[2017/Nr 11] Nr 11/2017 (pełna wersja)

(1)

tom 73 · nr 11 rok 2017 listopad issn 0014‑8261

dr hab. Iwona Arabas (Warszawa), dr Lucyna Bułaś (Sosnowiec),

prof. dr hab. Zbigniew Fijałek (Warszawa), prof. dr hab. Barbara Filipek (Kraków), dr Katarzyna Hanisz (Łódź),

prof. dr hab. Renata Jachowicz (Kraków), prof. dr hab. Roman Kaliszan (Gdańsk), prof. dr hab. Elżbieta Mikiciuk-Olasik (Łódź),

prof. dr hab. Miguel das Neves Afonso Cavaco (Lisbona, Portugalia), mgr Zbigniew Niewójt (Warszawa),

prof. dr hab. Krystyna Olczyk (Sosnowiec), prof. dr hab. Daria Orszulak-Michalak (Łódź), prof. dr hab. Jan Pachecka (Warszawa), prof. dr hab. Janusz Pluta (Wrocław), prof. dr hab. Wiesław Sawicki (Gdańsk), dr hab. Agnieszka Skowron (Kraków), prof. Lidia Tajber (Dublin, Irlandia), dr Elwira Telejko (Białystok),

prof. dr hab. Marek Wesołowski (Gdańsk), prof. dr hab. Anna Wiela-Hojeńska (Wrocław), prof. dr hab. Witold Wieniawski (Warszawa), dr hab. Katarzyna Winnicka (Białystok),

prof. dr hab. Andriy Zimenkovsky (Lwów, Ukraina), dr hab. Agnieszka Zimmermann (Gdańsk)

REDAKCJA

Redaktor naczelny: dr hab. Bożena Karolewicz Redaktor statystyczny: dr Dominik Marciniak Redaktor techniczny: Joanna Czarnecka Korekta: Izabela Pranga

ADRES REDAKCJI

00-238 Warszawa, ul. Długa 16, tel. 22 831 02 41 w. 12 WYDAWCA

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Dział Wydawnictw – Redaktor prowadzący: Hanna Plata 00-238 Warszawa, ul. Długa 16

tel./faks 22 635 84 43 tel. 22 831 02 41 w. 15

Kolportaż: tel. 22 831 79 63 w. 19, 20

e-mail: wydawnictwa@ptfarm.pl, zamowienia@ptfarm.pl Adres dla autorów: redakcja@ptfarm.pl

Strona PTFarm w Internecie: http://www.ptfarm.pl

ISSN 0014-8261

Skład i łamanie: Joanna Czarnecka

Druk: Oficyna Wydawniczo-Poligraficzna Zygmunt Siemieniak, Ząbki, tel. 22 781 51 02, faks 22 398 78 15, www.siemieniak.pl Nakład: 3500 egz.

Printed on acid-free paper.

Zgodnie z decyzją Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego informujemy, że od stycznia 2018 roku czasopismo „Farmacja Polska” będzie ukazywało się wyłącznie w formie elektronicznej. Pierwsze numery będą do- stępne w trybie otwartego dostępu (open access); o decyzjach dostępności kolejnych nu- merów czasopisma będziemy informować na stronie internetowej Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego.

„Farmacja Polska” ukazuje się raz w miesiącu. Od- biorcami czasopisma są farmaceuci, apteki ogólno- dostępne i szpitalne, hurtownie farmaceutyczne, producenci środków farmaceutycznych i materia- łów medycznych. Pismo dociera też do samorządu aptekarskiego, Naczelnej Izby Lekarskiej, okręgo- wych izb lekarskich, lekarzy wojewódzkich oraz niektórych bibliotek.

W dziale finansowym PTFarm można nabywać po- jedyncze zeszyty czasopisma.

„Farmacja Polska” zamieszcza płatne reklamy.

Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń.

Redakcja nie zwraca niezamówionych materiałów.

Prezentowane przez autorów prace są wyrazem ich poglądów naukowych i redakcja nie ponosi za nie odpowiedzialności.

„Farmacja Polska” jest indeksowana w Chemi- cal Abstracts, Analytical Abstracts, Biochemical Abstracts, International Pharmaceuticals Abstracts i EMBASE (Excerpta Medica).

Czasopismo jest także indeksowane w Index Copernicus (ICV = 34,80) oraz umieszczone na liś- cie czasopism punktowanych Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (8 pkt).

WSZELKIE PRAWA ZASTRZEŻONE

(2)

tom 73 · nr 11 rok 2017 listopad issn 0014‑8261

Spis treści

647 prawo farmaceutyczne · Bezpieczeństwo stosowania kosmetyków – analiza porównawcza prawa kosmetycznego Anna Pilarska, Agnieszka Zimmermann

653 terapia i leki · Wykorzystanie leków epigenetycznych w terapii chorób nowotworowych

Patrycja Kopytko, Joanna Bujak, Sara Wawrzyniak, Marta Tkacz, Maciej Tarnowski, Małgorzata Pawlicka, Andrzej Pawlik

657 farmakologia kliniczna · Wielolekowość i wielochorobowość pacjentów w starszym wieku a błędna spirala

diagnostyczno‑terapeutyczna jako aktualny problem współczesnej geriatrii

Agnieszka Kurosad

665 terapia i leki · Cistus incanus (L.) – trendy i tradycyjne wskazania w świetle badań farmakologicznych

Marta Rogowska, Wojciech Giermaziak

670 historia farmacji · August Hiacynt Dziarkowski – autor Farmakopei dedykowanej generałowi Tadeuszowi Kościuszce Lidia Maria Czyż

674 konferencje i kongresy · Sprawozdanie z Kongresu

„Farmacja 21. Nowe wyzwania”

Barbara Figura

678 konferencje i kongresy · 43. Międzynarodowy Kongres Historii Farmacji

Hanna Plata

680 konferencje i kongresy · XXIII Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego

Hanna Plata, Jerzy Szewczyński

685 konferencje i kongresy · XXVII Sympozjum Historii Farmacji APTEKARZE NA DROGACH DO NIEPODLEGŁEJ

Farmacja po dyplomie

687 analiza farmaceutyczna · Trwałość chemiczna i fizyczna substancji leczniczych

Edyta Leyk, Marek Wesołowski

692 prawo farmaceutyczne · Odpowiedzialność aptekarza za udzieloną usługę farmaceutyczną. Część II

Agnieszka Zimmermann, Izabela Adrych-Brzezińska

699 terapia i leki · Atopowe zapalenie skóry – problem nie tylko farmaceutyczny

Magdalena Kolanko, Radosław Balwierz, Beata Celmer, Dominik Marciniak, Bożena Korolewicz, Zofia Dzierżewicz, Marcin Delijewski

Postgraduate pharmacy

687 pharmateutical analysis · Chemical and physical stability of active pharmaceutical ingredients

Edyta Leyk, Marek Wesołowski

692 pharmaceutical law · The pharmacist’s responsibility for the provided pharmaceutical service. Part II

Agnieszka Zimmermann, Izabela Adrych-Brzezińska

699 therapy and drug · Atopic dermatitis ‑ not just a pharmaceutical problem

Magdalena Kolanko, Radosław Balwierz, Beata Celmer, Dominik Marciniak, Bożena Korolewicz, Zofia Dzierżewicz, Marcin Delijewski

(3)

Regulacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania kosmetyków obowiązujące w wielu krajach powsta- wały na podstawie aktów prawnych już obowiązu- jących w innych państwach. Bez wątpienia główny- mi dwoma punktami odniesienia dla powstających ustaw są przepisy unijne i amerykańskie. To wła- śnie za kompilację tych dwóch regulacji uważa się przepisy obowiązujące np. w Kanadzie [3]. Przy- kładem rozwiązania zaczerpniętego z rozporządze- nia UE mogą być listy substancji dopuszczalnych i zabronionych [1]. Z kolei ewidentnym zaczerp- nięciem z prawa amerykańskiego jest sposób kla- syfikowania niektórych grup produktów, np. kre- mów z filtrem UV.

Jeżeli chodzi o przepisy unijne, to aktem ba- zowym dla wielu regulacji była nieobowiązująca już Dyrektywa 76/768/EWG [4]. Na jej podstawie powstało ustawodawstwo kosmetyczne w krajach Ameryki Południowej, m.in. w Brazylii, Argenty- nie i Chile. Zgodnie z dyrektywą w krajach tych za produkt może być odpowiedzialny wytwórca lub

Z

apewnienie bezpieczeństwa stosowania pro- duktów kosmetycznych jako gwarancja ochrony ludzkiego zdrowia jest niewątpliwie priorytetem regulacji prawnych dotyczących kosmetyków.

Jednocześnie ustawodawca musi wyważyć także dobro producentów, by nie dopuścić do sytuacji, w której przepisy stałyby się zbyt krępujące swobo- dę działalności gospodarczej a procedury rejestracyjne zbyt skomplikowane. Powszechnie uważa się, że po wejściu w życie Rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1223/2009 z 30 listopada 2009 r. dotyczącego produktów kosmetycznych rynek kosmetyczny Unii Europejskiej stał się najbardziej restrykcyjny na świecie [1]. Co więcej, rozwiązania prawne stworzone na potrzeby rynku unijnego stały się w wielu krajach wzorem dla nowo powstających aktów prawnych dotyczących kosmetyków. Przepisy unijne nie są jednak jedyny- mi uchodzącymi za kompleksowe i będące punktem odniesienia dla innych państw. Niezwykle ważne są również przepisy regulujące dwa największe rynki wyrobów kosmetycznych na świecie – USA i Japo- nii. Przepisy japońskie zasługują na uwagę nie tylko ze względu na wielkość rynku, jaki obejmują, ale przede wszystkim ze względu na fakt, że regulacje te, dotycząc bezpieczeństwa kosmetyków oraz ich składników, plasują się w czołówce, jeżeli chodzi o ich bezwzględność [2].

Celem niniejszej pracy jest omówienie regulacji prawa kosmetycznego funkcjonującego w różnych krajach. Dokonując analizy reguł prawnych z zakresu bezpieczeństwa stosowania kosmetyków, oparto się przede wszystkim na wytycznych obowiązują- cych w krajach, w których zasady te są najbardziej surowe, a akty prawa kosmetycznego najbardziej kompleksowe (UE, USA, Kanada, Japonia). Ponadto analizie poddane zostały także przepisy najbardziej nietypowe i niespotykane nigdzie indziej.

Cosmetics use safety – a comparative analysis of cosmetic

law · Cosmetics belong to the group of products that are associated with health care and represent a substantial amount of assortment available in Polish pharmacies. Therefore, pharmacists should have knowledge of fundamental principles concerning consumer product safety that are regulated in the cosmetic law. The objective of this paper is to discuss and present a comparative analysis of cosmetics legislation applicable in different countries including European Union, the USA, Canada, Australia, Japan and China. The overview concerns the definition of cosmetic product, rules of placing the products on the market as well as labelling and animal testing.

Keywords: cosmetics, consumer product safety, cosmetic law.

Bezpieczeństwo stosowania kosmetyków

– analiza porównawcza prawa kosmetycznego

Anna Pilarska, Agnieszka Zimmermann

Zakład Prawa Medycznego i Farmaceutycznego Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego

Adres do korespondencji: Agnieszka Zimmermann, Zakład Prawa Medycznego i Farmaceutycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny, ul. Tuwima 15, 80-210 Gdańsk, e-mail: agnieszkazimmermann@gumed.edu.pl

(4)

importer. Do jego obowiązków należy zapewnienie, że produkt wprowadzany na rynek jest bezpieczny. W Brazylii i Argentynie nawet definicja kosmetyku jest taka sama jak w Unii Europejskiej, z tą różnicą, że uwzględniono podział na dwie grupy w odniesieniu do stopnia bezpieczeństwa: produkty o minimalnym ryzyku (Grau 1 w Brazylii i Gra- do 1 w Argentynie) oraz produkty o potencjalnym ryzyku (Grau 2 w Brazylii i Grado 2 w Argentynie).

Przy tym podziale wzorowano się z kolei na przepisach amerykańskich i produkty o potencjalnym ryzyku stanowią odpowiednik leków OTC w USA, a co za tym idzie – muszą spełniać bardziej restrykcyjne normy i wymagania niż kosmetyki o minimalnym ryzyku [5].

Z kolei w krajach Azji, m.in. w Korei Południo- wej czy na Tajwanie, w przepisach regulujących rynek kosmetyczny widać wyraźny wpływ przepisów obowiązujących w Japonii [2].

Definiowanie kosmetyku – przegląd ustawodawstwa

W Unii Europejskiej, Stanach Zjednoczonych oraz Japonii bezpieczeństwo kosmetyków (perso- nal care products) zostało uregulowane w aktach prawnych dotyczących kosmetyków i/lub leków.

Elementem wspólnym dla regulacji obowiązujących w trzech powyższych systemach prawnych jest definiowanie produktu kosmetycznego na podstawie jego przeznaczenia. Jednak pomimo wspólnego sposobu definiowania, definicje znacząco się od siebie różnią zakresem, jaki obejmują.

Według definicji obowiązującej na terenie Unii Europejskiej „produkt kosmetyczny oznacza każ- dą substancję lub mieszaninę przeznaczoną do kon- taktu z zewnętrznymi częściami ciała ludzkiego (na- skórkiem, owłosieniem, paznokciami, wargami oraz zewnętrznymi narządami płciowymi) lub z zębami oraz błonami śluzowymi jamy ustnej, którego wy- łącznym lub głównym celem jest utrzymywanie ich w czystości, perfumowanie, zmiana ich wyglądu, ochrona, utrzymywanie w dobrej kondycji lub ko- rygowanie zapachu ciała” [1]. Z kolei amerykańskie prawo federalne definiuje kosmetyk jako „produkt który jest przeznaczony do wcierania, pokrywa- nia, posypywania lub rozpylania lub w inny sposób wprowadzania na ludzkie ciało w celu czyszczenia, upiększania, promowania atrakcyjności lub zmiany wyglądu” [6].

Zgodnie z powyższą definicją do produktów kosmetycznych zaliczyć możemy m.in.: kremy nawil- żające, perfumy, lakiery do paznokci, produkty do makijażu twarzy i oczu, szampony oczyszczające, a także dezodoranty czy farby do włosów. Fakt, że definicja z rozporządzenia unijnego obejmuje znacznie szerszy katalog produktów niż jej amerykański

odpowiednik, stanowi, że niemała część produk- tów uznawana w krajach Unii Europejskiej za kosmetyki, w USA za takie nie uchodzi. Produkty, które w Europie uznawane są za kosmetyki, ale wg przepisów amerykańskich przejawiają już cechy produktu mogącego mieć działanie zbliżone do terapeutycznego, klasyfikuje się jako leki OTC (over-the-counter drugs), czyli leki bez recepty.

Produkty OTC podlegają znacznie bardziej rygory- stycznym przepisom prawnym, w związku z czym wprowadzenie na rynek produktu kosmetycznego zakwalifikowanego jako produkt OTC wymaga zdecydowanie większych nakładów finansowych.

Co więcej, fakt, że europejski producent określa swój produkt jako kosmetyk, dla wprowadzenia go na rynek amerykański nie będzie miał żadnego znaczenia. Amerykańska agencja regulująca rynek m.in. kosmetyków (Food and Drug Administra- tion, FDA) dokonuje oceny, czy dany produkt jest lekiem, czy kosmetykiem według własnych kryte- riów. W tym celu podejmuje ona działania polegają- ce zarówno na analizie składu, jak i na sprawdzaniu materiałów promocyjnych czy stron internetowych dotyczących produktu. W przypadku gdy FDA uzna, że w składzie znajdują się aktywne składniki leków lub gdy uzna, że sugerowane działanie produktu może mieć charakter terapeutyczny lub zapobie- gający chorobom, produkt taki nie będzie mógł być dostępny w USA jako kosmetyk. Jeżeli producent będzie chciał taki produkt wprowadzić do obrotu, będzie musiał spełnić warunki rejestracyjne dla le- ków OTC.

Nierzadko zdarza się, że produkt odpowiada za- równo definicji kosmetyku, jak i leku. Z taką sy- tuacją mamy do czynienia np. wtedy, kiedy dany wyrób może mieć dwa przeznaczenia jednocześnie.

Ma to miejsce w przypadku niektórych szampo- nów przeciwłupieżowych. Szampon ze względu na swoje przeznaczenie związane z czyszczeniem wło- sów spełnia kryteria kosmetyku, natomiast wła- ściwości przeciwłupieżowe wyczerpują przesłanki leczenia łupieżu, co sprawia, że szampon przeciw- łupieżowy w świetle przepisów prawa amerykań- skiego będzie jednocześnie kosmetykiem i lekiem.

Podobnym przykładem może być także pasta do zę- bów z fluorem, dezodorant będący antyperspiran- tem, a także krem nawilżający lub fluid z ochroną przed promieniowaniem UV. Produkty takie mu- szą spełniać wymagania zarówno dla kosmetyków, jak i dla leków OTC [7]. Podobne rozwiązanie prawne można spotkać także w innych krajach, takich jak Kanada czy Australia. W Unii Europejskiej tego typu wyroby nazywane są produktami z pograni- cza (borderline products). Przepisy unijne, w prze- ciwieństwie do amerykańskich, nie dopuszczają sytuacji, by dany produkt nie został ostatecznie za- klasyfikowany do jednej kategorii i zarejestrowany

(5)

zgodnie z wymaganiami prawnymi dla danej grupy [8]. W przypadku wątpliwości co do tego, czy produkt spełnia kryteria produktu leczniczego, nale- ży stosować art. 3a ustawy Prawo farmaceutyczne, zgodnie z którym „do produktu spełniającego jednocześnie kryteria produktu leczniczego oraz kryteria innego rodzaju produktu, w szczególności suplementu diety, kosmetyku lub wyrobu medycznego, określone odrębnymi przepisami, stosuje się przepisy niniejszej ustawy” [9].

W piśmiennictwie dotyczącym bezpieczeństwa stosowania kosmetyków w różnych krajach przy- wołuje się często przepisy obowiązujące w Kana- dzie. Według prawa kanadyjskiego kosmetykiem może być „każda substancja lub mieszanina substancji produkowana, sprzedawana, wykorzysty- wana do mycia, poprawy lub zmiany wyglądu cery, skóry, włosów lub zębów oraz dezodoranty i perfumy” [10]. Wszystkie produkty kosmetyczne muszą być zgodne z trzema ustawami: ustawą o żywności i lekach (Food and Drugs Act), ustawą o kosmety- kach (Cosmetic Regulations) oraz ustawą o opako- waniach konsumenckich i etykietowaniu (Consu- mer Packaging and Labelling Act) [11]. Podobnie jak w USA, określony został katalog produktów, które kosmetykami nie są, przede wszystkim ze względu na ich właściwości lecznicze lub zapobie- gające chorobom. Jako leki sklasyfikowane zostały m.in.: kremy z filtrem UV, kremy zawierające anty- biotyki, lecznicze pasty do zębów oraz, co ciekawe, antybakteryjne żele do rąk. Produkty te muszą speł- niać wymogi ustawy o żywności i lekach oraz mu- szą posiadać swój Numer Identyfikacji Leku (Drug Identification Number, DIN). W Kanadzie wyróż- nia się także grupę tzw. naturalnych produktów zdrowotnych. Są to produkty zawierające naturalne składniki o właściwościach terapeutycznych, z tą różnicą, że naturalne produkty zdrowotne zamiast Numeru Identyfikacji Leku otrzymują swój indywi- dualny Numer Produktu Naturalnego (Natural Pro- duct Number, NPN) i podlegają przepisom ustawy o naturalnych produktach zdrowotnych – Natural Health Products Regulations [12]. Z bardzo podob- nym podziałem do kanadyjskiego mamy do czynienia również w Australii. Zgodnie z tamtejszym pra- wem produkty sklasyfikowane zostały na kosmetyki oraz produkty terapeutyczne (therapeutic goods).

W przeciwieństwie do kosmetyków produkty terapeutyczne mogą oddziaływać na organizm poprzez „zapobieganie, leczenie lub łagodzenie obja- wów chorób, dolegliwości, wad lub obrażeń” [13].

W japońskim prawie farmaceutycznym spośród produktów mających cechy produktu kosmetycznego wyróżnia się z kolei kosmetyki i produkty le- kopodobne (quasi-drugs). Kosmetyki zdefinio- wane zostały jako „wyroby o łagodnym działaniu na ludzki organizm, przeznaczone do stosowania

poprzez wcieranie, rozpylanie lub innymi spo- sobami, w celu oczyszczenia, poprawy wyglądu i podniesienia atrakcyjności, zmiany wyglądu lub utrzymania skóry bądź włosów w dobrym stanie”.

Definicja ta, choć mniej rozbudowana, jest bardzo zbliżona do swojego odpowiednika w prawie ame- rykańskim. Z kolei wyroby lekopodobne w prawie japońskim określone zostały nie w formie definicji, a jako wyliczenie czterech kategorii przeznaczenia. Za wyroby lekopodobne uznaje się wyłącz- nie produkty:

- zapobiegające nudnościom i innym rodzajom dyskomfortu;

- zapobiegające wysypkom, obtarciom itd.;

- wspomagające porost włosów lub ich usuwanie;

- służące zwalczaniu myszy, much, komarów, pcheł itd. [14].

Poza przynależnością do jednej z powyższych kategorii, wyroby lekopodobne muszą mieć, podobnie jak kosmetyki, łagodny wpływ na ludzki organizm, nie mogą być narzędziami ani urządzeniami oraz muszą być właściwie oznaczone przez właściwego ministra (ministra zdrowia, pracy i opieki społecz- nej) [15]. Produkty z tej kategorii podlegają również procesowi rejestracji obejmującemu przedstawienie dowodów na skuteczność ich działania oraz na bez- pieczeństwo ich stosowania [2].

W Chinach kosmetyk definiowany jest jako produkt chemiczny codziennego użytku, przeznaczony do stosowania na zewnętrznej powierzchni cia- ła ludzkiego (takiej jak: skóra, włosy, paznokcie, usta, itp.) poprzez rozmazywanie, opryskiwanie lub inne podobne sposoby w celu utrzymania czystości, eliminacji nieprzyjemnego zapachu, ochrony skó- ry oraz poprawy wyglądu ciała i upiększenia [16].

Istotną różnicą pomiędzy europejskimi a chiński- mi przepisami jest to, że chińskie produkty kosmetyczne podzielone są na dwie kategorie – na tzw.

kosmetyki zwykłe oraz kosmetyki specjalistyczne.

Do kosmetyków zwykłych zalicza się produkty do pielęgnacji skóry i włosów, kosmetyki do makija- żu i paznokci oraz perfumy. W grupie kosmetyków specjalistycznych znalazły się z kolei kosmetyki do włosów (poprawiające ich wzrost, służące kolory- zacji oraz służące do trwałej ondulacji), produkty wybielające, dezodoranty, preparaty do depilacji, a także kosmetyki wyszczuplające sylwetkę, prze- ciwsłoneczne i przeciwtrądzikowe.

Wprowadzenie kosmetyku na rynek

Procedura wprowadzania kosmetyku na rynek, a tym samym potwierdzania jego bezpieczeństwa i skuteczności, uregulowana jest w różny sposób.

W Chinach elementem procedury wprowadzania kosmetyku na rynek jest jego zatwierdzanie. Za- równo produkty produkowane na terenie kraju, jak

(6)

i importowane zanim trafią na rynek, muszą naj- pierw przejść pozytywnie procedurę zatwierdzenia.

W przypadku produktów importowanych podmiot zagraniczny musi w pierwszej kolejności wyznaczyć swojego pełnomocnika, którym może być wyłącz- nie chiński podmiot prawny. W ramach rozpoczę- cia procedury wprowadzania kosmetyku do obrotu przedstawiciel składa wniosek o wydanie zatwierdzenia. Do jego obowiązków należy też dbanie o to, by wszelkie nałożone obowiązki po wprowadzeniu wyrobu na rynek były wypełniane, co sprawia, że funkcja ta przypomina nieco rolę osoby odpowiedzialnej za produkt określonej w rozporządzeniu unijnym [1]. Zgodnie z przepisami chińskimi – każ- dy kosmetyk zwykły wytwarzany w Chinach pod- lega zgłoszeniu w prowincjonalnym oddziale China Food and Drug Administration, CFDA. Zgłoszenia, podobnie jak w UE, dokonuje się za pośrednictwem stworzonej w tym celu platformy internetowej. Wy- magane jest również, na wzór przepisów unijnych, przesłanie danych dotyczących receptury oraz opa- kowań handlowych (łącznie z etykietą i instrukcją użytkowania). Pozostała część dossier, obejmują- cą m.in.: proces produkcji, wymagania techniczne oraz raporty z badań, przetrzymywana jest przez producenta i udostępniana podczas kontroli [16].

Japonia jest ciekawym przykładem kraju, w któ- rym do 2001 r. konieczne było pozytywne przejście procedury udzielania zezwoleń przed wprowadzeniem kosmetyku do obrotu. Obecnie te kosztowne procedury zastąpione zostały nałożeniem ciężaru odpowiedzialności za produkt na producenta i ob- jęciem nadzorem produktów kosmetycznych już po ich wprowadzeniu na rynek [2]. Rozwiązanie to, jak się okazało, nie tylko ułatwiło procedury wprowadzenia produktów do obrotu, ale też nie spowodo- wało negatywnego wpływu na bezpieczeństwo kon- sumentów. Pozwala to sądzić, że tego typu zmiany w przepisach są dobrym rozwiązaniem.

Obowiązek zatwierdzenia kosmetyku przed wprowadzeniem do obrotu nie istnieje w rozpo- rządzeniu unijnym [1]. Cała odpowiedzialność za jakość i wszelkie możliwe negatywne skutki od- działywania kosmetyków na użytkowników spo- czywa (w różnym stopniu) na producentach lub importerach oraz dystrybutorach produktów kosmetycznych. Zgodnie z europejskimi regulacja- mi prawnymi bowiem to oni ponoszą ewentualne konsekwencje wprowadzenia na rynek kosmetyku niespełniającego wymagań. W UE wg ogólnej zasady do obrotu wprowadzone mogą być tylko produkty bezpieczne – zgodnie z art. 3 rozporządze- nia „produkt kosmetyczny udostępniany na rynku powinien być bezpieczny dla zdrowia ludzi w nor- malnych lub dających się przewidzieć warunkach stosowania” [1]. Producent poza zapewnieniem, że dany produkt jest bezpieczny i został poddany

ocenie bezpieczeństwa, musi gwarantować także, że skład produktu jest zgodny z wytycznymi z roz- porządzenia oraz że jest wytwarzany zgodnie z za- sadami dobrej praktyki wytwarzania – GMP. Zgod- nie z rozporządzeniem unijnym do obrotu na terenie UE wprowadzane są jedynie produkty kosmetyczne, które mają ustanowioną „osobę odpowiedzial- ną” [1]. Osobą odpowiedzialną może być zarówno osoba fizyczna, jak i osoba prawna posiadająca miejsce zamieszkania lub siedzibę na terenie Wspólnoty.

Osobą taką dla produktów wytwarzanych na terenie państwa członkowskiego będzie, co do zasady, producent, natomiast dla kosmetyków importowanych z krajów niebędących członkami Unii – importer.

Dzięki wyznaczeniu osoby odpowiedzialnej możliwe jest precyzyjne określenie zakresu od- powiedzialności za każdy produkt kosmetyczny, który musi być przyporządkowany do konkret- nie oznaczonej osoby odpowiedzialnej. Osoba odpowiedzialna zobowiązana jest do skompletowania i przechowywania dokumentacji produktu, w tym sporządzenia raportu bezpieczeństwa produktu zgodnie z załącznikiem I rozporządzenia [1] oraz do zgłoszenia kosmetyku do Portalu CPNP – Cosme- tic Product Notification Portal [17].

Trzeba także zauważyć, że przeprowadzenie procedury notyfikacji w CPNP jest obowiązkiem producenta, jednak obowiązujące regulacje nie prze- widują sankcji za jej niedopełnienie. Dodatkowo w Polsce nie ma też jednego organu, który odpowiada za kontrolę rynku kosmetycznego, ponieważ nadzór pełni zarówno Państwowa Inspekcja Han- dlowa, jak i Państwowa Inspekcja Sanitarna. Jest to niezwykle ważna sprawa, wziąwszy zwłaszcza pod uwagę rynek kosmetyków tzw. handmade. Pro- ducenci, którzy wytwarzają kosmetyki „metoda- mi tradycyjnymi” nie są uprzywilejowani – każdy produkt powinien zostać przebadany, musi posia- dać niezbędną dokumentację (w tym raport bezpie- czeństwa sporządzony przez fachowca), która po- świadcza bezpieczeństwo kosmetyku.

W Kanadzie podmiot wprowadzający nowy produkt jest z kolei zobowiązany do rejestracji kosmetyku w ciągu 10 dni od wprowadzenia produktu na rynek za pomocą specjalnego formularza CNF – Cosmetic Notification Form. Formularz zawiera przede wszystkim informacje dotyczące producenta, przeznaczenia produktu, konsystencji, składni- ków oraz ich zawartości [18].

W USA, co do zasady, produkty kosmetyczne, a także ich składniki również nie wymagają zatwierdzenia przez FDA przed wejściem na rynek.

Jedynym wyjątkiem od tej zasady są produkty za- wierające barwniki. W tym przypadku konieczne jest wcześniejsze zatwierdzenie produktu przez FDA z uwzględnieniem specyficznego zastosowania [19].

W pozostałych przypadkach wymagane jest, aby

(7)

składniki kosmetyków były bezpieczne i nie znaj- dowały się na liście substancji zakazanych w tego typu produktach. Regulacje amerykańskie nie zo- bowiązują producentów kosmetyków do podawa- nia informacji dotyczących bezpieczeństwa, ani też zgłaszania skarg konsumentów do FDA. W sytuacji ewentualnych wątpliwości co do bezpieczeństwa, informacje do Agencji muszą trafić, podobnie jak w Unii Europejskiej, bezpośrednio od konsumenta lub za pośrednictwem lekarza [20].

Wymogi dotyczące znakowania kosmetyku

Przepisy dotyczące znakowania produktu kosmetycznego są jednymi z niewielu, które w niemal wszystkich krajach ujęte zostały w ten sam sposób. Nie jest to zaskakujące, gdyż konieczność informowania konsumenta o produkcie, o tym jak go właściwie używać oraz kto odpowiada za produkt na rynku jest uniwersalna, niezależna od tego, na jaki rynek dany produkt ma trafić. Stąd też dla niemal całego świata normą jest podawanie listy składników zgodnie z Międzynarodową Nomen- klaturą Składników Kosmetycznych (Internatio- nal Nomenclature for Cosmetic Ingredients, INCI), przedstawianie opisu produktu w języku urzędo- wym (w Kanadzie jest to zarówno język angielski, jak i francuski), informowanie o zawartości net- to w jednostkach systemu metrycznego, udostęp- nianie nazwy i adresu producenta lub dystrybu- tora, sposobu użycia oraz, jeśli jest taka potrzeba, ostrzeżeń lub uwag dotyczących bezpiecznego użyt- kowania.

W Unii Europejskiej prawidłowe oznakowanie produktu, zapewnienie prawdziwości i rzetelności deklarowanych właściwości kosmetyku oraz zapewnienie publicznego dostępu do informacji o jego składzie należy do obowiązków osoby odpowiedzialnej za produkt. Zgodnie z zaleceniami Komi- sji Unii Europejskiej tekst, nazwy, znaki towarowe, obrazy lub inne znaki nie mogą być używane w spo- sób, który przypisywałby tym produktom cechy, ja- kich nie posiadają [21]. Podobny zapis znajduje się także w prawie australijskim, gdzie za niedozwolone uznaje się sugerowanie, że produkt może służyć diagnozowaniu, zapobieganiu, leczeniu lub łagodze- niu schorzeń, dolegliwości, wad lub obrażeń u ludzi.

Restrykcyjne podejście do kwestii sugerowanego działania na całym świecie jest w pełni zrozumiałe.

Gdyby tego typu obostrzenia nie istniały lub przewidziane sankcje nie były dotkliwe, zapewne wielu producentów wyrobów podlegających dłuższym i kosztowniejszym procesom rejestracji próbowa- łoby obejść przepisy, rejestrując produkt jako kosmetyk, a promując go poprzez informowanie konsumenta, np. o jego właściwościach leczniczych.

W USA, z uwagi na fakt, że jeden produkt może być zarówno kosmetykiem, jak i lekiem OTC przewidziane zostały różne możliwości oznakowania. Je- żeli produkt jest wyłącznie kosmetykiem, to podle- ga on zasadom oznakowania dla kosmetyków, czyli przepisom Food, Drug and Cosmetic Act (FD&C Act) oraz Fair Packaging and Labeling Act (FP&L Act). Natomiast jeśli spełnia on kryteria obu kategorii produktów, to musi być oznakowany zarów- no według przepisów wyżej wymienionych ustaw, jak i tych, które dotyczą leków OTC. FDA wymaga, aby wszystkie składniki produktu były wymienione na etykiecie/opakowaniu produktu. Muszą być tak- że zamieszczone ostrzeżenia, jeśli produkt mógłby w jakikolwiek sposób zagrażać zdrowiu konsumenta. W prawie amerykańskim pojawia się także zapis, że produkt, który sprzedawany jest w podwójnym opakowaniu, np. w tubie i kartoniku, musi zawierać wszystkie wymagane informacje zarówno na opakowaniu wewnętrznym, jak i zewnętrznym [20].

Według prawa obowiązującego w Chinach wszystkie informacje znajdujące się na etykiecie umieszczone muszą być w języku chińskim, łącz- nie z wykazem składników INCI. Podobny wymóg umieszczania składu INCI w języku urzędowym pojawia się także w Japonii. Ponadto w Chinach we- ryfikuje się umieszczane oświadczenia, przypisu- jące produktom kosmetycznym różne właściwości.

Zabronione jest, podobnie jak w Unii Europejskiej i innych ustawodawstwach, umieszczanie suge- stii dotyczących działania leczniczego lub mających wprowadzić konsumenta w błąd [16].

Testowanie kosmetyku na zwierzętach

Kwestia potwierdzania bezpieczeństwa kosmetyku poprzez testowanie go na zwierzętach budzi wiele kontrowersji. Coraz większa liczba skutecz- nych metod badawczych, alternatywnych do tych z wykorzystaniem zwierząt, powoduje, że w niektó- rych krajach z badań na zwierzętach zaczęto rezy- gnować. Najbardziej radykalne podejście prezentuje rozporządzenie UE, zgodnie z którym testowanie na zwierzętach produktów kosmetycznych jest zaka- zane [1]. Od 2004 r. niedozwolone jest testowanie gotowych kosmetyków, a od 2009 r. zakaz obejmuje także surowce dopuszczone do stosowania w produktach kosmetycznych [22]. Zakaz obowiązuje wszystkich wytwórców i nie zostały przewidziane żadne odstępstwa w tej kwestii. Ograniczenie to nie dotyczy wyłącznie producentów wytwarzających produkty kosmetyczne na terenie Wspólnoty. Rów- nież produkty importowane z krajów trzecich nie mogą być testowane na zwierzętach, jeśli miałyby być dostępne na rynku unijnym. Pomimo iż przepisy rozporządzenia wydawały się precyzyjnie okre- ślać zakres zakazu, pewne wątpliwości w zakresie

(8)

interpretacji art. 18 ust. 1 lit. b rozstrzygnął dopiero Trybunał Sprawiedliwości Unii Europejskiej w wy- roku, wydanym w dniu 21 września 2016 r. [1, 23].

Wyrok ten dotyczy zakazu wprowadzania do obrotu w Unii Europejskiej kosmetyków, w których rów- nież składniki (lub kombinacje składników) były testowane na zwierzętach poza terytorium UE.

Podobne rozwiązanie obowiązuje także w: Nor- wegii, Izraelu, Korei Południowej oraz Indiach.

W pozostałych krajach, pomimo nacisków ze stro- ny obrońców praw zwierząt testowanie na zwierzę- tach jest legalne, choć wyraźnie widać tendencje do ograniczania tych badań [5].Zmiany w tym zakresie widoczne są także w przepisach obowiązujących w Chinach, gdzie w 2013 r. zniesiono obowiązko- we testy na zwierzętach. Konieczność przeprowa- dzenia tego rodzaju badań dotyczyła wszystkich kosmetyków zwykłych. Obecnie chińskie firmy kosmetyczne mogą korzystać z alternatywnych metod badawczych w celu udowodnienia bezpieczeństwa produktów kosmetycznych.

Zakończenie

Analizując przedstawione powyżej przykłady regulacji prawnych, nie sposób nie zauważyć, że wy- sokie standardy bezpieczeństwa stosowania kosme- tyków są priorytetem dla rozwiązań prawnych we wszystkich krajach. W omawianych regulacjach za- uważalne jest także, że odpowiedzialność za produkt leży po stronie podmiotu wprowadzającego go na rynek, a państwo jedynie sprawuje nad tym procesem kontrolę. Inne wspólne punkty odniesienia dotyczą oznakowania składników i koniecz- ności umieszczania ostrzeżeń na opakowaniach, co może być istotnym ułatwieniem dla konsumentów podróżujących po świecie.

Z kolei z perspektywy wytwórców produktów kosmetycznych najbardziej kłopotliwymi mogą być różnice w definiowaniu produktu kosmetycznego, co wywołuje określone perturbacje związane z jego wprowadzeniem na rynek czy reklamowaniem. Dla producenta kosmetyków z Unii Europejskiej, który chciałby prowadzić eksport międzynarodowy, kwestia wprowadzenia swojego produktu na inny rynek może okazać się bardziej czasochłonna i skompliko- wana niż na rynku rodzimym. Wynika to z faktu, że w wielu krajach kosmetyki europejskie będą wy- magały rejestracji zgodnie z przepisami dotyczący- mi m.in. leków OTC czy wyrobów lekopodobnych.

Otrzymano: 2017.11.14 · Zaakceptowano: 2017.11.17

Piśmiennictwo

1. Rozporządzenie Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 1223/2009 z dnia 30 listopada 2009 r. dotyczące produktów kosmetycznych (Dz.U. UE L 342, 22.12.2009 r.).

2. Nohynek G.J., Antignac E., Re T., Toutain H.: Safety assessment of personal care products/cosmetics and their ingredients. Toxicology and Applied Pharmacology. 2010, 243(2): 239–259.

3. Pirotta G.: An overview of sunscreen regulations in the world. Ho- usehold and Personal Care Today. 2015, 10(4).

4. Dyrektywa 76/768/EWG Rady z dnia 27 lipca 1976 r. sprawie zbli- żenia ustawodawstw Państw Członkowskich dotyczących kosmety- ków (Dz.U. UE L 262, 27.09.1976 r.).

5. Barillaro D.: A compared cosmetic legislation. Kosmetica World http://www.kosmeticaworld.com/2015/04/05/a-compared-cosmetic-legislation/ (stan na 10.11.2017).

6. Food and Drug Administration Cosmetic Act https://www.fda.gov/

RegulatoryInformation/LawsEnforcedbyFDA/FederalFoodDrugand- CosmeticActFDCAct/default.htm (stan na 10.11.2017).

7. U.S. Food & Drug Administration. Is It a Cosmetic, a Drug, or Both? (Or Is It Soap?). https://www.fda.gov/Cosmetics/Gu- idanceRegulation/LawsRegulations/ucm074201.htm (stan na 10.11.2017).

8. Wieniawski W.: Problemy kontroli nad produktami „pogranicza” (su- plementy diety, dermokosmetyki, antyseptyki). IV Forum Farma- cji Przemysłowej, Kościelisko 2008. Farmacja Polska. 2009, 65(4):

259–268.

9. Ustawa z dnia 6 września 2001 r. Prawo farmaceutyczne (tekst jed- nolity Dz.U. z 2016 r., poz. 2142).

10. Food and Drugs Act R.S.C. 1985, c. F-27. http://laws-lois.ju- stice.gc.ca/eng/acts/F-27/FullText.html; 06.11.2017 (stan na 10.11.2017na.

11. Government of Canada. Labelling of Cosmetics – Consumer product safety. https://www.canada.ca/en/health-canada/services/consumer-product-safety/cosmetics/labelling.html (stan na 10.11.2017).

12. Rynek kosmetyków w Kanadzie. Portal Promocji Eksportu. https://

canada.trade.gov.pl/pl/analizy-rynkowe/143370,rynek-kosmety- kow-w-kanadzie.html (stan na 10.11.2017).

13. Therapeutic Goods Act; https://www.legislation.gov.au/Details/

C2017C00226 (stan na 10.11.2017).

14. Przepisy regulujące branżę kosmetyczną w krajach azjatyckich – cz.

I: Japonia i Korea Południowa. Chemia i biznes. Chemiczny Portal In- formacyjny. http://www.chemiaibiznes.com.pl/aktualnosc/przepisy-regulujace-branze-kosmetyczna-w-krajach-azjatyckich-cz- i-japonia-i-korea-poludniowa (stan na 10.11.2017).

15. Inomata S.: Safety assurance of cosmetics in Japan: current situation and future prospects. J. Oleo Sci. 2014, 63(1): 1–6.

16. Świat przemysłu kosmetycznego. Chiny. Wprowadzanie produktów kosmetycznych do obrotu. http://przemyslkosmetyczny.pl/artykul/

chiny-wprowadzanie-produktow-kosmetycznych-do-obrotu (stan na 10.11.2017).

17. Pilarska A., Zimmermann A.: Produkty kosmetyczne: wymogi doty- czące oceny bezpieczeństwa. Farm. Pol. 2016, 72(12): 814–821.

18. Government of Canada. Notification of cosmetics. https://www.canada.ca/en/health-canada/services/consumer-product-safety/cosmetics/notification-cosmetics.html (stan na 10.11.2017).

19. Suhag J., Dureja H.: Cosmetic regulations: a comparative study. Skin- med. 2015, 13(3): 191–194.

20. Termini R.B., Tressler L.: American beauty: an analytical view of the past and current effectiveness of cosmetic safety regulations and future direction. Food and Drug Law Journal. 2008, 63: 257–274.

21. Zalecenia Komisji (WE) z dnia 22 września 2006 r. w sprawie sku- teczności produktów ochrony przeciwsłonecznej i odnoszących się do nich oświadczeń (notyfikowane jako dokument nr C(2006)4089, tekst mający znaczenie dla EOG, 2006/647/WE).

22. Bhattacharya S., Zhang Q., Carmichael P. L., Boekelheide K., An- dersen M. E.: Toxicity testing in the 21st century: defining new risk assessment approaches based on perturbation of intracellular toxicity pathways. PLoS ONE, 6(6):e20887. doi: 10.1371/journal.

pone.0020887, czerwiec 2011.

23. Wyrok Trybunału Sprawiedliwości Unii Europejskiej z dnia 21 wrześ- nia 2016 r. nr C-592/14.

(9)

regionu promotora, natomiast geny nieaktywne transkrypcyjnie hipermetylację [8]. Przyłączenie grupy -CH₃ w pozycję C5 cytozyny moduluje do- stęp chromatyny do czynników transkrypcyjnych (transcription factors, TFs) oraz aparatu transkryp- cyjnego, uniemożliwiając transkrypcję genu [5, 6].

Równorzędną rolę w potranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów odgrywają modyfikacje dotyczące białek histonowych, obejmujące: wymianę histonów rdzeniowych, remodelowanie chromatyny oraz modyfikacje biochemiczne N-końców białek histonowych. Proces acetylacji i deacetylacji białek histonowych ma istotny wpływ na kondensację chromatyny

Epigenetyka

Epigenetyka stanowi szybko rozwijającą się ga- łąź biologii molekularnej, zajmującą się dziedzicze- niem pozagenowym [1]. Zmiany epigenetyczne do- tyczą nabytych i dziedzicznych modyfikacji DNA, które regulują ekspresję i funkcję genów, bez wpły- wu na sekwencję nukleotydową DNA [2]. Modyfi- kacje te powstają na skutek obróbki biochemicznej nici DNA lub białek histonowych i polegają na metylacji, hydroksymetylacji, acetylacji, fosforylacji oraz interferencji RNA [3].

Metylacja DNA uznawana jest za najtrwalszą mo- dyfikację epigenetyczną, która odgrywa kluczową rolę w regulacji ekspresji genów, różnicowaniu ko- mórek oraz inaktywacji chromosomu X [4]. Przenie- sienie grupy metylowej (-CH₃) z S-adenozylometio- niny w pozycję C5 cytozyny katalizowane jest przez rodzinę enzymów znanych jako metylotransferazy DNA (DNA methyltransferases, DNMTs) [5]. Wśród DNMTs wyróżnić można 4 grupy enzymów: DNMT1, DNMT2, DNMT3A oraz DNMT3B. DNMT1 odpowiada za przyłączenie grupy metylowej na nici DNA, syntetyzowanej podczas procesu replikacji.

DNMT2 odpowiedzialna jest za utrzymanie wzorów metylacji, natomiast enzymy DNMT3A i DNMT3B uczestniczą w metylacji de novo [6]. Metylacja DNA zachodzi w odcinkach bogatych w sekwencje: 5’- CG-3’, rzadziej 5’-CA-3’ i 5’-CT-3‘, obejmując tzw.

wyspy CpG. Przyłączenie grupy metylowej zachodzi symetrycznie i obejmuje nici komplementarne [7]. Wykazano korelację pomiędzy metylacją promotora a aktywnością traskrypcyjną genu. Geny aktywne transkrypcyjnie wykazują hipometylację

Use of epigenetic drugs in the therapy of cancer · Epigenetics investigate stable heritable traits that do not change the DNA sequence.

The epigenetic mechanisms regulate chromatin structure, gene expression, transposons mobility and DNA recombination and thereby it results in behavior and phenotype changes of the cell. Gene expression is mainly regulated by modification of histone proteins and DNA methylation. Epigenome disorders can contribute to the development of many pathological conditions. Incorrect methylation of the DNA strand or deacetylation of the histone protein along with genetic mutations and environmental factors can initiate the neoplasm process. An attractive target for the cancer therapy can be the use of epigenetic drugs that are able to reverse the resulting biochemical modifications. The most popular reverse biochemical modificators are the histone deacetylase inhibitors and DNA methyltransferase inhibitors. In our study we have analyzed the current state of knowledge in the field of the epigenetic therapy.

Keywords: epigenetic drugs, cancer, DNMTi, HDACi, HAT inhibitors.

Wykorzystanie leków epigenetycznych w terapii chorób nowotworowych

Patrycja Kopytko*

¹

, Joanna Bujak*

¹

, Sara Wawrzyniak

¹

, Marta Tkacz

¹

, Maciej Tarnowski

¹

, Małgorzata Pawlicka

²

, Andrzej Pawlik

¹

1 Katedra i Zakład Fizjologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

2 Oddział Psychiatrii Dziecięcej i Młodzieżowej, Samodzielny Publiczny Specjalistyczny Zakładu Opieki Zdrowotnej „Zdroje”

Adres do korespondencji: Patrycja Kopytko, Katedra i Zakład Fizjologii, Pomorski Uniwersytet Medyczny, Al. Powstańcow Wielkopolskich 72, 70-111 Szczecin, e-mail: patrycja.kopytko@pum.edu.pl

* Patrycja Kopytko i Joanna Bujak miały jednakowy wkład w przygotowanie pracy.

(10)

[9, 10]. Zasadowy charakter histonów umożliwia niekowalencyjne wiązanie z helisą DNA. Acetylacja reszt lizynowych N-końca białka histonowego obniża dodatni ładunek histonu. Konsekwencją powyższego zjawiska jest powstanie słabszego wiązania DNA-histon. Następuje zaburzenie zwijania histonu, efektem czego kondensacja chromatyny jest zablokowana, po- zostając w postaci aktywnej transkrypcyjnie euchro- matyny [7]. Proces acetylacji białek histonowych jest katalizowany przez acetylotransferazy histonów (hi- stone acetylotransferases, HATs). Dołączenie grupy acetylowej do histonu jest procesem odwracalnym.

Za usunięcie grup acetylowych z reszt lizynowo- -argininowych odpowiadają deacetylazy histonów (histone deacetylases, HDACs) [9]. Deacetylacja N- -końca ogona histonowego prowadzi do powsta- nia nieaktywnej transkrypcyjnie chromatyny [11].

Zaburzenia epigenomu mogą przyczynić się do rozwoju wielu stanów patologicznych, w tym cho- rób nowotworowych. Przypuszcza się, iż nowo- twór jest chorobą rozpowszechnionej dysregulacji epigenetycznej, która współdziała z podstawowy- mi mutacjami genetycznymi [5]. Epigenom osoby chorej na nowotwór charakteryzuje względna hipometylacja oraz hipermetylacja wysp CpG w ob- rębie promotorów genów supresorowych, co skutkuje stłumieniem ich transkrypcji [7]. W przypadku raka prostaty (prostate adenocarcinoma, PCA) jed- ną z pierwszych nieprawidłowości występujących we wczesnym stadium choroby jest hipermetylacja promotorów genów supresorowych, a wraz z pro- gresją choroby zwiększa się globalna hipometylacja DNA [12]. Udowodniono również, że długotrwa- łe zmiany w ekspresji DNMT1 i metylacja wysp CpG mogą prowadzić do rozwoju raka wątroby [13]. Na- tomiast obecność mutacji w genie kodującym enzym

DNMT3A może przyczynić się do rozwoju leukemo- genezy i prowadzić do niestabilności genowej [14].

Do prawidłowej ekspresji genów w żywym organizmie niezbędne jest również zachowanie rów- nowagi pomiędzy poziomem HAT a HDAC [15, 16].

HDAC wpływa bezpośrednio na regulację ekspresji wielu genów, modulując: proliferację, różnico- wanie i apoptozę komórek [17]. Zaburzenie pod- stawowych funkcji komórkowych może prowadzić do rozwoju chorób nowotworowych. Podwyższony poziom deacetylaz histonowych odnotowano m.in.

w: nowotworze piersi, płuc, jelita grubego [18]. Po- nadto wykazano korelację pomiędzy nieprawidło- wym poziomem HDAC w tkankach nowotworowych a gorszym rokowaniem pacjenta, niezależnie od stadia zaawansowania choroby [19]. Liczne badania dowodzą, że podwyższony poziom HAT może prowadzić do progresji i rozwoju chorób nowotworowych. Nadekspresję acetylotransferaz histonów odnotowano w przypadku białaczek, nowotworu jelita grubego, sutka oraz prostaty [20].

Leki epigenetyczne

Odwracalny charakter zmian epigenetycznych sugeruje, że przywrócenie prawidłowego wzoru epigenomu może mieć potencjał terapeutyczny, dlatego terapia wykorzystująca leki epigenetyczne stanowi szybko rozwijającą się gałąź współczesnej farmakologii. Terminem lek epigenetyczny określa się każdą substancję, która jest zdolna do aktywa- cji lub inhibicji enzymów kształtujących stan epigenetyczny komórek [21]. Największe zainteresowa- nie wzbudzają leki odpowiadające za hipometylację DNA, inhibitory deacetylazy histonowej oraz inhibitory acetylotransferazy histonów [9, 13]. Pierwsze próby wykorzystania leków epigenetycznych w terapii przeprowadzono na pacjentach onkologicz- nych. Azacytydyna oraz decytabina używane były bez zrozumienia mechanizmów ich działania na po- ziomie molekularnym, jednak zauważono, iż wyka- zują one charakter antyproliferacyjny i prowadzą do różnicowania się komórek nowotworowych. [22].

Wiele substancji wpływających na epigenom podda- wana jest szeregom testów in vitro oraz in vivo, co umożliwia poznanie celu i sposobów ich działania.

Do tej pory Amerykańska Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) dopuściła do użytku m.in.: azacytydynę, decytabinę, worinostat, romidepsin i belinostat [9, 22].

Inhibitory DNMT

Jednym z pierwszych sposobów leczenia cho- rób związanych z zaburzeniami epigenetyczny- mi było stosowanie inhibitorów metylotransferaz DNA (DNMTi) (rycina 1). Inhibitory DNMT stanowią Rycina 1. Wpływ leków epigenetycznych na biologię komórek

nowotworowych. Podanie inhibitorów metylotransferazy DNA (DNMTi) i inhibitorów deacetylaz histonowych (HDACi) skutkuje przywróceniem ekspresji genów supresorowych, wznowieniem różnicowania komórek i uruchomieniem cyklu komórkowego

(11)

rodzinę związków, w której wyodrębnić można dwie zasadnicze klasy: nukleozydowe oraz nienukleozydowe. Nukleozydy są najstarszą formą inhibitorów metylacji DNA, należą do analogów cytozyny. Pod- czas replikacji przyłączają się do nici DNA, blokując działanie DNMT [9, 12]. Głównym ograniczeniem analogów nukleozydów jest inkorporacja do DNA, co warunkuje ich skuteczne działanie jedynie podczas syntezy nici DNA. Kryterium to wyklucza zastosowanie tych związków w leczeniu nowotworów o niskim potencjale proliferacyjnym (np. guzy lite) [23].

Analogi nienukleozydowe nie wymagają wbudowy- wania się do nici DNA, są one bezpośrednimi inhibi- torami DNMT, do tej grupy substancji należą między innymi prokaina i prokainamid [9]. Do najskutecz- niejszych oraz najczęściej stosowanych leków epigenetycznych należą: azacytydyna (vidaza) oraz decytabina (dacogen) [24]. Substancje te są analogami cytydyny z atomem azotu w miejscu C5 pierścienia pirymidynowego. FDA zatwierdziła stosowanie azacytydyny (2004 r.) oraz decytabiny (2006 r.) w terapii pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML), a także zespołem mielodysplastycznym (MDS). Po- nadto azacytydyna włączana jest w protokoły leczenia przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML) [9, 24]. Nieustannie trwają próby ulepszenia vida- zy, ze względu na jej niestabilność, toksyczne efekty uboczne oraz brak możliwości przyjmowania do- ustnego [13]. Kolejną substancją, która w badaniach in vitro i in vivo uzyskuje obiecujące efekty terapeu- tyczne jest zebularyna. Związek ten należy do analo- gów cytydyny, ma podobny mechanizm działania do azacytydyny, lecz wykazuje większą stabilność. Ze- bularyna integruje się z DNA i formuje kowalencyj- ne wiązanie z DNMT1 [13, 24].

Druga generacja inhibitorów DNMT jest projek- towana w celu poprawy ich profilu farmakologicz- nego. Jedna z tych substancji SGI-110 aktualnie znajduje się w II fazie badań klinicznych. Podejmu- je się próby włączenia tego związku w protokoły leczenia MDS, AML, raka jajnika oraz zaawansowane- go raka wątrobowokomórkowego [25].

Wiele badań wskazuje, iż inhibitory DNMT mogą mieć także wysoką skuteczność w leczeniu nowo- tworów układu krwiotwórczego, a także mogą być modulatorami ludzkich mezenchymalnych komó- rek macierzystych (human mesenchymal stem cells, hMSC) [26].

Inhibitory HATs

Inhibitory acetylotransferaz histonów to hete- rogenna grupa substancji odpowiedzialna za blo- kowanie aktywności HAT [20]. Wyróżnia się 3 grupy inhibitorów HAT: inhibitory bisubstratowe, pochodzenia naturalnego oraz związki syntetycz- ne. Inhibitory bisubstratowe swą budową naśladują

substraty HAT: cząsteczka w swojej budowie posiada acylo-CoA oraz peptyd przypominający substrat li- zyny. Związki te są wysoce selektywne, jednak pep- tydowy charakter inhibitorów uniemożliwia ich wykorzystanie ze względu na brak przepuszczalno- ści błony komórkowej oraz małą stabilność metabo- liczną [20, 27]. Inhibitory pochodzenia naturalnego to drobnocząsteczkowe substancje pozyskiwane z produktów naturalnych, należą do nich: kurku- mina, garcinol oraz kwas anakardowy. Wadą inhibi- torów naturalnych jest brak swoistości w stosunku do blokowanych HAT, więc mogą one oddziaływać na kilka celów. Dowiedziono, że garcinol oraz kwas anakardowy uwrażliwiają komórki nowotworowe na radioterapię [28]. Ponadto garcinol hamuje proliferację komórek nowotworowych sutka i spo- walnia rozwój raka jelita grubego w modelu my- sim [27]. Istotną rolę w poszukiwaniu inhibitorów syntetycznych odgrywają bazy małych molekuł, na podstawie których projektowane są ich pochodne.

Modelowanie komputerowe umożliwiło syntezę in- hibitorów NU9056 i CPTH6, indukujących apopto- zę komórek raka prostaty oraz komórek białaczko- wych [27, 29].

Inhibitory HDAC

Leki hamujące aktywność HDAC regulują oko- ło 2–5% genów w organizmie człowieka [29]. Za- daniem inhibitorów deacetylaz histonowych jest zwiększenie acetylacji histonów skondensowanej chromatyny, a więc aktywacja ekspresji wcześniej wyciszonych genów i odwrócenie złośliwego cha- rakteru komórek nowotworowych [30]. Inhibito- ry HDAC mają charakter antyproliferacyjny, hamują angiogenezę, ponadto korzystnie wpływają na apop- tozę komórek nowotworowych i indukują ich różni- cowanie [29, 30]. Pod względem budowy chemicznej inhibitory HDAC dzielą się na 4 grupy: hydroksyami- ny (worinostat), benzamidy (MS-275), cykliczne peptydy (romidepsin) oraz kwasy alifatyczne (kwas walproninowy) [31]. Podziału małych molekuł ha- mujących aktywność deacetylaz histonów można dokonać również ze względu na ich selektywność wobec hamowanych klas enzymów. Inhibitory pan- -HDAC oddziałują na 3 spośród 4 klas HDAC: I, II, IV.

Do pan-HDACi zalicza się m.in.: worinostat, tricho- statynę A, panobinostat oraz abexinostat. Ze wzglę- du na większy zasięg działania pan-HDACi wyka- zują lepsze efekty terapeutyczne w porównaniu do selektywnych inhibitorów deacetylaz histonowych, które mogą kontrolować poziom acetylacji jedynie w obrębie jednej klasy HDAC [32]. W porównaniu do tradycyjnie stosowanych leków cytotoksycznych HDACi mają działanie ukierunkowane i wykazują ko- rzystniejszy profil toksyczności [33]. Stosowanie le- ków hamujących aktywność deacetylazy histonowej

(12)

wykazuje działanie przeciwnowotworowe u pa- cjentów hematologicznych. Pierwszym inhibitorem HDAC dopuszczonym do leczenia był worinostat, który stosowany jest w leczeniu chłonniaka T-ko- mórkowego [17]. Na podstawie pozytywnych wy- ników badań klinicznych FDA wydała zgodę na stosowanie: romidepsinu, belinostatu, chidamidu oraz panobinostatu [33]. Obecnie prowadzone są badania kliniczne mające na celu wykorzystanie inhibitorów HDAC w terapii guzów litych. Badania kliniczne II fazy z udziałem pacjentek cierpiących na nowotwór piersi z przerzutami dały minimalne korzyści podczas terapii worinostatem, dlatego idea monoterapii nie została zaakceptowana [31]. Dotychczas otrzy- mane wyniki sugerują, iż monoterapia guzów litych z wykorzystaniem inhibitorów HDAC nie jest wy- starczająco skuteczna, jednak substancje te wykazują korzystne wyniki w połączeniu ze standardową tera- pią, a równoczesne podanie cytostatyków oraz inhi- bitorów HDAC uwrażliwia komórki nowotworowe na podawane leki oraz promieniowanie jonizujące [31].

Podsumowanie

Zastosowanie leków epigenetycznych stanowi atrakcyjną alternatywę leczenia chorób onko- logicznych. Substancje wpływające na epigenom wykazują działanie przeciwnowotworowe, zapo- biegając proliferacji komórek, wpływając na ich apoptozę i różnicowanie [33]. Dostępne leki epigenetyczne wykazują mniejszą toksyczność w po- równaniu do standardowych leków przeciwnowo- tworowych, a w połączeniu z konwencjonalnym leczeniem uwrażliwiają komórki nowotworowe na stosowane leki, co umożliwi stosowanie mniejszych dawek wysoce toksycznych chemioterapeutyków, redukując ryzyko nawrotu choroby [34].

Otrzymano: 2017.10.25 · Zaakceptowano: 2017.11.13

Piśmiennictwo

1. Han Y., Garcia B.A.: Combining genomic and proteomic approaches for epigenetics research. Epigenomics 2013, 5(4): 439–452.

2. Adwan L., Zawia N.H.: Epigenetics: a novel therapeutic approach for the treatment of Alzheimer’s disease. Pharmacol Ther. 2013, 139(1): 41–50.

3. Han Y., He X.: Integrating Epigenomics into the Understanding of Bio- medical Insight. Bioinform Biol Insights 2016, 10: 267–289.

4. Ludwig A.K., Zhang P., Cardoso M.C.: Modifiers and Readers of DNA Modifications and Their Impact on Genome Structure, Expression, and Stability in Disease. Front Genet. 2016, 7: 115.

5. Abdelfatah E., Kerner Z., Nanda N., Ahuja N.: Epigenetic therapy in gastrointestinal cancer: the right combination. Therap Adv Gastro- enterol. 2016, 9(4): 560–579.

6. Long M.D., Smiraglia D.J., Campbell M.J.: The Genomic Impact of DNA CpG Methylation on Gene Expression; Relationships in Prosta- te Cancer. Biomolecules. 2017, 7(1).

7. Podobinska M., Szablowska-Gadomska I., Augustyniak J., Sandvig I., Sandvig A., Buzanska L.: Epigenetic Modulation of Stem Cells in Neu- rodevelopment: The Role of Methylation and Acetylation. Front Cell Neurosci. 2017, 11: 23.

8. Chaudry S.F., Chevassut T.J.: Epigenetic Guardian: A Review of the DNA Methyltransferase DNMT3A in Acute Myeloid Leukaemia and Clonal Haematopoiesis. Biomed Res Int. 2017: 5473197.

9. Kulczycka A., Bednarek I., Dzierżewicz Z.: Modyfikacje epigenetyczne jako potencjalne cele terapii antynowotworowych. Annales Aca- demiae Medicae Silesiensis 2013, 67(3): 201–208.

10. Hu L., Yu Y., Huang H., Fan H., Yin C., Li K., et al.: Epigenetic Regulation of Interleukin 6 by Histone Acetylation in Macrophages and Its Role in Paraquat-Induced Pulmonary Fibrosis. Front Immunol 2016,7:696.

11. Hutt D.M., Roth D.M., Marchal C., Bouchecareilh M.: Using Histone Deacetylase Inhibitors to Analyze the Relevance of HDACs for Trans- lation. Methods Mol Biol. 2017, 1510: 77–91.

12. Graca I., Pereira-Silva E., Henrique R., Packham G., Crabb S.J., Je- ronimo C.: Epigenetic modulators as therapeutic targets in prostate cancer. Clin Epigenetics 2016, 8:98.

13. Heerboth S., Lapinska K., Snyder N., Leary M., Rollinson S., Sarkar S.: Use of epigenetic drugs in disease: an overview. Genet Epigenet.

2014, 6: 9–19.

14. Stahl M., Kohrman N., Gore S.D., Kim T.K., Zeidan A.M., Prebet T.:

Epigenetics in Cancer: A Hematological Perspective. PLoS Genet.

2016,12(10):e1006193.

15. Zhou W., Chen X., He K., Xiao J., Duan X., Huang R., et al.: Histone deacetylase inhibitor screening identifies HC toxin as the most effective in in- trahepatic cholangiocarcinoma cells. Oncol. 2016, 35(5): 2535–2542.

16. Ono H., Basson M.D., Ito H.: P300 inhibition enhances gemcitabi- ne-induced apoptosis of pancreatic cancer. Oncotarget 2016, 7(32):

51301–51310.

17. Idippily N.D., Gan C., Orefice P., Peterson J., Su B.: Synthesis of Vo- rinostat and cholesterol conjugate to enhance the cancer cell uptake selectivity. Bioorg Med Chem Lett. 2017, 27(4): 816–820.

18. Deng Z., Liu X., Jin J., Xu H., Gao Q., Wang Y., et al.: Histone Deacety- lase Inhibitor Trichostatin a Promotes the Apoptosis of Osteosarcoma Cells through p53 Signaling Pathway Activation. Int J Biol Sci.2016, 12(11): 1298–1308.

19. West A.C., Johnstone R.W.: New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment. J Clin Invest. 2014, 124(1): 30–39.

20. Gajer J.M., Furdas S.D., Grunder A., Gothwal M., Heinicke U., Keller K., et al.: Histone acetyltransferase inhibitors block neuroblastoma cell growth in vivo. Oncogenesis 2015, 4: e137.

21. Sawicki W., Malejczyk J., Wróblewska M.: Ujarzmianie starzenia: sir- tuiny, NFκB, mTOR, GH/IGF1 i ograniczenie kaloryczne. Gerontolo- gia polska. Gerontologia Polska 2015, 23(4): 200–205.

22. Lera A.Rd., Ganesan A.: Epigenetic polypharmacology: from combination therapy to multitargeted drugs. Clinical Epigenetics 2016, 8(1): 105.

23. Azad N., Zahnow C.A., Rudin C.M., Baylin S.B.: The future of epigenetic therapy in solid tumours – lessons from the past. Nat Rev Clin Oncol. 2013, 10(5): 256–66.

24. Gnyszka A., Jastrzebski Z., Flis S.: DNA methyltransferase inhibitors and their emerging role in epigenetic therapy of cancer. Anticancer Res. 2013, 33(8):2989–96.

25. Treppendahl M.B., Kristensen L.S., Gronbaek K.: Predicting respon- se to epigenetic therapy. J Clin Invest. 2014, 124(1): 47–55.

26. Kantarjian H.M., Thomas X.G., Dmoszynska A., Wierzbowska A., Ma- zur G., Mayer J., et al.: Multicenter, randomized, open-label, phase III trial of decitabine versus patient choice, with physician advice, of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol. 2012, 30(21): 2670–2677.

27. Ragazzoni Y., Desideri M., Gabellini C., De Luca T., Carradori S., Sec- ci D., et al.: The thiazole derivative CPTH6 impairs autophagy. Cell Death Dis. 2013, 4: e524.

28. Oike T., Ogiwara H., Amornwichet N., Nakano T., Kohno T.: Chro- matin-regulating proteins as targets for cancer therapy. J Radiat Res.

2014, 55(4): 613–628.

29. Brown J., Bourke E., Eriksson L., Kerin M.: Targeting cancer using KAT inhibitors to mimic lethal knockouts. Biochem Soc Trans. 2016, 44(4): 979–986.

30. Grabarska A, Łuszczki JJ, Nowosadzka E, Gumbarewicz E, Jelenie- wicz W, Dmoszyńska-Graniczka M, et al. Histone Deacetylase Inhi- bitor SAHA as Potential Targeted Therapy Agent for Larynx Cancer Cells. J Cancer. 2017, 8(1): 19–28.

31. Damaskos C., Valsami S., Kontos M., Spartalis E., Kalampokas T., Kalampokas E., et al.: Histone Deacetylase Inhibitors: An Attractive Therapeutic Strategy Against Breast Cancer. Anticancer Res. 2017, 37(1): 35–46.

32. Rivera S., Leteur C., Megnin F., Law F., Martins I., Kloos I., et al.: Time dependent modulation of tumor radiosensitivity by a pan HDAC inhibitor: abexinostat. Oncotarget 2017.

33. Qin H-T., Li H-Q., Liu F.: Selective histone deacetylase small mole- cule inhibitors: recent progress and perspectives. Expert Opin. Ther.

Pat. 2016, 27(5): 621–636.

34. Sarkar S., Horn G., Moulton K., Oza A., Byler S., Kokolus S., et al.:

Cancer Development, Progression, and Therapy: An Epigenetic Ove- rview. Int J Mol Sci. 2013, 14(10): 21087–21113.

(13)

Wśród 376 tys. osób zmarłych w 2014 roku osoby w wieku 60 lat i więcej stanowiły około 82%, natomiast blisko ćwierć wieku wcześniej – w 1990 r. – 74%. Wielkość tego wskaźnika jest uwarunkowana nie tylko czynnikami demograficznymi, ale i biolo- gicznymi, tj. zwiększającym się udziałem ludności w starszym wieku w ogólnej populacji Polski, ale także spadkiem częstości zgonów młodszych osób – w wieku poniżej 60 lat” [2].

Wstęp

Proces starzenia dotyka coraz większej licz- by społeczeństw ludzkich, staje się zatem tema- tem, któremu poświęca się wiele badań, a geriatria współczesnych czasów to dziedzina intensywnie rozwijająca się zarówno pod względem medycz- nym, jak i socjologicznym. Szczegółowej i dogłębnej analizie poddaje się przemiany fizjologiczne orga- nizmu ludzkiego związane z upływam czasu. Zmia- ny te, jak obecnie się uważa, rozpoczynają się już po 30 roku życia człowieka. Stwierdza się jednak zasadnicze różnice pomiędzy starzeniem się po- szczególnych narządów ciała oraz układów u ludzi w tym samym wieku, są one indywidualne i osob- niczo zmienne [1].

Prognozy demograficzno-społeczne na następne lata

„W okresie ostatniego ćwierćwiecza obserwu- jemy w Polsce spowolnienie rozwoju demogra- ficznego oraz znaczące zmiany w strukturze wieku jej mieszkańców. Trwający proces starzenia się ludności Polski będący wynikiem korzystne- go zjawiska, jakim jest wydłużanie się trwania ży- cia, jest pogłębiany niskim poziomem dzietności.

W końcu 2014 r. liczba ludności Polski wynosi- ła 38,5 mln, w tym ponad 8,5 mln stanowiły osoby w wieku 60 lat i więcej (ponad 22%). W latach 1989–2014 liczba osób w starszym wieku wzro- sła o ponad 2,9 mln, w tym największy wzrost – o 1 mln – odnotowano dla grupy 60-64 latków.

Multi-medicine and multi-disease character of elderly patients and blind diagnostic and therapeutic spiral as a current problem of contemporary geriatrics · An important challenge for modern geriatrics and pharmaceutical care is to provide elderly patients with the comfort and safety of their multi‑disease polypharmacotherapy.

The pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the body of a geriatric patient are due to the progress of the aging process. They require the individualization of pharmacotherapy and the professional approach of the entire therapeutic team, both in hospital and in outpatient clinics. The physiological and pharmacological differences observed in elderly patients compared to adult subjects are discussed.

The problem of self‑healing of elderly people has been discussed, which results in polypragmia and its effect on the formation of erratic spiral of drug therapy. The most important principles of treatment during the pharmacological treatment of the elderly, including the actions of the physician, the nurse and the pharmacist, are required in comprehensive geriatric care.

Keywords: multicenter, multicomponent, geriatrics, polypragmatic, drug interactions.

Wielolekowość i wielochorobowość pacjentów w starszym wieku

a błędna spirala diagnostyczno-terapeutyczna jako aktualny problem współczesnej geriatrii

Agnieszka Kurosad

Apteka Szpitalna, Zespół Opieki Zdrowotnej w Ostrowcu Św.

Adres do korespondencji: Agnieszka Kurosad, ul. Karola Szymanowskiego 11, 27-400 Ostrowiec Świętokrzyski

[2017/Nr 11] Nr 11/2017 (pełna wersja)

ISSN 0014-8261

Spis treści

Farmacja po dyplomie

Table of Contents

Postgraduate pharmacy

Z

Bezpieczeństwo stosowania kosmetyków

– analiza porównawcza prawa kosmetycznego

Anna Pilarska, Agnieszka Zimmermann

Definiowanie kosmetyku – przegląd ustawodawstwa

Wprowadzenie kosmetyku na rynek

Wymogi dotyczące znakowania kosmetyku

Testowanie kosmetyku na zwierzętach

Zakończenie

Piśmiennictwo

Epigenetyka

Wykorzystanie leków epigenetycznych w terapii chorób nowotworowych

Patrycja Kopytko*

, Joanna Bujak*

, Sara Wawrzyniak

, Marta Tkacz

, Maciej Tarnowski

, Małgorzata Pawlicka

, Andrzej Pawlik

Leki epigenetyczne

Inhibitory DNMT

Inhibitory HATs

Inhibitory HDAC

Podsumowanie

Piśmiennictwo

Wstęp

Prognozy demograficzno-społeczne na następne lata

Wielolekowość i wielochorobowość pacjentów w starszym wieku

a błędna spirala diagnostyczno-terapeutyczna jako aktualny problem współczesnej geriatrii

Agnieszka Kurosad