53. Yunis A.A.: Differential in-vitro toxicity of chloramphe- nicol, nitrosochloramphenicol, and thiamphenicol. Sex.
Transm. Dis. 1984, 11, 340–342.
54. Wakabayashi, T., Karbowski M.: Structural changes of mitochondria related to apoptosis. Biol. Signal Recept.
2001, 10, 26–56.
55. Karbowski. M., Kurono C., Wozniak M., Ostrowski M., Teranishi M., Soji T.: Cycloheximide and 4-OH-TEM- PO suppress chloramphenicol-induced apoptosis in RL- 34 cells via the suppression of the formation of Megami- tochondria. Biochem. Biophys. Acta. 1999, 1449, 25–40.
56. Gomirato G., Nigro N.: An antioxidant in pediatrics. Mi- nerva Pediatr. 1996, 48, 321–324.
57. Oyagbemi A.A., Adedara I.A., Saba A.B., Farombi E.O.:
Role of oxidative stress in reproductive toxicity induced by co-administration of chloramphenicol and multivita- min-haematinics complex in rats. Basic Clin. Pharmacol.
Toxicol. 2010, 107, 703–708.
58. Monari M., Foschi J., Cortesi P., Rosmini R., Cattani O., Serrazanetti G.P.: Chloramphenicol influence on antio- xidant enzymes with preliminary approach on microso- mal CYP1A immune positive-protein in Chamelea galli- na. Chemosphere 2008, 73, 272–280.
59. Páez P.L., Becerra M.C., Albesa I.: Chloramphenicol-In- duced Oxidative Stress in Human Neutrophils. Basic Clin.
Pharmacol. Toxicol. 2008, 103, 349–353.
60. Ren X., Pan L., Wang L.: Effect of florfenicol on selected parameters of immune and antioxidant systems, and da- mage indexes of juvenile Litopenaeus vannamei following oral administration. Aquaculture 2014, 432, 106–113.
61. Kohanski M.A., Dwyer D.J., Wierzbowski J., Cottarel G., Collins J.J.: Mistranslation of membranę proteins and two- -component system activation trigger antibiotic-media- ted cell death. Cell, 2008, 135, 679.
62. Hutchin T., Cortopassi G.: Proposed molecular and cel- lular mechanism for aminoglycoside ototoxicity. Antimi- crob. Agents. Chemother. 1994, 38, 2517.
63. Sha S.H., Schacht J.: Stimulation of free radical forma- tion by aminoglycoside antibiotics. Hear. Res. 1997, 128, 112–118.
64. Xie J., Talaska A.E, Schacht J.: New developments in ami- noglycoside therapy and ototoxicity. Hear. Res. 2011, 281, 28–37.
65. Wrześniok D., Otręba M., Beberok A., Buszman E.: Im- pact of Kanamycin on Melanogenesis and Antioxidant Enzymes Activity in Melanocytes – An In Vitro Study.
J. Cell. Biochem. 2013, 114, 2746–2752.
66. Randjelovic P., Veljkovic S., Stojiljkovic N., Velickovic L., Sokolovic D., Stoiljkovic M., Ilic I.: Protective effect of se- lenium on gentamicin-induced oxidative stress and neph- rotoxicity in rats. Drug Chem. Toxicol. 2012, 35, 141–148.
Dr Marta Giergiel,
e-mail: marta.giergiel@gmail.com
W
leczeniu bakteryjnych chorób zwierząt wykorzystywane są na- turalne i półsyntetyczne antybiotyki oraz syntetyczne chemioterapeutyki. Jednym z elementów współzależności zachodzą- cych pomiędzy preparatem leczniczym, patogennymi bakteriami a organizmem zwierzęcym są procesy farmakokinetycz- ne, które decydują o zawartości substan- cji czynnej w tkankach i narządach zwie- rząt oraz mają wpływ na osiągane efekty terapeutyczne.Generalnie, badania farmakokinetycz- ne opierają się na modelach matematycz- nych opisujących zależności stężenia leku
w osoczu (krwi) w czasie, które następnie dostarczają informacji na temat absorpcji (wchłanianie), dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania leku i jego ewentualnych metabolitów. Oprócz klasycznej farmakoki- netyki, gdzie bada się osocze, warto wspo- mnieć jeszcze o farmakokinetyce tkanko- wej, która jest bardzo przydatna w odnie- sieniu do możliwości zbadania zawartości leku w miejscu docelowym, gdzie występu- je stan chorobowy, jak również pod kątem występowania ewentualnych pozostałości zastosowanych leków w żywności zwierzę- cego pochodzenia (mięśnie, nerki, wątro- ba, tłuszcz itp.).
Na rycinie 1 przedstawiono typowy profil farmakokinetyczny leku w osoczu po podaniu drogą pokarmową. Stęże- nie leku zmienia się w wyniku wchłonię- cia z miejsca podania do krążenia ogól- nego, dystrybucji w płynach i tkankach oraz eliminacji na drodze metabolizmu i wydalania. Na podstawie zmian stęże- nia antybiotyku w osoczu można zaob- serwować i wyznaczyć parametry far- makokinetyczne (PK), m.in.: objętość dystrybucji (Vd), klirens (Cl), okres pół- trwania eliminacji (t1/2), pole powierzch- ni pod krzywą zależności stężenia od cza- su (AUC), średni czas przebywania leku w organizmie (MRT), stężenie maksy- malne (Cmaks), czas wystąpienia stężenia
maksymalnego (tmaks), biodostępność (F) i inne, które odnoszą się nie tylko do kon- kretnej substancji czynnej leku, ale rów- nież zależą od postaci handlowej dane- go preparatu i sposobu jego podawania (1, 2, 3, 4). Obliczone parametry charak- teryzują losy leku w organizmie w sposób ilościowy, a ich znajomość jest potrzebna przy rejestracji nowych leków.
Charakterystyka właściwości farma- kokinetycznych leków bazuje na danych otrzymanych z doświadczeń przeprowa- dzonych na małej grupie zdrowych, po- dobnych pod względem wieku i masy cia- ła zwierząt, często pochodzących z jednej hodowli. Wyniki badań następnie są eks- trapolowane na całą populację generalną w celu prognozowania ekspozycji na lek populacji docelowej w warunkach klinicz- nych. Zakłada się przy tym, że farmakoki- netyka leków u zdrowych zwierząt będzie podobna jak w przypadku chorych osobni- ków. Jednakże w trakcie stanu chorobowe- go może dochodzić do wystąpienia zmian w prawidłowym funkcjonowaniu organi- zmu, wywołując procesy patofizjologiczne, które mogą wpłynąć na parametry farma- kokinetyczne leków. Zmiany te mogą wy- stępować w różnym stopniu pomiędzy le- czonymi zwierzętami, jak również różnić się stopniem ich nasilenia w trakcie roz- woju procesu chorobotwórczego.
Wpływ stanu chorobowego na farmakokinetykę leków
przeciwbakteryjnych stosowanych w medycynie weterynaryjnej
Tomasz Błądek, Andrzej Posyniak
z Zakładu Farmakologii i Toksykologii Państwowego Instytutu Weterynaryjnego – Państwowego Instytutu Badawczego w Puławach
The influence of disease status on the pharmacokinetics of antimicrobials used in veterinary medicine
Błądek T., Posyniak A., Department of Pharmacology and Toxicology, National Veterinary Research Institute, Pulawy
This article provides an overview of the various disease states such as infection and inflammation, renal and hepatic disorders or fever, that can substantially alter antimicrobials pharmacokinetics. In veterinary medicine, pharmacokinetic data are typically generated in groups of healthy animals and it is often assumed that these data will reflect the drug’s kinetic properties across the intended sick animals.
However, the existing disease can influence the drug concentration in plasma and tissues, changing some pharmacokinetic parameters and kinetic of the drug, namely its absorption, distribution, metabolism and elimination rate. Knowledge about the involvement of the disease status in drug’s pharmacokinetic properties can be used to improve the effectiveness of chemotherapy and, in the case of human food safety, to minimize the presence of drug residues in tissues intended for human consumption.
Keywords: antimicrobials, pharmacokinetics, disease status.
W prezentowanym artykule szczególną uwagę poświęcono zmianom w farmako- kinetyce leków przeciwbakteryjnych wy- wołanym poprzez różne stany chorobowe.
Pod tym względem antybiotyki są niezwy- kle interesujące, ponieważ ich farmakoki- netyka jest szczególnie wrażliwa na zmia- ny patofizjologiczne w trakcie choroby, co może prowadzić do braku efektywnego le- czenia lub wystąpienia działań niepożąda- nych, a w przypadku zwierząt, z których pozyskuje się żywność, możliwość wystę- powania ich pozostałości po ustalonych okresach karencji (5). W związku z tym celem pracy jest przedstawienie obecne- go stanu wiedzy, w jaki sposób zakażenia powiązane z ostrym lub przewlekłym sta- nem zapalnym, choroby nerek i wątroby, koinfekcje, jak również najczęstszy objaw towarzyszący zakażeniom, jakim jest go- rączka, mogą wpływać na farmakokinety- kę leków przeciwbakteryjnych.
Wpływ zakażenia i stanu zapalnego Wpływ zakażenia i stanu zapalnego na pa- rametry farmakokinetyczne leków wciąż jest w pewnym sensie niewiadomą, gdyż nie można przewidzieć, w jaki sposób pa- rametry farmakokinetyczne zachowają się w odpowiedzi na stan zapalny czy często towarzyszącemu mu zakażeniu. W wyni- ku urazu tkanki następuje uwolnienie mo- dulatorów stanu zapalnego: cytokin, wa- zoaktywnych amin (histamina), peptydów (bradykinina) i lipidów (prostaglandyny).
W dalszej kolejności wątroba odpowiada na te czynniki wydzielaniem mediatorów ostrej fazy (odpowiedź ostrej fazy), które to substancje powodują kaskadę różnych zmian mogących wpłynąć na farmakoki- netykę leków (6).
U świń zakażonych Actinobacillus pleu- ropneumoniae, którym podawano paszę zawierającą oksytetracyklinę, zaobserwo- wano dwukrotnie niższą wartość stężenia maksymalnego antybiotyku w osoczu i wy- stąpiło ono o 5 godzin później w porówna- niu do grupy zdrowych zwierząt. W przy- padku chorych świń stwierdzono wyższy okres półtrwania (14,1 h) niż u zdrowych osobników (5,9 h) oraz wyższe wartości AUC i objętości dystrybucji. Natomiast kli- rens był 3-krotnie niższy u chorych w po- równaniu do zdrowych świń (7).
Z kolei w przypadku florfenikolu u świń zakażonych A. pleuropneumoniae obser- wowano szybką i całkowitą absorpcję leku, szeroką dystrybucję po organizmie i zwol- nioną eliminację. Jednakże nie zaobserwo- wano statystycznie istotnych różnic w pro- filu farmakokinetycznym, który wyzna- czono dla tego antybiotyku po podaniu trzema różnymi drogami (i.v., i.m. oraz p.o) pomiędzy zdrowymi i zakażonymi zwierzętami (8).
Mengelers i wsp. (9) badali farmako- kinetykę dwóch sulfonamidów (sulfadi- metoksyna i sulfametoksazol) potencjo- nowanych trimetoprimem u grupy świń zdrowych i zakażonych szczepem A. pleu- ropneumoniae. Badania porównawcze nie wykazały istotnych różnic pomiędzy gru- pami w parametrach farmakokinetycznych badanych sulfonamidów. U zdrowych i za- każonych świń okres półtrwania elimina- cji dla sulfadimetoksyny wyniósł odpo- wiednio 12,9 h i 13,4 h, dla sulfametoksa- zolu 2,5 h i 2,7 h, a dla trimetoprimu 2,8 h i 2,6 h. Objętość dystrybucji u zdrowych i chorych świń dla sulfonamidów mieści- ła się w zakresie 0,2–0,4 l/kg, a dla trime- toprimu od 1,1 do 1,6 l/kg. Z kolei AUC trimetoprimu zmniejszyło się, a objętość dystrybucji i całkowity klirens trimeto- primu wzrósł w przypadku chorych świń.
W przypadku danofloksacyny zakaże- nie A. pleuropneumoniae u świń prowa- dziło do zwiększenia objętości dystrybucji oraz AUC w tkankach i wolniejszej elimi- nacji antybiotyku (wzrost okresu półtrwa- nia eliminacji), a z drugiej strony zmniej- szenia klirensu całkowitego (10).
W przypadku kóz z zakażeniem dróg oddechowych, którym podano podskórnie tylmikozynę, zaobserwowano istotnie sta- tystyczne różnice w parametrach farmako- kinetycznych. Antybiotyk u chorych zwie- rząt ulegał lepszej absorpcji oraz utrzy- mywał się w wyższych stężeniach i przez dłuższy czas, co miało odzwierciedlenie w dużo wyższej wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (11).
Porównywano również parametry far- makokinetyczne amoksycyliny u świń zdro- wych i z chorym układem oddechowym,
którym podawano antybiotyk z paszą lecz- niczą. U obu grup nastąpiła szybka ab- sorpcja leku, osiągając względnie stały po- ziom stężenia w osoczu po 12 h od poda- nia do 120 h. W tym przedziale czasowym obliczone parametry farmakokinetycz- ne amoksycyliny u zdrowych świń (Cmaks, AUC24, Cmin) były statystycznie niższe (p < 0,05) niż u świń z chorobą układu od- dechowego, przy czym Cmaks i AUC24 u cho- rych zwierząt charakteryzowały się więk- szą zmiennością. Różnice te wynikają ze znacznie wyższej biodostępności amok- sycyliny (44,7% w porównaniu do 14,1%) i dłuższego okresu absorpcji (odpowiednio, 4–6 h oraz 2 h) u chorych świń, co może być powiązane ze wzrostem czasu przeby- wania antybiotyku w miejscu absorpcji, co tym samym może wpłynąć na zwiększenie zaabsorbowanej większej ilości leku. Tym samym właściwości farmakokinetyczne amoksycyliny podawanej z paszą mogą ulec zmianie pod wpływem stanu chorobowego lub powiązanych z nim czynników, takich jak choćby zmiany w tranzycie z przewo- du pokarmowego (12).
Natomiast porównując farmakokine- tykę amoksycyliny podawanej drogą po- karmową i dożylną zdrowym oraz z kok- cydiozą wywołaną przez Eimeria tenella kurczętom, stwierdzono oczywisty wpływ kokcydiozy na farmakokinetykę amoksy- cyliny. W przypadku aplikacji i.v. amok- sycyliny u chorych kurcząt zaobserwowa- no wyższe wartości okresów półtrwania dystrybucji i eliminacji, zmniejszony kli- rens i istotnie statystycznie wyższe warto- ści AUC i MRT w stosunku do zdrowych zwierząt. Podanie drogą pokarmową (in- okulacja do wola) antybiotyku chorym
Ryc. 1. Zmiany stężenia antybiotyku w osoczu po podaniu drogą pokarmową; Cmaks – najwyższe stężenie leku, tmaks – czas, w którym wystąpiło najwyższe stężenie leku, AUC – pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu
kurczętom wpłynęło zarówno na tmaks, jak i Cmaks, sygna lizując opóźnioną absorp- cję i niższe stężenia tego leku w osoczu oraz istotnie statystycznie niższe warto- ści AUC i biodostępności względem zdro- wych osobników. Mniejszą biodostępność można powiązać ze zmianami patologicz- nymi układu pokarmowego występujący- mi podczas kokcydiozy, tym samym autor sugeruje dostosowanie dawki antybiotyku w przypadku podawania per os zarażonym kurczętom (13).
Z kolei wpływ zarażenia na dystrybucję sulfachinoksaliny u kurcząt został określo- ny przez Williamsa i wsp. (14), którzy za- uważyli 3,5-krotnie większe stężenia tego sulfonamidu w tkankach kurcząt zarażo- nych Eimeria acervulina lub E. tenella w porównaniu do grupy zdrowych ptaków.
Natomiast u kurcząt eksperymentalnie za- każonych E. coli zaobserwowano, że naj- wyższe stężenie enrofloksacyny w osoczu wystąpiło później i było niższe niż u gru- py zdrowych zwierząt. Również inne pa- rametry, takie jak okres półtrwania elimi- nacji i średni czas przebywania leku były znacząco krótsze u chorych ptaków przy zbliżonej biodostępności po podaniu do- ustnym antybiotyku (15).
Różnice w farmakokinetyce marboflok- sacyny zaobserwowano u zdrowych i za- każonych Pasteurella multocida królików zarówno przy aplikacji antybiotyku i.v., jak również i.m. Stężenia w osoczu były wyż- sze u chorych królików w porównaniu do zdrowych przy obu sposobach dozowania.
Przy podaniu dożylnym wartości okresu półtrwania eliminacji, pole powierzchni pod krzywą, pole powierzchni pierwsze- go momentu (AUMC) i średni czas przeby- wania leku były znacząco wyższe, podczas gdy klirens całkowity był znacząco niższy u chorych zwierząt. Podobna sytuacja miała miejsce w przypadku podania i.m., gdzie t1/2, AUC, AUMC oraz Cmaks były istotnie wyższe u chorych królików. Dodatkowo wyznaczo- no parametry PK-PD, takie jak Cmaks/MIC oraz AUC/MIC, które u chorych zwierząt były znacząco wyższe, wskazując na ko- rzystne właściwości farmakodynamiczne marbofloksacyny u chorych królików (16).
Badanie porównawcze w farmakoki- netyce orbifloksacyny u kaczek zdrowych i zakażonych P. multocida przeprowadził Tohamy (17). Z przeprowadzonych badań wynika, że profil farmakokinetyczny orbi- floksacyny uległ zmianie pod wpływem za- każenia, co zostało zaobserwowane wyż- szymi stężeniami leku w osoczu u chorych zwierząt. Ponadto tempo dystrybucji i eli- minacji leku było w znacznym stopniu niż- sze u zakażonych osobników.
Z kolei u kóz karłowatych eksperymen- talnie zakażonych szczepem Pasteurella haemolytica porównywano farmakokine- tykę doksycykliny podanej domięśniowo.
Okres półtrwania eliminacji i objętość dys- trybucji były istotnie statystycznie wyż- sze (p < 0,05) u zainfekowanych osobni- ków, natomiast stała szybkości eliminacji oraz okres półtrwania absorpcji były zde- cydowanie niższe u kóz z zapaleniem płuc (p < 0,01). Statystycznych różnic nie zaob- serwowano w przypadku pola powierzchni pod krzywą pomimo większej jego warto- ści u chorych zwierząt. Pomimo że zakaże- nie zwiększyło okres półtrwania eliminacji doksycykliny, to klirens nie uległ istotnej zmianie. Tym samym można wywniosko- wać, że całkowita eliminacja leku nie ule- gła zmianie pod wpływem zakażenia (18).
W innym badaniu porównującym far- makokinetykę i dystrybucję tkankową amoksycyliny podanej i.m. zdrowym i za- każonym Salmonella Typhimurium świ- niom stwierdzono, że inokulacja choro- botwórczym szczepem wpłynęła na pro- fil stężenia antybiotyku w osoczu w czasie poprzez znacząco szybszą absorpcję leku z miejsca iniekcji oraz zwiększenie okre- su półtrwania eliminacji i objętości dys- trybucji w porównaniu ze zdrowymi zwie- rzętami. Z kolei dystrybucja amoksycyliny do ściany jelita była niższa niż u zdrowych świń, chociaż nie była istotna statystycz- nie (19).
Badano również wpływ zakażenia prze- wodu pokarmowego wywołanego S. Typhi- murium u świń na farmakokinetykę innego antybiotyku – danofloksacyny, podanego i.v. Zakażenie zmniejszyło eliminację dano- floksacyny z krwiobiegu w wyniku zwięk- szenia okresu półtrwania eliminacji z 6,7 h u zdrowych do 9,4 h u zakażonych świń oraz zmniejszenia klirensu z 0,57 l/h/kg u zdrowych do 0,29 l/h/kg u zakażonych osobników. Dodatkowo objętość dystrybu- cji w stanie stacjonarnym u chorych świń wyniosła 3,8 l/kg i była niższa niż u zdro- wych (5,2 l/kg). Z kolei wartość AUC u za- każonych świń (8,76 μg/ml × h) była nie- mal dwukrotnie większa niż u zdrowych (4,48 μg/ml × h). W przypadku analizo- wanych tkanek przewodu pokarmowe- go (jelito czcze, kręte, kątnica, okrężni- ca) u zakażonych zwierząt wartości AUC były wyższe niż u zdrowych, z wyjątkiem kątnicy. Jednakże porównując stosunek AUCtkanka/AUCosocze, to u zakażonych świń był on niższy, co sugeruje zmniejszoną dys- trybucję tego leku do tkanek (20).
Zmniejszoną dystrybucję danofloksa- cyny do tkanek zaobserwowano u zaka- żonych szczepem P. multocida kurcząt przy podaniu leku drogą pokarmową. Za- równo stosunek AUCtkanka/AUCosocze, jak i Cmaks (tkanka)/Cmaks(osocze) dla płuc, wątroby i nerek był niższy u chorych ptaków. Je- dynie w przypadku mięśni nie zaobser- wowano istotnych różnic. Dodatkowo stę- żenie maksymalne antybiotyku było niż- sze w osoczu, płucach, wątrobie i nerkach
zakażonych kurcząt. Jednak nie wystąpi- ły różnice w okresie półtrwania eliminacji tego leku w osoczu i tkankach pomiędzy grupami, co sugeruje, że zakażenie P. mul- tocida nie ma oczywistego wpływu na eli- minację danofloksacyny u kurcząt (21).
Z kolei w badaniach porównawczych farmakokinetyki tulatromycyny przepro- wadzonych na świniach zdrowych i zaka- żonych A. pleuropneumoniae zaobserwo- wano, że zakażenie prowadziło do zmian w profilu farmakokinetycznym tego anty- biotyku, zwiększając zarówno AUC w oso- czu, jak i w badanych tkankach i narządach (płuca, mięśnie, nerki, wątroba, tłuszcz, miejsce iniekcji) oraz wydłużając jego eli- minację z organizmu. Największe różni- ce w wartościach AUC pomiędzy cho- rymi a zdrowymi świniami stwierdzono w wątrobie (wzrost o 118%) oraz kolejno w miejscu iniekcji (85%), tłuszczu (63%), mięśniach (56%), nerkach (52%), płucach (29%) i osoczu (11%). Dodatkowo u zaka- żonych świń obserwowano zwiększoną dystrybucję tego leku do tkanek, co obra- zuje wyższy stosunek AUCtkanka/AUCosocze w porównaniu do grupy zdrowej. Zaka- żenie w niewielkim stopniu wpłynęło na tempo eliminacji antybiotyku z krwiobie- gu, jednakże w przypadku tkanek obserwo- wano wzrost t1/2 o 13% w przypadku mięś- ni i tłuszczu, 14% w nerkach, 15% w płu- cach, 21% w wątrobie i o 35% w przypadku miejsca iniekcji (22, 23).
Wpływ mastitis
Jednym z najpoważniejszych problemów w hodowli krów mlecznych jest leczenie zapalenia gruczołu mlekowego (mastitis), wywoływanego zarówno przez chorobo- twórcze i bytujące w środowisku drobno- ustroje powodujące znaczne zmniejszenie pozyskiwanego mleka, przyczyniając się tym samym do strat finansowych. Masti- tis powoduje fizyczne i chemiczne zmia- ny zarówno w mleku, jak i sutkach, które potencjalnie mogą zmienić dystrybucję le- ków podawanych dowymieniowo.
Różnice w farmakokinetyce leków prze- ciwbakteryjnych stosowanych do leczenia zapalenia gruczołu mlekowego zaobser- wowano w przypadku cefoperazonu po- danego dowymieniowo krowom zdrowym i ze stwierdzonym subklinicznym mastitis wywołanym przez Staphylococcus aureus.
Z badań tych wynika, że okres półtrwania eliminacji antybiotyku w mleku był dłuż- szy u zdrowych krów oraz zaobserwowa- no u nich wyższą wartość pola powierzch- ni stężenia od czasu, natomiast przecho- dzenie cefoperazonu do krwiobiegu było znikome, jednakże w większym stopniu w przypadku krów z mastitis, prawdopo- dobnie na skutek uszkodzenia połączeń komórek nabłonka (24). Natomiast przy
podawaniu ceftiofuru drogą domięśnio- wą krowom zdrowym i ze stwierdzonym ostrym mastitis Gorden i wsp. (25) zaob- serwowali u grupy chorych zwierząt dwu- krotnie większą objętość dystrybucji i kli- rensu. Dodatkowo, grupa zwierząt chorych miała niższe AUC oraz stężenie maksymal- ne leku w porównaniu do grupy kontrolnej.
Znaczące różnice w farmakokinetyce norfloksacyny podanej i.v. zaobserwowa- no pomiędzy zdrowymi i chorymi na ma- stitis krowami. Z badań tych wyłania się trend zwiększającego klirensu antybio- tyku u krów z subklinicznym (S. aureus) i ostrym (E. coli) mastitis skorelowany ze stopniem intensywności przebiegu choro- by. Objętość dystrybucji była niższa u obu grup zakażonych zwierząt w porównaniu ze zdrowymi, przy czym tylko w przypadku ostrego mastitis stwierdzono różnice istot- ne statystycznie. Średni czas przebywania antybiotyku u krów z subklinicznym ma- stitis był 2 razy krótszy, a u krów z ostrym zakażeniem 3 razy krótszy w stosunku do zdrowych zwierząt. Analogiczny efekt za- obserwowano w przypadku okresu pół- trwania. Dodatkowo stwierdzono wyso- kie stężenia norfloksacyny w mleku, po- równując je z odpowiednimi stężeniami w osoczu, co świadczy o tym, że antybio- tyk ten w dużym stopniu przenika z osocza do mleka, przy czym największe wartości stężeń norfloksacyny w mleku obserwo- wane były w przypadku grupy kontrolnej.
Z kolei średnie wartości AUC antybiotyku w mleku pobranym z zainfekowanej części wymienia od krów z ostrym i subklinicz- nym mastitis były znacząco niższe porów- nując je z wartościami AUC w mleku po- branym ze zdrowych ćwiartek tego same- go wymienia (26).
W przypadku azytromycyny, anty- biotyku niedozwolonego do stosowania u zwierząt produkcyjnych, podanego i.m., porównywano jego profil farmakokine- tyczny w osoczu i mleku u krów mlecz- nych zdrowych i z objawami mastitis.
Chociaż nie zaobserwowano statystycz- nie istotnych różnic w parametrach far- makokinetycznych tego antybiotyku za- równo w osoczu, jak i mleku pomiędzy obiema grupami, to w przypadku mleka pobranego od krów z mastitis obserwo- wano jego większą penetrację i wolniej- szą eliminację (27).
Z kolei u krów mlecznych z subklinicz- ną postacią mastitis wywołanym przez S.
aureus, którym podano azytromycynę i.m. zaobserwowano, że obecność zakaże- nia w ćwiartkach wymienia ma znaczący wpływ na takie parametry PK antybioty- ku w mleku, jak zwiększone o ponad 50%
AUC, zmniejszony o 10% tmaks po drugiej dawce antybiotyku i o 25% klirens z gru- czołu sutkowego (Clmam/F), co w przy- padku ostatniego parametru wskazuje na
szybszą eliminację azytromycyny ze zdro- wych ćwiartek wymienia niż z ćwiartek wymienia ze stwierdzonym mastitis (28).
Wpływ koinfekcji
Nierzadkim zjawiskiem w praktyce wete- rynaryjnej jest sytuacja, w której docho- dzi do równoczesnego zakażenia dwoma czynnikami chorobotwórczymi (koinfek- cja). W przypadku chorób układu odde- chowego drobiu często zakażenie myko- plazmami jest dodatkowo eskalowane in- nymi zarazkami, np. E. coli. Xiao i wsp. (29) badali wpływ mieszanego zakażenia Myco- plasma gallisepticum i E. coli na farmako- kinetykę walnemuliny u brojlerów. Porów- nując swoje wyniki z parametrami farma- kokinetycznymi tego samego antybiotyku podanego i.m. oraz p.o. w tej samej dawce (10 mg/kg m.c.) zdrowym brojlerom (30), zaobserwowali, że dyspozycja leku (dys- trybucja i eliminacja) była opóźniona u za- każonych kurcząt w porównaniu do gru- py zdrowych ptaków. Niemal 10-krotne zwiększenie Cmaks zaobserwowano u cho- rych brojlerów przy obu sposobach poda- wania leku, jak również późniejsze wystą- pienie tmaks. Dodatkowo u zakażonych kur- cząt zaobserwowano zmniejszony klirens i zwiększone wartości AUC. Jedynym pa- rametrem, który u obu grup nie uległ więk- szej zmianie, był okres półtrwania elimina- cji, co może mieć związek z głównym spo- sobem eliminacji walnemuliny, tj. z żółcią.
W przypadku świń badano wpływ ko- infekcji wirusem zespołu rozrodczo-od- dechowego świń (PRRSV) i Streptococcus suis na farmakokinetykę ceftiofuru poda- nego i.m. U zakażonych świń zaobserwo- wano niższe stężenia ceftiofuru w osoczu, AUC (mniejsze o 18%) i Cmaks (o 23%) oraz wzrost klirensu (Cl/F) o 24% i objętości dystrybucji (Vz/F) o 30%, natomiast nie stwierdzono różnic pomiędzy badanymi grupami w przypadku t1/2 i MRT. Znaczą- ca redukcja Cmaks i AUC na skutek choroby sugeruje, że biodostępność uległa zmniej- szeniu, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszoną absorpcję leku do krwiobie- gu (31). Wyniki wyżej zaprezentowanych badań są zgodne z wcześniejszymi bada- niami farmakokinetycznymi ceftiofuru podanego i.m świniom zdrowym i zaka- żonym PRRSV (32), gdzie u świń chorych również zaobserwowano, lecz w większym stopniu niższe wartości Cmaks (o 53%) i AUC (o 70%) w stosunku do grupy kontrolnej.
Ponadto u świń z PRRSV nastąpił wzrost wartości Cl/F o 234% i Vz/F o 116%, nato- miast skróceniu uległy t1/2 i MRT o niecałe 40%. Powyższe wyniki sugerują, że zaka- żenie PRRSV powoduje wzrost tempa eli- minacji ceftiofuru objawiający się spad- kiem całkowitej zawartości tego antybio- tyku w osoczu u chorych świń.
Wpływ gorączki
Gorączka jest jednym z najważniejszych klinicznych objawów większości bakte- ryjnych zakażeń u zwierząt. W przypad- ku królików porównywano farmakoki- netykę cefepimu podawanego dożylnie u zdrowych i z eksperymentalnie wywo- łaną gorączka szczepem E. coli. U zakażo- nych osobników zaobserwowano znaczą- cy spadek w objętości dystrybucji (o 22%) i klirensie (o 33%) w porównaniu do zwie- rząt zdrowych. Z kolei wywołana gorączka spowodowała zwiększenie t1/2 o 7%, MRT o 17%, AUC o 49% i AUMC o 74%, co od- zwierciedla dłuższe pozostawanie anty- biotyku w organizmie. Jednakże pomimo stwierdzonego wpływu gorączki na kine- tykę zanikania cefepimu u królików auto- rzy sugerują, że nie jest konieczne zmie- nianie sposobu dawkowania tego antybio- tyku u chorych osobników (33).
Jeszcze większe różnice w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy zdrowy- mi a chorymi królikami zaobserwowano w przypadku podawania domięśniowe- go cefepimu w takich samych warunkach doświadczalnych jak powyżej. Co prawda zaobserwowano spadek t1/2 o 22% u kró- lików z wywołaną gorączką, jednakże już MRT wzrósł o 25%, AUC ponad dwukrot- nie, a AUMC niemal trzykrotnie co wska- zuje na dłuższe pozostawanie antybioty- ku u królików z wywołaną gorączką (34).
Porównując te dwa badania, można dojść do wniosku, że w tym wypadku różni- ce w parametrach farmakokinetycznych mogą być związane również ze sposobem aplikacji leku.
Znaczące różnice zaobserwowano w farmakokinetyce marbofloksacyny po- dawanej i.v. zdrowym i z wywołaną endo- toksyną E. coli gorączką u kóz. U zwie- rząt z gorączką stężenia marbofloksacyny były wyższe w każdym badanym punkcie czasowym. Dystrybucja antybiotyku ule- gła pod wpływem gorączki zmniejszeniu.
Dodatkowo proces eliminacji również nie pozostał obojętny na zaburzający home- ostazę czynnik, co odzwierciedla niemal dwukrotnie mniejsza wartość klirensu.
Konsekwencją zmniejszonego klirensu jest zwiększona prawie dwukrotnie war- tość AUC tego antybiotyku, tym samym MRT również uległ niewielkiemu zwięk- szeniu u chorych zwierząt. Fakt, że okre- sy półtrwania eliminacji u obu badanych grup kóz nie różniły się istotnie statystycz- nie, wynikał z tego, że to parametr hybry- dowy zależny jest od klirensu i objętości dystrybucji. W tym przypadku u chorych kóz oba parametry uległy zmniejszeniu, co mogło wpłynąć na zbliżone warto- ści okresów półtrwania eliminacji u obu grup. Opóźnienie w eliminacji leku może być wynikiem modyfikacji w prawidłowym
funkcjonowaniu nerek i/lub wątroby wy- wołanymi przez toksynę (35).
Z kolei u cieląt, u których badano wpływ endotoksyny E. coli na kinetykę dyspozycji oksytetracykliny, po aplikacji i.v. zauważo- no znaczący jej udział w zmianie takich pa- rametrów, jak zmniejszenie objętości dys- trybucji, średniego czasu przebywania leku w organizmie oraz okresu półtrwania eli- minacji antybiotyku bez wpływu na jego klirens (36). Inną sytuację zauważono, po- równując farmakokinetykę florfenikolu u zdrowych owiec i owiec z gorączką wy- wołaną lipopolisacharydem (LPS) E. coli.
U chorych osobników istotnie statystycznie wzrosły parametry, takie jak AUC oraz t1/2, natomiast zmniejszeniu uległ klirens oso- czowy w porównaniu do zdrowych zwie- rząt. Nie zaobserwowano istotnych różnic w przypadku objętości dystrybucji w sta- nie stacjonarnym pomiędzy obiema grupa- mi. Tym samym można stwierdzić, że LPS zmniejsza zdolność organizmu do elimi- nacji florfenikolu poprzez obniżenie kli- rensu, przyczyniając się do wyższych stę- żeń tego antybiotyku w osoczu owiec (37).
Wpływ zaburzenia czynności wątroby i nerek
Wątroba jest najważniejszym narządem biorącym udział w metabolizowaniu le- ków oraz ich usuwaniu. Zaburzenia czyn- ności wątroby mogą wpływać na wiele problemów związanych z farmakokine- tyką leków, takie jak zaburzenia w zmia- nie metabolizmu wątrobowego leków, wy- dzielaniu żółci czy przepływu krwi przez wątrobę (38). Nerki są poza wątrobą klu- czowym organem biorącym udział w me- tabolizowaniu i wydalaniu leków wraz z moczem. W przypadku niewydolno- ści nerek oczywistym efektem tego stanu chorobowego jest zmniejszenie wydalania przez nerki i w mniejszym stopniu meta- bolizm nerkowy.
Literatura naukowa jest uboga w po- zycje dotyczące badania wpływu niewy- dolności wątroby i/lub nerek u zwierząt na farmakokinetykę leków stosowanych w medycynie weterynaryjnej. Z badania przeprowadzonego na zdrowych i z uszko- dzoną wątrobą świniach miniaturowych, którym podano chloramfenikol wynika, że u zwierząt z chorą wątrobą okres pół- trwania był prawie dwukrotnie wyższy w wyniku zmniejszenia klirensu całkowi- tego (39). Z kolei w innym badaniu wpły- wu niewydolności wątroby i nerek na far- makokinetykę enrofloksacyny u szczurów nie stwierdzono różnic w profilu farmako- kinetycznym w przypadku niewydolno- ści wątroby, jednakże w przypadku zabu- rzeń czynności nerek zaobserwowano zde- cydowanie wydłużony okres półtrwania eliminacji enrofloksacyny w porównaniu
z grupą kontrolną. Ponadto klirens i ob- jętość dystrybucji znacząco zmniejszyły się przy niewydolności nerek. Wyniki tych badań sugerują, że zaburzenie czynności nerek może mieć wpływ na farmakokine- tykę enrofloksacyny (40).
Szczególnie istotne z klinicznego punk- tu widzenia komplikacje mogą wystąpić podczas stosowania aminoglikozydów u zwierząt z niewydolnością nerek. Bada- nie farmakokinetyki gentamycyny u mło- dych koni przed i po wystąpieniu nefrotok- syczności wywołanej tym antybiotykiem ujawniło upośledzoną zdolność organi- zmu do eliminacji tego leku. Zaobserwo- wano, że klirens uległ zmniejszeniu o 40%
i w nieco mniejszym stopniu objętość dys- trybucji (o 20%), jednakże okres półtrwa- nia eliminacji pozostał na podobnym po- ziomie. Nefrotoksyczność zaobserwowano u najmłodszych źrebiąt, co sugeruje rów- nież wpływ wieku na otrzymane parame- try farmakokinetyczne (41).
Podsumowanie
We współczesnej antybiotykoterapii przy wyborze antybiotyku powinno się uwzględ- niać nie tylko jego aktywność i szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, ale również parametry farmakokinetyczne opisujące stopień wchłaniania, przenika- nie do płynów i tkanek warunkujące tera- peutyczne stężenie antybiotyku w miejscu działania. Należy mieć również na uwa- dze bezpieczeństwo zdrowia konsumen- tów żywności pochodzenia zwierzęcego, poprzez takie stosowanie leków przeciw- bakteryjnych, aby wykluczyć możliwość występowania ich pozostałości w żywno- ści. W świetle przeprowadzonych rozwa- żań można stwierdzić, że stany chorobo- we są istotnym, jeśli nie głównym, czyn- nikiem wpływającym na farmakokinetykę i pozostałości leków przeciwbakteryjnych stosowanych w medycynie weterynaryjnej.
Argument ten przewija się prawie w każdej publikacji, w której porównywane są pa- rametry farmakokinetyczne leków u zdro- wych i chorych zwierząt. Aby uniknąć nie- jasności wynikających z możliwych różnic w profilach farmakokinetycznych leków pomiędzy zdrowymi a chorymi zwierzę- tami, jednym z rozwiązań jest określenie profilu zanikania antybiotyku w przypad- kach klinicznych czy też w modelu z wy- wołanym stanem chorobowym najbardziej zbliżonym do rzeczywistości. Jednakże nie próbuje się osiągnąć tego celu z różnych względów (etycznych, ekonomicznych, naukowych). Zamiast tego polega się wy- łącznie na badaniach farmakokinetycz- nych i zanikania pozostałości leków pro- wadzonych wyłącznie na zdrowych zwie- rzętach. Wyniki tak prowadzonych badań mają znaczenie w kwestii leczenia zwierząt
i bezpieczeństwa zdrowia konsumentów po pierwsze w kontekście skuteczność le- czenia, które może dawać inne efekty od zakładanych, a po drugie ze względu na możliwość występowania pozostałości le- ków w tkankach i produktach pochodze- nia zwierzęcego.
Piśmiennictwo
1. Toutain P.L., Bousquet-Mélou A.: Plasma clearance. J. Vet.
Pharmacol. Ther. 2004, 27, 415–425.
2. Toutain P.L., Bousquet-Mélou A.: Plasma terminal half- -life. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2004, 27, 427–439.
3. Toutain P.L., Bousquet-Mélou A.: Volumes of distribu- tion. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2004, 27, 441–453.
4. Toutain P.L., Bousquet-Mélou A.: Bioavailability and its assessment. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2004, 27, 455–466.
5. Fink-Gremmels J., van Miert A.S.: Veterinary drugs: di- sposition, biotransformation and risk evaluation. Analyst 1994, 119, 2521–2528.
6. Morgan E.T.: Impact of infectious and inflammatory di- sease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics. Clin. Pharmacol. Ther. 2009, 85, 434–438.
7. Pijpers A., Schoevers E.J., van Gogh H., van Leengoed L.A., Visser I.J., van Miert A.S., Verheijden J.H.: The in- fluence of disease on feed and water consumption and on pharmacokinetics of orally administered oxytetracycline in pigs. J. Anim. Sci. 1991, 69, 2947–2954.
8. Liu J., Fung K.F., Chen Z., Zeng Z., Zhang J.: Pharmaco- kinetics of florfenicol in healthy pigs and in pigs experi- mentally infected with Actinobacillus pleuropneumoniae.
Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 820–823.
9. Mengelers M.J.B., Vangogh E.R., Kuiper H.A., Pijpers A., Verheijden J.H.M., van Miert A.S.: Pharmacokinetics of sulfadimethoxine and sulfamethoxazole in combination with trimethoprim after intravenous administration to he- althy and pneumonic pigs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 1995, 18, 243–253.
10. Friis C., Nielsen J.P.: Penetration of danofloxacin into the respiratory tract tissues and secretions in healthy and in Actinobacillus pleuropneumoniae infected pigs. Proce- edings of the 7th EAVPT Congress, Madrid, Spain. J. Vet.
Pharmacol. Ther. 1997, 20 (Suppl. 1), 108–109.
11. Naccari F., Giofre F., Pellegrino M., Calo M., Licata P., Car- li S.: Effectiveness and kinetic behaviour of tilmicosin in the treatment of respiratory infections in sheep. Vet. Rec.
2001, 148, 773–776.
12. Godoy C., Castells G., Martí G., Capece B.P., Pérez F., Co- lom H., Cristòfol C.: Influence of a pig respiratory dise- ase on the pharmacokinetic behaviour of amoxicillin after oral ad libitum administration in medicated feed. J. Vet.
Pharmacol. Ther. 2011, 34, 265–276.
13. Kandeel M.: Pharmacokinetics and oral bioavailability of amoxicillin in chicken infected with caecal coccidio- sis. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2015, 38, 504–507.
14. Williams R.B., Farebrother D.A., Latter V.S.: Coccidiosis:
A radiological study of sulphaquinoxaline distribution in infected and uninfected chickens. J. Vet. Pharmacol. Ther.
1995, 18, 172–179.
15. Soliman G.A.: Tissue distribution and disposition kine- tics of enrofloxacin in healthy and E. coli infected bro- ilers. Dstch. Tierarztl. Wschr. 2000, 107, 23–27.
16. Abo-el-Sooud K., Goudah A.: Influence of Pasteurella multocida infection on the pharmacokinetic behavior of marbofloxacin after intravenous and intramuscular ad- ministrations in rabbits. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2010, 33, 63–68.
17. Tohamy M.A.: Comparative pharmacokinetics of orbi- floxacin in healthy and Pasteurella multocida infected ducks. Br. Poult. Sci. 2011, 52, 639–644.
18. Ole-Mapenay I.M., Mitema E.S., Maitho T.E.: Aspects of the pharmacokinetics of doxycycline given to healthy and pneumonic East African dwarf goats by intramuscular in- jection. Vet. Res. Commun. 1997, 21, 453–462.
19. Agersø H., Friis Ch., Nielsen J.P.: Pharmacokinetics and tissue distribution of amoxicillin in healthy and Salmo- nella typhimurium-inoculated pigs. Am. J. Vet. Res. 2000, 61, 992–996.
20. Lindecrona R.H., Friis C., Nielsen J.P.: Pharmacokinetics and penetration of danofloxacin into the gastrointestinal tract in healthy and in Salmonella typhimurium infected pigs. Res. Vet. Sci. 2000, 68, 211–216.
21. Zeng Z., Deng G., Shen X., Rizwan-Ul-Haq M., Zeng D., Ding H.: Plasma and tissue pharmacokinetics of
danofloxacin in healthy and in experimentally infected chickens with Pasteurella multocida. J. Vet. Pharmacol.
Therap. 2011, 34, 101–104.
22. Gajda A., Bladek T., Jablonski A., Posyniak A.: The influ- ence of Actinobacillus pleuropneumoniae infection on tu- lathromycin pharmacokinetics and lung tissue disposition in pigs. J. Vet. Pharmacol. Therap. 2016, 39, 176–182.
23. Bladek T., Posyniak A., Jablonski A., Gajda A.: Pharmaco- kinetics of tulathromycin in edible tissues of healthy and experimentally infected pigs with Actinobacillus pleuro- pneumoniae. Food Addit. Contam. A. 2015, 32, 1823–1832.
24. Cagnardi P., Villa R., Gallo M., Locatelli C., Carli S., Mo- roni P., Zonca A.: Cefoperazone sodium preparation be- havior after intramammary administration in healthy and infected cows. J. Dairy Sci. 2010, 93, 4105–4110.
25. Gorden P.J., Kleinhenz M.D., Wulf L.W., KuKanich B., Lee C.J., Wang C., Coetzee J.F.: Altered plasma pharmacoki- netics of ceftiofur hydrochloride in cows affected with severe clinical mastitis. J. Dairy Sci. 2016, 99, 505–514.
26. Gips M., Soback S.: Norfloxacin pharmacokinetics in lac- tating cows with sub-clinical and clinical mastitis. J. Vet.
Pharmacol. Ther. 1999, 22, 202–208.
27. Turic E., Mestorino N., Pesoa J., Colantonio M., Erre- calde J.: Azithromycin serum and milk concentrations after intramuscular administration in healthy and masti- tic milk cows. Proceedings of the 9th International Con- gress of The European Assocition for Veterinary Phar- macology and Toxicology. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2003, 26 (Suppl. 1), 130.
28. Lucas M.F., Errecalde J.O., Mestorino N.: Pharmacokine- tics of azithromycin in lactating dairy cows with subclinical
mastitis caused by Staphylococcus aureus. J. Vet. Pharma- col. Ther. 2010, 33, 132–140.
29. Xiao X., Zhao D.H., Yang X., Shi W., Deng H., Ma J., Zhang S., Liu Y.H.: Mycoplasma gallisepticum and Escherichia coli mixed infection model in broiler chickens for study- ing valnemulin pharmacokinetics. J. Vet. Pharmacol. Ther.
2014, 37, 99–102.
30. Wang R., Yuan L.G., He L.M., Zhu L.X., Luo X.Y., Zhang C.Y., Yu J.J., Fang B.H., Liu Y.H.: Pharmacokinetics and bioavailability of valnemulin in broiler chickens. J. Vet.
Pharmacol. Ther. 2011, 34, 247–251.
31. Day D.N., Sparks J.W., Karriker L.A., Stalder K.J., Wulf L.W., Zhang J., Kinyon J.M., Stock M.L., Gehring R., Wang C., Ellingson J., Coetzee J.F.: Impact of an experimental PRRSV and Streptococcus suis coinfection on the phar- macokinetics of ceftiofur hydrochloride after intramu- scular injection in pigs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2015, 38, 475–481.
32. Tantituvanont A., Yimprasert W., Werawatganone P., Ni- lubol D.: Pharmacokinetics of ceftiofur hydrochloride in pigs infected with porcine reproductive and respirato- ry syndrome virus. J. Antimicrob. Chemother. 2009, 63, 369–373.
33. Abd El-Aty A.M., Goudah A., Mouneir S.M., Sunwoo Y.E., Jang J.H., Shin J.G., Shim J.H., Shimoda M.: Acute- -phase response alters the disposition kinetics of cefepi- me following intravenous administration to rabbits. Vet.
Res. Commun. 2007, 31, 67–75.
34. Goudah A., Mouneir S.M., Shim J.A., Abd El-Aty A.M.:
Influence of endotoxin induced fever on the pharmaco- kinetics of intramuscularly administered cefepime in rab- bits. J. Vet. Sci. 2006, 7, 151–155.
35. Waxman S., San Andrés M.D., González F., De Lucas J.J., San Andrés M.I., Rodríguez C.: Influence of Escherichia coli endotoxin-induced fever on the pharmacokinetic be- havior of marbofloxacin after intravenous administration in goats. J. Vet. Pharmacol. Therap. 2003, 26, 65–69.
36. Kumar R., Malik J.K.: Influence of endotoxin on the di- sposition kinetics and dosage regimens of oxytetracycli- ne in calves. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2003, 26, 159–164.
37. Pérez R., Palma C., Drápela C., Sepulveda M., Espinoza A., Peñailillo A.K.: Pharmacokinetics of florfenicol after intravenous administration in Escherichia coli lipopoly- saccharide-induced endotoxaemic sheep. J. Vet. Pharma- col. Ther. 2015, 38, 144–149.
38. Shaffer E.A.: Hepatic and biliary disorders. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 18th edn. Eds Porter, R.S. & Jones, T.V. 2006, 184–248.
39. Kroker R.: The pharmacokinetic behaviour of chloram- phenicol in liver-damaged mini-pigs. J. Vet. Pharmacol.
Therap. 1985, 8, 82–87.
40. Hwang Y.H., Kim M.S., Song I.B., Lim J.H, Park B.K., Yun H.I.: Altered pharmacokinetics of enrofloxacin in experi- mental models of hepatic and renal impairment. Vet. Res.
Commun. 2009, 33, 481–487.
41. Riviere J.E., Coppoc G.L., Hinsman E.J., Carlton W.W., Traver D.S.: Species dependent gentamicin pharmacoki- netics and nephrotoxicity in the young horse. Fundam.
Appl. Toxicol. 1983, 3, 448–457.
Mgr Tomasz Błądek, e-mail: tomasz.bladek@piwet.pulawy.pl
W
październiku 2016 r. Europejska Agencja Leków (EMA) opubliko- wała kolejny (szósty) raport na temat sprze- daży w 2014 r. w 29 krajach europejskich (26 krajów Unii Europejskiej oraz Islandia, Norwegia i Szwajcaria) substancji prze- ciwbakteryjnych stosowanych w medycy- nie weterynaryjnej. Obejmuje on również analizę istniejących trendów w sprzedaży antybiotyków i innych czynników antybak- teryjnych w latach 2011–2014. Omawiany raport został przygotowany w ramach roz- poczętego w 2009 r. na polecenie Komisji Europejskiej projektu (European Surveillan- ce of Veterinary Antimicrobial Consump- tion, ESVAC), dotyczącego konsumpcji substancji przeciwbakteryjnych w krajach UE i Europejskiego Obszaru Gospodarcze- go (EEA; Islandia, Norwegia) oraz Szwaj- carii (1). Informacje zebrane w omawia- nym obecnie raporcie, dotyczącym wyko- rzystania substancji przeciwbakteryjnychw leczeniu zwierząt, pochodziły ze wszyst- kich krajów członkowskich UE i Szwajca- rii, a przekazano je według opracowanych przez EMA jednolitych szablonów (1).
Z Polski informacje na ten temat pochodzi- ły ze 128 hurtowni zajmujących się sprzeda- żą leków weterynaryjnych i były przesłane do EMA za pośrednictwem Ministerstwa Rolnictwa i Rozwoju Wsi.
W 29 krajach objętych raportem EMA, w 2014 r. ok. 95% populacji zwierząt służą- cych do produkcji żywności, do której zali- czono również konie, znajdowało się w kra- jach UE. Liczbę tych zwierząt przeliczono w stosunku do masy, wprowadzając ter- min „population correction unit – PCU”, odpowiadający 1 kg masy ciała zwierzę- cia poddanego leczeniu. W 2014 r. ogól- ny wskaźnik PCU w 29 krajach obejmował 59 931 000 ton, na który składały się bydło, świnie, owce, kozy, konie, drób, ryby i kró- liki. Największą populację stanowiły świnie
Sales of antimicrobial agents used in veterinary medicine in European countries in 2014 Osek J., Wieczorek K., Department of Hygiene of Food of Animal Origin, National Veterinary Research Institute, Pulawy
In October 2016, the European Medicines Agency (EMA), published the 6th report on sales of antimicrobial agents used in veterinary medicine in 29 European countries in 2014. A total of 9,009.5 tons of such substances were sold for animal treatment (range: 0.6 tons in Iceland to 2,965.5 tons in Spain), including 581.3 tons in Poland. A large differences of sales of the various antimicrobial classes between the countries (range from 3.1 in Norway to 391.5 mg/kg of animal weight in Cyprus), were observed. The largest proportions were accounted for tetracyclines (33.4%), penicillins (25.5%) and sulfonamides (11.0%). For the antimicrobials classes belonging to the World Health Organization (WHO) list of critically important antimicrobials with highest priority in human medicine, namely 3rd- and 4th-generation cephalosporins, fluoroquinolones and macrolides, the sales for food-producing animals, including horses, accounted for 0.16%, 1.9% and 7.5%, respectively, of the total sales in the 29 countries in 2014. For the period 2011 to 2014, a decrease in the sales of antimicrobials (in mg/
kg), of more than 5% was observed for 10 countries, mainly in the Netherlands (39.9%), Germany (29.4%) and Iceland (21.1%). On the other hand, an increase in the sales was also noted, especially in Slovenia (50.8%), Spain (24.7%) and United Kingdom (21.5%).
Keywords: EMA report, antimicrobials sale, veterinary medicine, food-producing animals, European countries.
Sprzedaż substancji
przeciwbakteryjnych wykorzystywanych w medycynie weterynaryjnej w krajach europejskich w 2014 r.
Jacek Osek, Kinga Wieczorek
z Zakładu Higieny Żywności Pochodzenia Zwierzęcego Państwowego Instytutu Weterynaryjnego – Państwowego Instytutu Badawczego w Puławach
