Problemywdiagnostyceileczeniu chorobyRendu-Osler-Webera.Otolaryngologia2010;9:

155–159.

[12] SautterNB,SmithTL.Hereditaryhaemorrhagic telangiectasia-relatedepistaxis:innovationsin

understandingandmanagement.IntForumAllergyRhinol 2012;2:422–431.

[13] SekarskiLA,SpangenbergLA.Hereditaryhemorrhagic telangiectasia:childrenneedscreeningtoo.PedNursing 2011;37:163–169.

[14] FukushimaH,MitsuhasiT,OtoT,etal.Successfullung transplantationinacasewithdiffusepulmonary arteriovenousmalformationsandhereditaryhemorrhagic telangiectasia.AmericanJTransplat2013;20:1–4.