Helvetica Chimica Acta, Vol. 30, Fasc. 6

H e l v e t i c a

C h i m i c a A c t a

EDITA A S OCIETATE CHIMICA HELVETICA

V O L U M E N X X X

P A R S II

F A S C I C U L U S V I — VIII PAG. 1393-2296

VENEUNT BASILEAE ET GENAVAE APUD GEORG & CO. LIBRARIOS

MCMXLVII

R fD A K T IO N S -K O M IT E E — C O M IT É D E R É D A C T IO N —

FR. FIC H TE R , Präsident

R e a lp s tra s s e 69, B a s e l .

C O M IT A T O D I R ED A ZIO N E

E. B RIN E R,Vice-prés.,

H.

D IE SB A C H

P. K A R R E R , C h era . In s titu t d e r U n iv e rs itä t, Z ü r i c h .

H. RUPE,

L. R U Z I C K A,

W. D. TREADW ELL,

Sekretär: E. G O E T Z , Basel. — Secrétaire: J. R. BILLETER, Bäle.

Schweizerische chemische Gesellschaft Basel.

Copyright 1947 b y : Société suisse do chimie, Bale.

Società svizzera di chim ica, Basilca.

N achdruck verboten — Tous droits réservés.

D ruck von E . B irkhäuser & Cie., A. G., Basel.

C opyright 1947 b y : Schweizerische chemische G esellschaft, Basel — Sooiété suisse de Chimie, B âle — Società svizzera di chim ica, Basilea.

N ach d ru ck verboten. — Tous droits réservés. — P rin te d in Sw itzerland.

174. Composés hétérocycliques à grand nombre de chaînons.

(12&ne com m unication1)).

Formation de l ’w-pentadécanolide.à partir de l’acide w-bromo- pentadécanoïque

p a r M. S to ll.

(10 V 43)2)

La lactonisation d’acides co-bromés supérieurs fut réalisée pour lit première fois par Kerschbaum3). Ce chercheur, qui s’était servi surtout des sels d ’argent desdits acides, avait obtenu les lactones avec des rendem ents si faibles qu’il n ’était pas arrivé à les purifier com plètem ent.

Br(CH 2)14COOAg — y (CH2)M + A g B r

1 0

I I I I I I

E n appliquant à la méthode de Kerschbaum le principe de la dilution, nous avions espéré pouvoir augmenter ces mauvais rende­

ments. M alheureusement cet espoir ne s’est pas réalisé.

E ou s avons alors attribué cet insuccès à l’insolubilité du sel d’argent dans le toluène. Comme les rendements observés dans ce dissolvant n ’étaient pas visiblement influencés par la dilution, nous avohs admis que la réaction avait lieu avant tout dans la phase solide du systèm e hétérogène.

Pour prouver cette hypothèse, nous avons analysé les produits de réaction des phases solide et liquide du sel d ’argent de l ’acide w-bromopentadécanoïque dans un grand excès de toluène après une durée de réaction d ’une minute. La phase liquide contenait 0,25%

d ’un sel d’argent soluble, mais l’acide récupéré de ce sel ne correspon­

dait plus à l’acide w-bromopentadécanoïque employé. Le rapport entre l’argent et l’acide- dans les parties décomposables par l’acide nitrique indiquait la présence d’acides qui devaient être dimères.

Ceci m ontre que le sel d’argent est tellem ent actif qu’il réagit surtout dans la phase concentrée à la surface du sel, avant qu’il ail eu le tem ps de se répandre dans le dissolvant monomoléculairement.

Seule, une tou te petite fraction du sel non transformé réussit à s ’échapper en solution pour former l’w-pentadécanolide, de sorte que la dilution ne peut pas déployer tout son effet.

’) Précédente com m unication H elv. 20, 109 (1936).

2) D ate de dépôt du p li cacheté; ouvert p ar la rédaction, à la dem ande du déposant, Maison Firm enich d; Cie, le 21 juin 1947.

3) B. 60, 902 (1927).

88

1394 H E L V E T IC A C H IM IC A A C T A .

Pour éviter cet inconvénient, nous avons remplacé le sel d’argent par le sel de lithium dont on pouvait adm ettre qu’il était beaucoup moins actif et par conséquent plus stable. Ce changem ent ne suffit cependant pas à améliorer les rendements et nous avons pensé qu’une trop petite solubilité du sel ou une trop faible activité du lithium en était la cause. Les- rendements semblèrent devenir meilleurs lors­

qu’on remplaça les dissolvants aromatiques par des dissolvants hydroaromatiques. Mais c’est surtout après avoir ajouté de l’alcool ordinaire que l ’on put constater un rendement huit fois supérieur à celui obtenu par Kerschbaum, et cela sans avoir utilisé les dilutions extrêmes nécessaires pour obtenir le rendement maximum.

Il en résulte que pour réussir l ’estérification interne d’un sel de l’acide cw-bromopentadécanoïque • en grande dilution, il suffit que celui-ci ait une stabilité et une solubilité assez grandes pour lui per­

m ettre de réagir seulem ent à l ’état dissous, c’est-à-dire en système homogène1).

E n outre, l’effet favorable produit par l’adjonction de l ’alcool, qui contenait environ 4% d ’eau, avait m ontré que de p etites quantités d’eau n ’empêchent pas la lactonisation, même si l ’on travaille dans de très grandes dilutions.

Cette constatation perm ettait de satisfaire intégralem ent à la condition d’hom ogénéité m entionnée plus haut en choisissant des dissolvants qui, grâce à l ’adjonction d ’eau, formeraient des solutions homogènes. Ainsi, les dissolvants qui se prêteraient particulièrement bien à l ’introduction et à la lactonisation du sel potassique de l ’acide w-bromopentadécanoïque en phase hom ogène devaient être des dis­

solvants miscibles à l’eau, tels que l’alcool éthylique, l’alcool amy- lique, l ’acétone, la m éthyl-éthyl-cétone et le dioxane. E n effet, dans tous ces dissolvants, nous avons pu effectuer la lactonisation avec des rendements supérieurs à 30% du rendement théorique. (Ce chiffre ne tient pas compte de la retransformabilité des produits de réaction secondaires en produit de départ.)

Dans les alcools, les rendements sont moins bons, par suite d’une alcoolyse qui transforme le bromoacide IV en éthoxyacide V I, en produisant de l ’acide libre V.

Br(CH2)u C O O K + C2H 5OH B r(CH 2)11COOH + C2H 5OK - >

IV V

—>• C2H50(C H2)u C 0 0 H + K B i + IV - v C2H sO(CH2)14C O O K + V

V I V II

C2H50(C H2)u G 00{C H2)14C 0 0 H + K B r V III

x) C ette constatation forme une p artie d u contenu du b rev et suisse X ° 175 340 e t du b rev et allem and N° 6S1 961.

Volumen x x x , Fascicules v i (1947). 1395

L ’étlioxyacide n ’étant plus lactonisable, il s’accumule dans la solution et, après avoir échangé le potassium avec le bromoacide, il réagit avec ce dernier pour former des estolides qui augm entent sans cesse les parties à poids moléculaire élevé.

On peut en partie éviter cet inconvénient et augmenter les rendements en travaillant dans un systèm e continu qui élimine l ’acide libre produit par l ’alcoolyse, au fur et à mesure de sa formation.

Cette m éthode, susceptible de différentes variations, s’applique à toutes les cyclisations et rend quelquefois de bons services. Elle sera discutée en détail dans un prochain travail.

L ’alcoolyse empêche donc de tirer profit du principe de la dilu­

tion au-delà d ’une certaine limite.

Parm i les dissolvants miscibles à l ’eau, les dissolvants cétoniques perm ettent sans doute de réaliser les plus hauts rendements. La raison en est que ces dissolvants, tels que l’acétone et la méthyl- éthyl-cétone, sont particulièrement favorables à l’estérification du sel potassique d ’un acide faible comme le phénol avec un alcoyle halogéné. Leur emploi pour ce genre d’estérification a été introduit et préconisé par Glaisen1). Dans le domaine des lactones à grand nombre de chaînons, ils ont été cités explicitem ent pour la première fois par 1F. II. Garothcrs et J . 17. H ill2). Plus récemment, II. Huns- diecker et ses collaborateurs3) ont appliqué la m éthode de Glaisen au même problème. (Voir plus loin.)

A quoi faut-il attribuer l’effet- favorable de ces dissolvants?

Vous supposons que c’est en partie au fait que l ’acétone et son hom o­

logue empêchent tout effet d ’hydrolyse ou d’alcoolyse4) que les petites quantités d ’eau ou d’alcool contenues dans ces dissolvants pourraient provoquer. E n tout cas, l’effet antihydrolytique de la m éthyl-éthyl-cétone est tel qu’on peut sans grand risque de saponi­

fication introduire le bromoacide dans la solution diluée bouillante contenant la quantité théorique de potassium sous forme de potasse aqueuse 0.5 n. On obtient la lactone presque avec le même rende­

ment que si l ’acide avait été neutralisé avant son introduction dans la solution en ébullitiou.

Cette constatation a été exploitée dans différentes directions et en particulier pour la cyclisation de /1-ceto-esters-w-halogénés. Vous en parlerons plus en détail dans un travail ultérieur.

Dans la demande de brevet de H . Hunsdiecker, H . Erlbaeh et E. Vogt citée plus haut, les auteurs revendiquent une nouvelle méthode pour faire les lactones macrocycliques à partir des acides <w-halogénés.

Cette m éthode, en tout point identique à celle de Glaisen en ce qui

1) H ouben-W eyl, Die M ethoden der organischen Chemie, 3<"-'»e éd., vol. 3, page 144.

2) B rev et am éricain X° 2 163 268; brevet b ritannique N ° 448 708 publié en 1936.

3) D em ande de brevet allem and H 151 971 cl. 12q, déposé le 12 V I 37.

*) P eu t-être p a r suite de la form ation d ’un composé d ’addition d u genre oxonium .

1396 H E L V E T IC A C H IM IC A A C T A .

concerne Pestérification, est égalem ent basée sur le principe de la dilution. Mais, selon les auteurs, cette lactonisation se distinguerait de celle que nous avons étudiée par son caractère hétérogène, du fait que la réaction a lieu en présence du carbonate de potassium . H . Ohle1) va même plus loin et déclare, sur la base de spéculations théoriques, que «Vadsorption du sel potassique du bromoacide à la surface du carbonate augm ente considérablement sa tendance à la lactonisation»

et il attribue à la présence du carbonate une importance fondam entale.

Pour vérifier ces allégations, nous avons fa it deux lactonisations où toutes les conditions ont été tenues rigoureusement égales, sauf en ce qui concerne la neutralisation du bromoacide, laquelle a été faite, d’une part, par le carbonate de potassium dans le milieu réactionnel même et, d ’autre part, par de la potasse caustique aqueuse 0.5 n.

avant la réaction. Pour éviter toute différence dans la vitesse d’intro­

duction, de la concentration, de la tem pérature etc., nous avons introduit les produits de départ d ’un seul coup dans une grande quantité de dissolvant.

Comme on pouvait s’y attendre, le rendement a été le m êm e avec ou sans carbonate et les produits de réaction ont donné des analyses identiques. Seule l ’odeur laissait franchem ent à désirer dans l ’essai contenant du carbonate, car ce dernier produit toujours une forte condensation du dissolvant sur lui-m êm e et, par suite, des cétols et cétones non saturés relativem ent difficiles à éliminer intégralem ent.

A part cela, nous n ’avons pas pu déceler la moindre trace d’une influence quelconque du carbonate sur la m arche de la lactonisation.

Cette constatation nous perm et d ’affirmer que la nouvelle méthode de lactonisation d ’un «-brom oacide en présence de carbonate repose égalem ent et uniquem ent sur une lactonisation de son sel potassique eu grande dilution, par conséquent sur une réaction en milieu homogène. Ce n ’est que la form ation du sel qui a lieu en milieu hétérogène. La nouveauté de la m éthode se rapporte donc uniquement à la façon de préparer le sel, si cette réaction peut encore être qualifiée de nouvelle.

P a r t i e e x p é r i m e n t a l e .

Lactonisation du sel d’argent de l'acide iD-bromopeniadécanoïque.

(T ravail effectué p a r A . Bouvé).

L ’acide utilisé p our faire le sel a v a it un p. de f. de 66,5 — 68° e t u n I.A . de 174,8.

Le sel d ’arg en t a été obtenu p a r double décom position d u sel potassique avec le n itra te d ’arg en t en solution aqueuse à froid. U ne bonne ag itatio n a é té nécessaire p our le rendre homogène. Soigneusem ent lavé e t séché à froid dans le vide, il se p résen tait sous form e d ’une poudre blanche.

P. de /. A 50° environ, le sel d ’arg en t devenait légèrem ent ro sâtre; à 125°, il redeve­

nait plus clair e t à 131 — 132°, il fondait en m ajeure p a rtie m ais dem eurait trouble.

1) E x p e rtise faite p our le L andgericht à B erlin le 20 I 40.

Volumen x x x , Fasciculus v i (1947). 1397 Le sel d ’a rg en t do cet acide est n ettem en t peu stable. On a in tro d u it 1 gr. do ce sel dans 200 cm3 de toluène absolu bouillant e t chauffé à reflux p en d an t une m inute. On a ensuite filtré la solution à travers une «nutsche» m aintenue à 100°. L a filtratio n a été rapide e t le f iltra t clair, m ais aussitôt refroidi, il s’est form é u n gel assez épais; 450 mgr.

so n t restés su r le filtre.

On a évaporé le filtra t dans un bon vide en m ain ten an t le ballon tiède p a r u n bain- m arie à 40°. Le résidu pesait 472 mgr. E n le tr a ita n t à l’éther, il fu t partag é en 28 mgr. à 6% do p ro d u it soluble sen tan t fortem ent le musc, m ais presquo insoluble dans l’éth cr de pétrole, e t 444 mgr. do pro d u it insoluble. P a r u n tra ite m e n t à froid avec de l’acide nitrique 0.1 n e t do l’éther, ce dernier produit s’est partag é en 250 m gr. de p ro d u it insoluble, 160 mgr.

do p ro d u it soluble dans l’éth er e t 34 mgr. d ’argent sous form e do n itra te d ’arg en t (46 mgr.

AgCl). Les 160 m gr. av aien t u n p. de f. peu n e t à 5 0 —55° (34 m gr. d ’arg en t correspondent à 103 mgr. do brom oaeide monom ère ou à 176 mgr. de dim ère). Les 250 m gr. de p ro d u it insoluble form èrent, avec do l’acide nitrique chaud, 115 mgr. de brom ure d ’arg en t et 135 mgr. do p ro d u it polym ère avec un p. de f. de 85 à 96°.

Les 450 mgr. du pro d u it resté insoluble dans le toluène fondaient à 127—130° et se sont facilem ent scindés p a r de l’acide nitrique. 0.1 n en acide e t en n itra te d ’argent.

Des 472 mgr. do sel d ’argent solubles dans le toluène à chaud, plus de la m oitié ne s ’est plus laissé scinder p a r l’acide nitrique à froid e t les 194 mgr. de sel scindé étaien t d éjà on m ajeure p a rtie du pro d u it polym ère e t cela bien que la concentration n ’e û t été que de 0,23% .

On ne p e u t concevoir dans une telle dilution e t avec une si grande vitesse de réaction une pareille form ation de polymères. On est obligé d ’ad m ettre que la réaction a lieu dans la couche ram ollie de la surface du sel, donc en systèm e concentré e t hétérogène.

Lactonisation des sels alcalins de l'acide w-bronwpentadécawïque. Appareillage.

P o u r to u tes ces réactions, nous avons utilisé le m êm e appareillage. 11 consistait en un ballon de 2 litres m uni d ’un réfrigérant à reflux à trois boules, relié au ballon p a r u n rodage norm al, e t d ’un p etit tu b e latéral p o u r charger e t décharger le ballon.

Le chauffage s’est fa it à l’aide d ’un bain d ’huile électrique. Le réfrigérant é ta it traversé p a r un agi­

ta te u r guidé uniquem ent dans sa p artie supérieure, là où il so rtait du réfrigérant. Ce dernier p o rta it au-dessus des boules un tu b e latéral destiné à recevoir la sortie (s) de l’appareil d ’introduction.

Celui-ci consiste en un tu b e a qui glisse dans un tube b. E n descendant lentem ent dans le tu b e 6, le tu b e a — com plètem ent ferm é au fond — déplace le liquide qui s’écoule p a r le trop-plein s. L ’appareil est rem pli p ar le tu b e c. P o u r actionner le tu b e a, nous avons utilisé le même m oteur électrique que pour faire to u rn er l’ag itateu r. E n dém ultipliant le nom bre de tours du m oteur de 1500 à ‘/oo Pa r m *‘

nute, on est arrivé à faire descendre le tu b e de 0,3 cm. à l’heure. Le volum e déplacé p a r le tu b e était de 130 cm3 e t pouvait être in tro d u it soit en 20 h., soit en 50 h., su iv an t la g randeur de la poulie du dém ultiplicateur.

Si l’on v e u t travailler avec cet appareil à l’abri de l’air, on relie le tu b e d a u tu b e e p a r un tu y au do caoutchouc. Le tu b e / — rem pli p a r du m ercure pour faire du poids — s e it en m êm e tem ps de jo in t Fig. 1.

1398 H E L V E T I C A C H IM IC A A C T A .

p o u r former le tu b e rj a trav ers lequel passe le fil do suspension d u tu b e a, fixé au fond h de ce dernier.

N eutralisation.

L ’acide m -brom opèntadécanoïqüe utilisé fond à 66 — 67° e t a un indice d ’acidité de 174,1. Cet acide e st dissous d ans le dissolvant organique e t neutralisé à froid avec une q u a n tité d ’alcali caustique aqueux, calculée p o u r n eu traliser environ 9 7 —99% de l’acide.

S u iv an t le cas, on ajo u te encore de l ’eau p our faciliter la dissolution. D ans tous les essais avec le potassium , le sel é ta it clairem ent dissous. Mais le sel dé lith iu m est si peu soluble dans l ’alcool aqueux q u ’on a dû l’introduire sous form e d ’une suspension dans u n grand volum e d ’alcool, afin d ’en introduire a u m oins une certaine q u a n tité . Cela nous a obligé à concentrer la solution réactionnello en cours do route do deux à u n litre.

L a neutralisation dans l’alcool ordinaire (96% ) à é té faite avec do la potasse alcoo­

lique. D eux neutralisations o n t été faites en deux fois.

Introduction.

Cellé-ci s ’est faite très facilem ent à trav ers le réfrigérant décrit plus h a u t. C’est su r les parois froides de ce dernier que la solution d u sel a été mélangée e t diluée avec le reflux, a v a n t d ’ê tre in tro d u ite dans la solution en ébullition. L a p artie du sel non in tro d u it fu t déterm inée chaque fois p a r acidulation e t e x tractio n de l’acide en liberté.

Lactonisation.

On a chargé dans le ballon u n litre du dissolvant. D an s l’essai avec le L i, on a encore ajo u té 5 gr. de L il, dissous dans de l’alcool, p o u r accélérer la réaction.

D ans les essais avec l’alcool, la solution est restée claire ju sq u ’à la fin ; dans celui avec la m éthyl-éthyl-cétone, elle a déposé un peu de K B r.

Traitem ent du produit de réaction.

A près la fin de- l’introduction, on a encore laissé m archer l’essai p en d an t quelques heures. P u is on a distillé le dissolvant à sec e t e x tra it le résidu avec passablem ent d ’éther.

L a solution éthéréc fu t alors lavée avec du carbonate de sodium e t de l’eau pour ex traire les acides libres. On a ajo u té un peu d ’aleool, p our év iter les émulsions p e n d an t cette opération. On est ainsi arriv é assez facilem ent à séparer les p arties acides des p arties neutres. D an s l’essai avec la m éthyl-éthyl-cétone, les p arties acides é ta ie n t insignifi­

antes. P a r contre, les essais avec de l’alcool o n t to u jo u rs donné beaucoup d ’acide libre à côté des acides restés neutralisés p a r l’alcali. Cela prouve que ce dernier a encore été utilisé p a r d ’au tres réactions que l’estérification. L a q u a n tité d ’acide libre indique le degré de l’alcoolysc ou de l’hydrolyse in terv en u p e n d a n t la réaction. L ’analyse de ces deux p arties acides nous a donné les valeurs suivantes:

Acide neutralisé

Acide non neutralisé I .A .

I. S.

OC2H5 B r

182 55

7,93%

2,7%

177 76

6,87%

8,0%

11 en résu lte que le brom oacide, passablem ent polym érisé déjà, se tro u v a it su rto u t dans les p arties acides mises en liberté.

Les p arties n eu tres contiennent toujours une p e tite q u a n tité de dilactone qui cristal­

lise e t que l ’on p e u t facilem ent sép arer p a r filtra tio n . L a q u a n tité :e st toutefois si p e tite que nous l’avons en général laissée avec les résidus de la distillation. P o u r isoler l’ co-penta- décanolide, nous avons soumis les p arties n eu tres à un e seule distillation d an s u n vide

Volumen x x x , Fasciculus v i (1947). 1.199 de 0,1 m m . A pres une p e tite q u an tité de têtes, le cœ ur a passe entre 119—122°. E n su r­

ch au ffan t légèrem ent a la flam m e p our distiller les derniers restes, on a élevé la tem p éra­

tu re à 130—135°. L a p ureté du pro d u it a été déterm inée p a r l’indice de saponification qui.

théoriquem ent, d ev rait être 233. D ans les essais avec do l’alcool, nous avons vérifié p a r u n dosage d ’éthoxyle que le p ro d u it ne contenait pas trace d ’ester, éthyliquo d ’un acide dérivé do l’acide de départ.

D ans l’essai avec le lithium , la solution a d ’abord été lavée a u thiosulfate p our enlever de p etites q u an tités d ’iode.

T a b le a u I.

D issolvant

!

¡ Alcool Alcool : Alcool : am ylique

1 Méthyl- éthyl- eétonc

Dioxane techn.

f

Alcali Li K

1 K 1 K K

gr. acide em ployé . . . 15 12 2x6 2x6 12

cm3 K O H ou L iO H . . 13,3 72 2 x 9 ,3 5 2 x 9 ,3 5 19 N o rm a lité ... 3,5 0,5 n 2 n 2 n 2 n ]'

T itre de l’alcali . . . . 1,000 0,934 1,002 1,002 1,002

cm3 dissolv. p o u r sel . . 2000 60 2 x 1 5 0 2 x 1 5 0 150

cm3 e a u ... 60 25 0 0 0

g r./h. in tro d u ctio n . . . 0,04 0,2 0,12 0,22 0,19

gr. acide non in tro d . . . 4,8 2,25 1,2 1,3 2,9

gr. acide transform é . . 10,2 9,75 10,8 10,7 9,1

gr. p a rt, acide non neutr. 2,8 2,00 1,2 0,3 2,2

gr. p a rtie n eutre . . . . 3, 2 3,00 4,7 7,5 3,5

F ra c tio n I ... 0,1 0,15 0,1 0,15 0,6 F ra c tio n I I ... 2,4 2,3 3,5 6,8 2,2: R é s i d u ... 0.7 0,45 _1,1 0,4 0,0

F r . I indice acide . . . — 0 1,4 0 3,1

F r. I indice é th er . . . — 230 222 157 198

F r. I I indice acide . . . ² 0,5 0,2 0 0,2

F r . I I indice é th er . . . 238 234 233 233 232 i R endem ent en % de la th. 31,8 31

36 i

85 40

Lactonisation avec de la potasse caustique aqueuse en excès dans la méthyl-éthyl-cMone.

On a in tro d u it dans u n litre de dissolvant 6 cm3 de K O H 2 n (titre 0,9521) aqueuse e t chauffé à reflu x en a g itan t comme d ’habitude. D ans cette solution on a in tro d u it 4 gr.

de brom o-acide — dissous dans 60 cm3 de cétonc — en 24 h. L a solution est devenue jau n e. On l ’a laissée refroidir 20 m inutes e t ajouté une seconde fois 6 cm3 de la m êm e potasse aqueuse e t ram ené la solution à ébullition. On a in tro d u it encore une fols 4 gr. de brom oaeide dissous dans 60 cm3 de cétone, mais cette fols en 18 h. Le dissolvant fut distillé d ans une colonne W idmer entre 75 e t 79°. Il restait dans le ballon environ 15 cm3 de p ro d u it m élangé au brom ure de potassium .

A près le tra ite m e n t habituel, on a obtenu 7,1 gr. de p a rtira neutres e t 0,65 gr. de parties acides. Ces dernières avaient un indice d ’acidité de 137 e t un indice d ’é th e r de 117. L a distillation des parties neutres a donné:

1. 9 mm 72—75—80—95° 2,5 gr.

2. 0,1 mm 95—120° 0,5 gr. IE . 120

3. 0,1 m m 122—135° 3,8 gr. IE . 230, P . de f. 32— 36°

4. Résidus 0,2 gr.

1 4 0 0 H E L V E T IC A C H IM IC A A C T A .

(itc:

0,7 gr. d ’acide n ’o n t pas été introduits. Lo rendem ent en pentadécanolido a donc 3 ,8 x 1 0 0 x 3 2 1

(8 - 0,7) X "240 70% de la théorie.

L a fraction 1) p ro v en ait d ’une condensation du dissolvant sur lui-m ême. C’est égalem ent à cause de cette condensation que l’odeur de la fraction 3) é ta it bien m auvaise, quoique le pro d u it n ’a it guère contenu plus de 1% d ’im puretés.

E ssai pour déterminer le rôle du carbonate dans la lactonisation selon Hunsdiecker.

D ans 2 ballons de 15 litres m unis de réfrigérants e t d ’ag itateu rs e t chauffés sur un bain de vapeur à deux trous, on a in tro d u it deux fois 10 litres de m éthyl-éthyl-cétone anhydre. D ans un des ballons, on a in tro d u it en outre 100 gr. de carbonate de potassium anhydre.

On a préparé ensuite deux solutions avec chacune 20 gr. de brom oacidc dans 500 cm3 de m éthyl-éthyl-cétone. U ne de ces solutions fu t neutralisée avec 31,25 cm3 de K O H 2 n aqueuse (titre 1,002). A 10°, cette solution cristallise, m ais à 17° elle e st to u t à fa it lim pide. Elle a é té in tro d u ite d ’un seul coup dans le ballon sans carbonate, ta n d is que l’au tre solution a é té in tro d u ite dans le ballon co n ten a n t le carbonate. L ’ag itatio n é ta n t d é jà en m arche, on a commencé à chauffer. A près 20 m inutes, les solutions é ta ie n t en ébullition. L a solution sans carb o n ate a formé a u d é b u t une solution opalescente bleuâtre.

A près 9 heures do chauffage, on a distillé com plètem ent le dissolvant. On a repris les résidus d ans de l ’eau e t de l ’é th er e t séparé en p a rtie s acides, neutres, etc.

E ssai avec carbonate

Essai sans carbonate

P a rtie acide non neutralisée . . . 0,7 gr. 0,7 gr.

P a rtie acide retenue p a r le ca r­

bo n ate ... 0,5 gr. — D ilactone P . de f. 91— 92° . . . . 0,7 gr. 0,9 gr.

P a rtie n e u t r e ... 17,7 gr. 14,5 gr.

E b . 9 m m 1) 79—82° . . . . 4 gr. —

E b . 0,12 m m 2) 60— 119° . . . . 0,5 gr. 0,7 gr.

E b . 0,12 mm 3) 1 1 9 - 1 2 2 —137° . 12,4 g r.1) 12,4 g r.2) R é s id u s ... 0,7 gr. 0,5 gr.

Indice d ’é th er F r. 3 ) ... 234,7 236 P . d e f . F r. 3 ) ... 36—37° 35—36,5°

R e n d e m e n t... 82,8% 82,8%

Genève, Laboratoires de la Maison Ghuit,

Gie.

Firmenich & Gie. Succrs.

J) Légèrem ent jaune, m auvaise odeur.

2) Incolore, bonne odeur.

Volumen x x x , Fasciculus v i (1947). 1401

175. Synthèses de produits macrocyeliques à odeur musquée.

(lire com m unication)1)

Sur la condensation interne

de l ’cj-halog-ène-^-oxo-heptadécanoate d’éthyle

p a r

M. Stoll.

(12 IV 44)2)

Dans une récente publication, II. HunsdiecJcer3) décrit la cycli­

sation d ’«>-iodopolyméthylène-/9-céto-esters en cyclopolym éthylène- /î-céto-esters. La m éthode est celle que ce même auteur a employée pour la préparation des w-polyméthylène-lactones, à savoir le traite­

ment du produit halogéné en solution de m éthyl-éthyl-cétone forte­

ment diluée, en présence de carbonate de potassium .

Le résultat positif obtenu par cet auteur nous a paru surprenant.

Car si sa réussite dans la série des lactones s’expliquait facilement par la form ation d ’un sel potassique intermédiaire de l ’acide co-lialo- géné4), il était difficile d’admettre la même chose pour un /3-céto-ester supérieur, vu que ces /3-céto-esters ne décomposent pas le carbonate de potassium anhydre.

Il est vrai que pour réussir cette réaction, l ’auteur a été obligé d ’employer un énorme excès de carbonate (50 à 500 m ol.5) pour une m ol. de céto-ester), ce qui provoque une forte condensation du dissolvant et complique le traitement ultérieur du produit de réaction.

Le fait que la réussite de cette réaction dépende d ’un tel excès de carbonate nous a fait supposer que ce n ’était pas le carbonate l’agent actif, mais plutôt des traces de potasse caustique. Ces dernières transformeraient le /Ccéto-ester en son sel potassique au fur et à mesure de son introduction. Il devait donc être possible de réussir la réaction en introduisant le sel potassique préalablement formé, ce qui permettrait d’éviter la grande condensation du dissolvant.

La réalisation de ce projet pouvait sembler téméraire. E n effet, les /3-céto-esters sont des acides très faibles et, par conséquent, facile­

m ent hydrolysables. Ils sont, en outre, très sensibles aux alcalis. Il y avait donc de fortes chances pour que les traces d’eau qui se trouvent toujours dans la m éthyl-éthyl-cétone provoquent une scission du /9-céto-ester et c’est fort probablement pour une raison de ce genre que HunsdiecJcer a préféré l’emploi du carbonate en grand excès.

1 ) Précédente com m unication H elv. 30, 1393, (194i).

2) D ate de d ép ô t du pli cacheté; ouvert p a r la rédaction, à la dem ande du déposant.

Maison Firm enich <£• Cie, le 21 juin 1947. 4) Voir B rev et Suisse N ° 214 401.

3) B. 75, 1190 (1942). 5) B. 76, 142 (1943).

1402 H E L V E T IC A C H IM IC A A C T A .

D ’autre part, lors de nos travaux sur la lactonisation de sels alcalins d ’acides w-halogénés, nous avons constaté que la m éthyl- étliyl-cétone empêchait la saponification des esters par la potasse aqueuse ou alcoolique, lorsque ces substances se trouvent en solution fortem ent diluée. Cette remarque nous a incité à essayer la conden­

sation interne d’a>-halogéno-/9-céto-esters en présence d’un alcoolate de potassium.

La stabilité des /Lcéto-esters dans ce dissolvant était évidem ­ m ent bien plus p etite vis-à-vis de la potasse aqueuse que celle des esters ordinaires, et m êm e la potasse alcoolique provoquait encore une légère saponification.

Malgré cet inconvénient, nous avons pu cycliser l’a>-iodo-/9-eéto- heptadécanoate d ’éthyle en présence de m éthylate de potassium , avec un rendement de 40% du rendement théorique.

Malheureusement, la réaction est si lente qu’on ne peut utiliser le dérivé bromé. E t le carbonate d ’éthyle que W allingford1) préconise spécialement pour ce genre de réaction, à la place de la m éthyl- ét hyl-cétone, donne un résultat encore m oins bon. Même avec l’iodure, on obtient facilem ent du produit non entré en réaction, à moins de l’introduire très, très lentem ent. Le rendem ent est donc beaucoup plus sensible à la dilution qu’à la présence du m éthylate de potassium . Ce dernier, employé en excès, augm entait m êm e le rendement.

Pour la transformation du /9-céto-ester cyclique en cétone cyclique nous avons trouvé plus avantageux de transposer l’ester cétonique par un acide organique selon Fourneau2).

r CH—COOC2H 5 CH2 C 02

(CH,)U I +H OOCR >■ (CH2),4 | +

C = 0 1---CO C,H5OOCR

I II III

Du fait que le /9-çéto-ester perd im m édiatem ent du C 0 2, la réac­

tion cesse d’être réversible et le /9-céto-ester I se transforme intégrale­

m ent en cétone cyclique III.

Cette m éthode de scission des /9-céto-esters est générale et pré­

sente surtout de l ’intérêt dans les cas où l’on veu t scinder un /9-céto- ester contenant encore d’autres groupes saponifiables, sans saponifier ces derniers.

P a r t i e e x p é r i m e n t a l e

w-Bromo-fl-céto-lieptadécanoate d'éthyle.

C ette substance a été préparée selon les indications do Ilunsdiccker3), avec un rendem ent do 45% d u rendem ent théorique. E n d éd u isan t rco-brom o-pcntadécanoate d ’éthyle récupéré lors de la scission, le rendem ent a été do 62% dn rendem ent théorique.

P . de f. 5 5 - 5 6 ° .

b V. H . Wallingford, M . A . Thorpe e t A . II. Nom eyer, Am. Soc. 64, 580 (1942).

2) 331. [4] 43, 859 (1928).

3) B. 75, 1190 (1942).

Volumen x x x , Easciculus v i (1947). 1403 Le m êm e p ro d u it p eu t égalem ent être obtenu à p a rtir do l’m-brom o-tétradécyl- m éthyl-cétone e t du carbonate d ’éthyle. On utilise u n g ran d excès do carbonate e t on a rrê te la réaction dès q u ’ello cesse de produire de la chaleur, ce qui p eu t varier entre 10 m inutes e t 1 heure. Le rendem ent a tte in t généralem ent 50% du rendem ent théorique.

co-lodo-fi-céto-hepladécartoale d'éthyle.

C o p ro d u it s’o b tien t facilem ent,selon la m éthode classique indiquée p a r Hunsdiccker, à p a rtir d u dérivé brom ô ci-dessus. P. de f. 63—63,5°. L A . 6,0.

Gyclo-hexaâécanone-2-carboxylate d'éthyle (I).

Cyclisation du p-céto-estcr bromé.

P rép aratio n du sol potassique:

a) Avec de la potasse aqueuse. On a dissous 1,016 gr. d ’o>-bromo-/?-céto-ester dans 50 cm3 do m éthyl-éthyl-cétone. A près avoir ajouté 1,30 cm3 de potasse aqueuse 2 n, on a dilué avec le m ême dissolvant ju sq u ’à 75 cm 3. P o u r la n eu tralisatio n au m éthyl- orange, 25 cm3 de cette solution o n t employé 1,715 cm3 de HC1 0.5 n. A près 24 heures, la mêm e q u a n tité en em ployait encore 1,20 cm 3. L a solution, après av o ir été ex traite à l’éth er, u tilisait 6 cm3 de AgNOj 0,1 n (Indicateur: ehrom ate de potassium ), donc exacte­

m en t la q u a n tité nécessaire au dosage du chlore in tro d u it p a r l’HCl. A près 48 heures, 25 cm3 u tilisaien t encore 0,35 cm3 de HC1 0,5 n. I l y a v a it donc n ettem en t form ation d ’acide p a r saponification, mais pas de saponification de l’halogène.

b) Avec de la potasse éthylaleoolique. On a dissous 1 gr. de brom o-céto;ester dans 50 cm3 de m éthyl-éthyl-cétone. A cette solution, on a ajouté à froid 4,37 cm3 de potasse alcooliquo 0,5 n ( t = 1,04). A près avoir dilué à 75 cm3 on a titré 20 cm3 do cette solution avec 1,10 cm3 d ’acide chlorhydriquo 0,5 n (t = 1,005). A près 24 heures, il s ’é ta it formé u n léger d é p ô t e t la solution nécessitait encore 0,95 cm3 do HC1 0,5 n. A près 94 heures de repos à tem p ératu re ordinaire, il fallait encore 0,80 cm3 de HC1 0,5 n p our neutraliser l’alcali présen t dans la solution. Après 24 heures, il y a v a it to u t au plus une porto de 15% . E n u tilisa n t à la place de la potasse caustique alcoolique du m éth y late de potassium anhydre, on a u ra it p u espérer une stabilité encore plus grande.

Cyclisation: On a transform é 2,3462 gr. de brom oester, dissous dans 180cm 3 d ’éthyl- m éthyl-cétone, avec 5,3 cm3 do m éthylate de potassium norm al (t = 1,11), en son sel potassique. L a solution, qui se trouble un peu, a été placée dans u n in tro d u cteu r p erm et­

ta n t d ’in troduire cette q u an tité en 135 heures dans 1,5 litre de m éthyl-éthyl-cétone en éb u llitio n e t agitée m écaniquem ent. On a ensuite distillé le dissolvant à sec. Les résidus o n t été lavés, etc. Ils contenaient 7,4% de brom e, soit 36% de la q u an tité utilisée dans le p ro d u it de réaction.

C ette m êm e réaction a été répétée dans d u carbonate d ’éthyle comme dissolvant.

O n a in tro d u it dans l’espace de 93 heures, dans 1,5 litre de ce dissolvant m aintenu à 9 5“, 3,9 gr. de brom oester dissous dans 180 cm3 de carbonate d ’éthyle neutralisé avec 6,75 cm3 d ’é th y la te de potassium norm al (t = 1,480). Le p ro d u it do réaction contenait 16.7% de brom e, soit 81% du brom e mis en réaction.

Cyclisation du. p-céto-cslcr iodé.

On a dissous 2,02 gr. du /?-céto-ester iodé dans 100 cm3 de m éthyl-éthyl-cétone' e t a jo u té une solution de 50 cm3 de m éthyl-éthyl-cétone contenant 4,1 cm3 de m éthylate de potassium norm al (t = 1,11). C ette solution, légèrem ent colorée en jaune, é ta it au d é b u t to u t à fa it limpide. On l’introduisit d ’une façon régulière, dans l’espace de 24 heures, dans le reflux d ’un litre de m éthyl-éthyl-cétone en ébullition e t agitée m écaniquem ent.

P e n d a n t ce tem ps, la solution se troubla légèrem ent e t déposa très peu d ’une poudre fine.

L ’introduction fu t répétée encore 2 fois avec des solutions fraîchem ent préparées.

L ’in tro d u cteu r fu t rincé avec 150 cm3 du même dissolvant in tro d u it égalem ent en 24 heures.

1404 H E L V E T I C A C IIIM IC A A C T A .

L a poudre formée dans le d écan teu r f u t séchée, filtrée e t pesée: 0,007 gr. E lle con­

te n a it du potassium e t u tilisait 0,49 cm 3 d ’HCl 0.5 n pour sa n eutralisation. Elle ne con­

te n a it que d ’infim es traces d ’iodure de potassium ; 0,0078 gr. éta ie n t insolubles d ans l’eau.

L a durée to tale de l’essai a été do 96 heures. On a seulem ent in tro d u it 5,9 gr. de produit.

A près distillation de 1,55 litre de dissolvant, on a dissous les résidus dans de l’éther e t de l’eau. On a finalem ent obtenu 0,1558 gr. de p a rtie s acides e t 5,2368 gr. de p arties n eutres co n ten a n t 6,95% d ’iode, soit 28% de l’iode mis en réaction. A près tra ite m e n t à l’é th er de pétrole léger, le pro d u it fu t distillé dans le vide de 0,15 m m . A près une fraction do tê te de 0,6 gr., on a recueilli un e fraction do cœ ur de 1,95 gr., d istillan t entre 168—230°.

Une seconde distillation p erm it d ’isoler 1,6 gr. d ’une fraction d istillan t en tre 164—171".

A nalysée, cette fraction nous a fourni les valeurs su iv an tes:

C19H 310 3 1 calculé C 73,48 H 11,05 I 0%

C19H 360 3 I l a „ „ 52,00 „ 7,97 „ 2 9 ,2 % 14% de l a e t 86% de I „ „ 70,5 „ 10,6 „ 4,1%

tro u v é ,, 70,74 „ 10,64 „ 4,1%

Le rendem ent en p ro d u it cyclique é ta it donc de 33% du rendem ent th éo riq u e;

5% du p ro d u it do d é p a rt n ’a v a it 'p a s été transform é du to u t.

N ous avons répété cette expérience en em ployant le double de la q u a n tité d ’éth v late de potassium nécessaire à la réaction, soit 17,25 cm 3 n ( t = 0,866) pour 3,375 gr. de /¡-céto-ester iodé. On a laissé la réaction se poursuivre p e n d a n t 24 heures après chaque introduction. L a durée to tale de l’essai a donc été presque le double de celle d u prem ier, soit 165 heures. P o u r trav ailler en plus grande dilution, nous avons utilisé 1,5 litre de dissolvant a u lieu d ’un litre. L a concentration dans l’introduction a égalem ent été plus faible, soit 1,1 gr. p a r 1 5 0 cin 3.

A la fin de la réaction, la solution s ’est m ontrée n eu tre vis-à-vis d ’un p ap ier de phénolphthaléine hum ide. N ous avons toutefois a jo u té 5 cm 3 d ’HCl n a v a n t de distiller le dissolvant.

P a r le tra ite m e n t habituel, nous avons isolé 5,8 gr. de p arties n eutres qui ne con­

te n a ie n t plus que 0,6% d ’iode.

A près diverses distillations, nous avons pu isoler 3 gr. d ’une fraction constituée presque entièrem ent p a r des pro d u its de condensation p ro v en an t du dissolvant e t 1 gr.

d ’une fraction qui d istillait sous une pression de 0,03 mm en tre 140 —150°. 0,65 gr. d ’une raetion de cœ ur (147 — 150°) de cette dernière fraction fu ren t analysés.

C19H 31Ü3 calculé C 73,48 H 11,05%

tro u v é „ 73,63; 73,70 „ 11,43; 11,39%

d j ‘>®= 0,967 n ^ ’3 — 1,4736 R M calculée 89,40 trouvée 90,06

Gyclo-hexadécanone (III).

a) P ar saponification alcaline du cyclo-p-céto-cster ( I ) selon Hunsdiecker.

On a dissous 1 gr. do cyelo-/?-eéto-ester (I) dans une solution de 20 cm 3 de potasse alcoolique 0,5 n, additionnée de 2 cm 3 d ’eau. A près 4 jours, la solution fu t acidulée et le p ro d u it de réaction séparé en 0,4 gr. de p arties acides e t 0,6 gr. de p arties neutres. Ces dernières fu ren t traitées avec de l’a c é ta te de sem iearbazido alcoolique. O n isola facilentent 0,4 gr. d ’une sem icarbazone de la cyclohexadécanone, fondant à 181 — 182°.

C ^ H ^ O N , (III) calculé C 69,10 H 11,26 X 14,22%

trouvé „ 68,81; 69,43 „ 11,00; 11,06 „ 14,77%

C ette analyse a été faite au L aboratoire do m icroanalyse de l’Ecole polytechnique fédérale à Zurich, p a r SI. IV’. M anser.

b) P ar décarboxylation acide du cyclo-fl-céto-ester.

On a chauffé à 250—300° 1,259 gr. du m élange cyclo-/?-céto-ester (I) e t cu-iodo-/}- céto-ester avec 4 gr. de m onoester azélaïque d ans un c o u ran t de gaz d ’azote qui en traîn ait

Volumen x x x , Fasciculus v r (1947). 1405 le C 02 form é dans un absorbeur pesé. On a obtenu 0,1809 gr. de C 02 (calculé 0,179 gr.) e t 2 gr. do p ro d u it de réaction neutre (cale. 1,985 gr.).

Ce dernier fu t tra ité à l’hydrogénosulfite p our enlever une p etite q u an tité de cétone aliphatique iodée. Il nous resta alors 1,92 gr. de p ro d u it n eu tre avec un IA . 8,3 e t un IE . 288. A près saponification, on a pu isoler 0,85 gr. de cyclo-hexadécanone presque pure, fo n d an t à 55°. Elle donne facilem ent 1,05 gr. de sem icarbazone, fo n d an t à 180—182°.

Genève, Laboratoires de la Maison Firmenich & Cie, (suce, de G huit, Naef & Gie).

176. Über Steroide.

(69. M itteilung1).

Ein einfacher Abbau der Gallensäuren-Seitenkette zur

Methylketonstufe XI1). Diphenyl-acrolein als Oxydationsprodukt der zj2o,23_24) 24-Diphenyl-choladiene

von K. M ies eh er und J. S c h m i d li n . (20. V I. 47.)

In vorangegangenen M itteilungen2) wurde über einen vereinfach­

ten Abbau von Cliolansäuren (I) berichtet, wobei die als Zwischen­

produkte gebildeten Diene vom Typus I I m it Chromsäure zu M ethyl­

ketonen I I I oxydiert wurden.

\

CH3 CH3 CH;

A -A

A

*

/ \ y / / a /

COOH / \

H5C6 C,H5

I I I

Es war zu erwarten, dass bei der Oxydation neben dem Methyl - keton Oxalsäure bzw. Kohlendioxyd und Benzophenon entstehen.

Letzteres konnte in der Tat wiederholt nachgewiesen werden. Daneben traten aber noch andere neutrale Nebenprodukte auf, die bei der Isolierung der gewünschten M ethylketone, namentlich auch bei der­

jenigen des Progesterons, störend wirkten. Dies v era n la g te uns, den Oxydationsvorgang eingehender zu analysieren. Nachfolgend berichten wir insbesondere über unsere Ergebnisse beim Abbau des Seiten - kettendiens IV zu Progesteron (V).

A rbeiten.

1) 6 8. M itteilung und X . siehe A . Weitstem und Ch. Meijstre, H elv. 30, 1262 (1947).

2) Ch. M eystre, A . Wettstein und K . Mieseher, H elv. 30, 1022 (1947) u nd frühere

1496 H E L V E T I C A C H IM IC A A C T A .

D as früher beschriebene O xydationsgem isch1) behandelten wir zu diesem Zweck m it Semicarbazid. D abei fiel das in Alkohol schwer lös­

liche Disemicarbazon des Progesterons (V) bei geeigneter Verdünnung allein aus. Bei starkem Einengen der M utterlauge k ristallisierte ein zweites Semicarbazon, das zu unserer Überraschung dasjenige des b e­

kannten ß, /9-Diphenyl-acroleins (VI) darstellte2). Durch schonende H ydrolyse setzten wir den Aldehyd in Freiheit. E rschm olz bei 40— 41°

und erwies sich m it einer nach Kollier und L arsen3) synthetisch gew on­

nenen Probe als identisch.

Mengenmässig wurden pro Mol isoliertes M ethylketon bis zu 0,7 Ä quivalente an diesem tiefschm elzenden Aldehyd erhalten. Die oxydative Spaltung der D ien-Seitenkette erfolgt demnach im w esent­

lichen nach der in den Form eln IV — VI ausgedrückten W eise, indem C h r o m t r io x y d unter den angewandten milden Bedingungen (Tem ­ peratur 0° C) v o r w i e g e n d d ie 2 0 , 2 2 - D o p p e l b i n d u n g a n g r e i f t , während die m it den beiden Phenylgruppen konjugierte 2 3 ,24-Doppel- bindung ungewöhnlich inert erscheint.

Zum selben R esultat gelangten wir auch bei der Nacharbeitung der früher beschriebenen O xydation des kerngesättigten A'2i)'13-3ß- A cetqxy-5-chlor-24,24-diphenyl-choladiens4). Auch hier entstand als Nebenprodukt vorwiegend Diphenyl-acrolein. Der Chromsäure­

verbrauch entsprach, bei einer A usbeute von 78% der Theorie an M ethylketon, nur 2,65 Ä quivalenten Sauerstoff. D am it ist das unter­

schiedliche Verhalten der Seitenketten-Doppelbindungen in einem weiteren Beispiel belegt.

D ie Erkennung des Diphenyl-acrolein« (VI) als m engenmässig vorherrschendes O xydations-Nebenprodukt ist für die Abscheidung v on Progesteron und ähnlichen durch Abbau der Gallensäuren-Sei ten- k ette zugänglichen M ethylketonen von erheblicher praktischer B e ­ deutung, da sich die K etone — nach Abtrennung des Aldehyds als krystallisierte H ydrogensulfit-Additionsverbindung5) — leicht rein gewinnen lassen.

') Ch. M eyslre, H . F rey, R . Seher, A . Wettslein u n d K . Miescher, H elv. 29, 633 (1946), M itteilung V dieser Serie.

-) D as w esentlich leichter lösliehe ßenzophenon-sem icarbazon b leib t in der M u tter­

lauge.

3) E . P . Köhler und R . G. Larsen, Am. Soc. 57, 1451 (1935).

*) M itteilung V, 1. e. 5) E. P. Köhler u nd R . G. Larsen, 1. c.

CH.

OCH

IV V

V olumen x x x , Fasciculus v i (1947). 1407

Schon früher war aufgefallen, dass bei der Isolierung der M ethyl­

ketone aus den O xydationsgem ischen m it quaternär-basischsubsti- tuierten Essigsäure-hydraziden1) und darauffolgender H ydrolyse eine schwer lösliche, stickstoffhaltige, gelbe Verbindung entsteht. W ie es sich nun herausgestellt hat, handelt es sich dabei um das Aldazin V I I I 2) des ß, /3-Diphenyl-acroleins. Bei der H ydrolyse der Girard- Verbindung V II resultiert demnach nicht in gewohnter W eise die freie Carbonvlfunktion, sondern das Aldazin dieses «, ^-ungesättigten Aldehyds.

N H —N CH—CH C(C6H 5), H 20 N - C H —C H -C (C8H5)2

1--- --- I

CO—CH2—XRj-Cl N =CH—CH C(C6H5)2

V II V III

E x p e r i m e n t e l l e r T e i l 3).

O xydation von \* -';)'-'i -3-Keto-24,24-diphenyl-cholat)ien ( I V ) zu Progesteron ( V ) und ß, ß-Diphenyl-acrolein ( V I).

a) A u f a r b e i t u n g m i t S e m i c a r b a z i d .

3,80 g eines n ach früher veröffentlichten A ngaben4) aus zH.2°>23-3-Keto-24,24- diphenyl-cholatrien m it Chrom trioxyd erhaltenen Oxydationsgem isches w urden in 16 cm :l Ä thanol gelöst u n d m it einer alkoholischen Lösung von Sem icarbazid-acetat (4,22 g Semi- carbazid-hydrochlorid u n d 5,17 g N a triu m a c e ta t-trih y d ra t in 50 cm3 Ä thanol) versetzt.

N ach viertägigem Stehen bei R au m tem p eratu r saugte m an das als m ikrokrystallines gel­

bes P u lv er ausgefallene Progesteron-disem icarbazon ab.

D ie gelbe M utterlauge der Sem icarbazid-Fällung ergab nach dem Einengen i. V. und m ehrtägigem Stehen grössere Mengen weisser K rystallo, die nach dem A bsaugen und A b­

pressen zur Reinigung m it 60 em3 80°-warmem W asser digeriert w urden. D en getrockneten R ü ck stan d lösten w ir aus heissem Ä thanol um u nd erhielten insgesam t 760 mg des ß ,ß - D iphenyl-acrolein-sem icarbazohs in farblosen glänzenden P lättch en vom Smp. 208—210°.

C,eH15ON3 B er. C 72,41 H 5,70 N 15,85%

Gef. „ 72,13 „ 5,82 „ 16,11%

H y d r o l y t i s c h e S p a l t u n g v o n /? ,/ S - D i p h e n y l - a c r o l e i n - s e m i c a r b a z o n : 540 m g /?,/?-Diphenyl-acrolein-semicarbazon w urden m it 14 cm3 Schwefelsäure (d = 1,335) u n d 150 cm3 Ä th er 5 Tage bei R au m tem p eratu r geschüttelt, wobei die Substanz vollstän­

dig in Lösung ging. Die gelbe Ä therlösung w urde h ierau f zusam m en m it zwei weiteren Ä therauszügen nacheinander m it v erd ü n n te r Schwefelsäure, 0,2-n. N atrium carbonat-Lösung und W asser gewaschen. Die vereinigten Ä therlösungen ergaben nach dem Trocknen m it N a ­ triu m su lfat u n d E indam pfen 485 mg gelben Sinip. W urde in 2 cm3 Benzol aufgenom men, so k rystallisierten nach V ersetzen m it P etro läth er noch 75 mg unverändertes Sem icarbazon aus.

Die M utterlauge w urde i. V. eingedam pft un d anschliessend m it 30 g A lum inium ­ oxyd (A k tiv itä t I I —II I ) chrom atographiert. N ach E lu tio n m it Petroläther-B enzol (1:1) erhielten w ir ein hellgelbes Öl, woraus a u f Zusatz von P e tro läth er-P en tan und m ehrstün­

diges Stehen bei - 1 0 “ insgesam t 210 mg blassgelbe feine Prism en von /?,/?-Diphcnyl- acrolein (VI) vom Sm p. 40—41° auskrystallisierten.

4) A .G ira rd und G. Sandulesco, H elv. 19, 1095 (1936).

2) G. W ütig u nd P . Kethur, B. 69, 2086 (1936).

3) Die Schm elzpunkte sind korrigiert.

4) M itteilung V dieser Reihe, 1. c.

1408 H E L V E T IC A C H IM IC A A C TA .

Z ur Analyse w urde nochm als in d er beschriebenen Weise um gelöst u n d 8 S tunden bei 20° im H ochvakuum getrocknet.

C15H 120 B er. C 86,51 H 5,81%

Gef. „ 86,38 „ 5,98%

D er erhaltene A ldehyd w ar nach Schm elzpunkt u nd M ischprobo identisch m it sy n ­ thetischem ß, /?-Diphciiyl-acrolein, das w ir zum Vergleich nach den A ngaben von Kollier u nd Larsen1) hcrstellten.

b) U n t e r A b t r e n n u n g d e s ß , / ? - D i p h e n y l - a c r o l c i n s m i t N a t r i u m h y d r o g e n - s u l f i t - L ö s u n g .

4,90 g zHi20>23-3-K eto-24,24-diphenyl-cholatrien (IV) vom Smp. 106 —108° w urden in einer Mischung von 120 em3 Ä thylenchlorid, 120 cm3 rein ster Essigsäure u n d 20 cm3 W asser gelöst u n d in n ert 25 M inuten m it 4,00 g C hrom trioxyd in 60 cm3 Eisessig und 10 c m3 W asser u n te r m echanischem R ü h ren bei — 10° versetzt. D ann rü h rte n w ir noch w eitere 6 S tu n d en bei 0 —2°.

N ach vorsichtigem Z erstören des überschüssigen O xydationsm ittels m it 7 cm3 40-proz. N atrium hydrogensulfit-L ösung bei — 10° w urden die L ösungsm ittel i. V. u n te r W asserzusatz abdestilliort. Die in Ä th er aufgenom m enen O xydationsprodukte ergaben nach üblicher A ufarbeitung 4,26 g N eutralstoffe als zähes organgegelbes Öl. E s w urde in 50 cm3 Ä ther-Benzol (1:1) aufgenom m en un d zur Befreiung von /¡,/j-D iphenyl-acroleiii 36 S tu n d en m it 20 cm3 40-proz. N atrium hydrogensulfit-L ösung geschüttelt. N ach dem A bsaugen u n d gründlichen A usw aschen der ausgefallenen A ldehydhydrogensulfit-V cr- bindung m it w arm em Benzol u n d Ä th er w urde d a s E iltr a t in eine organische u nd wässerige P hase g etren n t, letztere noch dreim al m it wenig Ä ther-B enzol ausgezogen und die vereinigte.

Ä ther-Benzol-Lösung n e u tra l gew aschen, getrocknet u n d eingedam pft. D er R ü c k sta n d wog 2,91 g un d lieferte aus Iso p ro p y läth er d ire k t 1,48 g Progesteron in weissen K ry stallen vom Smp. 123—126°. A us den M utterlaugen k o n n ten d u rch U m setzung m it Sem iearbazid und nachfolgende H ydrolyse m ittels43-proz. Schwefelsäure in G egenw artvonÄ thernoch w eitere 335 mg kryStallisiertes Progesteron erh alten w erden. D ie G esam tausbeute b etru g som it 58% der Theorie.

Die Zerlegung der A ldehydhydrogensulfit-V erbindung m it 3-proz. N atriu m carb o n at- L ösung ergab n ach dem A ufnehm en des A ldehyds in Ä th er u n d üblicher A ufarbeitung 840 m g eines gelben zähflüssigen Öls, das n ach Im pfen m it ß, /i-D iphenyl-acrolein alsbald vollständig krystallisierte. B erechnet a u f erhaltenes M ethylketon w urden som it 0,7 Ä q u i­

valente A ldehyd (VI) isoliert.

Chromsäureverbrauch bei der O xydation von ß-Acetoxy-5-chlor-24,24-diphen jl- choladien zu 3ß-Acctoxy-ö-chlor-pregnan-20-on1) und ß,ß-D iphenyl-acrolein (V I).

11,42 g A20,2 3 .3/3-Acetoxy-5-chlor-24,24-diphenyi-choladien2) w urden in einer Mi­

schung v o n 2 4 0 c m 3Ä thylenchlorid, 240 em3 reinster E ssigsäure u n d 48 cm3 W asser gelöst u nd in n ert 45 M inuten 9,00 g C hrom trioxyd in 120 em* Eisessig u nd 24 cm3 W asser u n te r m echanischem R ü h ren bei 0 —3° zugetropft . N ach 3 S tunden w urde a u f 18° erw ärm t u nd noch weitere 2 y2 S tu n d en bei dieser T em p eratu r g erü h rt. Zur B estim m ung des v e r­

b rauchten O xydationsm ittels w urde h ierau f ein aliquoter Teil bei 0 —3° jodom etriseh titr ie rt: E s w aren noch 5,47 g C hrom trioxyd vorhanden, w as einem V erbrauch von 2,65 A tom en Sauerstoff entspricht.

D ie A ufarbeitung erfolgte in der frü h e r2) angegebenen Weise. A us Ä th er erhielten wir 6,18 g 3ß-A cetoxy-5-chlor-pregnan-20-on vom Sm p. 178—180°, entsprechend einer A usbeute von 78% der Theorie. A us der M utterlauge ließ sich das m iten tstan d en e ß ,ß - D iphenyl-acrolcin nach den oben, u n te r b), gem achten A ngaben isolieren.

2) 1. c.

2) M itteilung V dieser Serie, 1. c.

Volumen x x x , Fasciculus v i (1947). 1409 A ldazin V I I I de.s ß,ß-D iphenyl-acroleins bei der Aufarbeitung von rohem Oxydations-

gemisch aus A i >Z0>zf-3-Ketg-24,24-diphenyl-cholatrien ( I V) m it Girard-Reagens P . Die A ufarbeitung des m ittels Chromtrioxyd aus IV erhaltenen Oxydationsge- m isches1) m it G irard-R eagens P liefert bei der H ydrolyse intensiv gelbe K rystalle eines N eutralkörpers vom Sm p. 200—202°. E r erwies sich nach A nalyse, Schm elzpunkt u nd M ischprobc als identisch m it dem von Willig und K ethur2) beschriebenen A ldazin des ß, /3-Diphcnyl-acroleins.

C30H21N2 Ber. C 87,34 H 5,86 N 6,79%

Gef. „ 87,36 „ 5,91 „ 6,79%

Die A nalysen w urden in unserem m ikroanalytischen L aboratorium u n ter der L eitung von H errn D r. Gysel durchgeführt.

Forschungslaboratorien der Gib a Aktiengesellschaft, Basel, Pharmazeutische Abteilung.

177. Über Steroide.

(70. M itteilung3)).

Über das A5-3ß, 20-Dioxy-eholensäure-laeton-(20).

' Abbauprodukte der Sterinoxydation II4)

von J. R. B il le te r und K. M ieseher.

(23. VI. 47.)

A. K o n s t i t u t i o n s a u f k lä r u n g .

Aus dem neutralen Anteil der Oxydationsprodukte des Chol- esterinacetat-dibromids mit Chromsäure nach liuzicka isolierten 1938 K . Mieseher und W. E . Fischer11) eine Verbindung vom Smp. 252 bis 254°, die der Analyse nach die Zusammensetzung C23_24H 3,1_3{10 3 be- sass5).

Gegen Brom und T etranitrom ethan erwies sich die V erbindung als ungesättigt. Von den drei Sauerstoffatom en muss das eine als sekundäre H ydroxylgruppe vorliegen, denn d u rch A cetylierung oder Benzoylierung wurden leicht Monoester gewonnen und durch O xydation m it Chromsäure un ter Schutz der D oppelbindung m it Brom en tstan d ein K eto n , das d urch ein Semicarbazon charakterisiert wurde. N ach K ochen m it alkoholischer K alilauge, u n te r V erbrauch von ungefähr 1 Mol Lauge licss sich ein schwer lösliches Salz fassen, aus welchem der Ausgangsstoff durch Ansäuern zurückgebildet wurde. Dies fü h rte zu r A nnahm e, dass die beiden restlichen Sauerstoffatome lactonartig gebunden sind.

Auf Grund dieser Tatsachen irurde angenommen, dass eine durch partiellen Abbau der Sterinseitenkette entstandene Carboxylgruppe m it einer oxydativ an C17 oder C20 gebildeten Oxygruppe einen Lacton-

4) M itteilung V dieser Serie, 1. c.

2) G. W ütig und R . Kethur, 1. c.

3) 69. M itteilung siehe K . Mieseher und J . ScTirhidlin, H e b . 30, 1405 (194i).

4) I. siehe K . Mieseher und W. H. Fischer, Helv. 22, 155 (1938).

5) Die optische D rehung der Oxyverbindung beträgt: [cc]™ = - 2 5 ° , diejenige ihres A cetats: [a]4? = - 4 4 ° .

D 89

1410 H E L V E T IC A C i m i l C A A C TA .

ring geschlossen habe. Es m üsste ein Lacton einer zi5-3/?,20- oder zl5-3 ß. 17-Diöxy-cholensäure (Ia oder H a) oder einer zl5-3/?,17-Dioxy- nor-cholensäur e ( li la ) vorliegen.

I a 11 = H I l a R = H l i l a R = H Ib 11 = COCIH, I l b R = COCH3 I l l b R = COCH3

Der Entscheid zwischen diesen Form eln blieb noch offen.

U m nun eine Abklärung der K onstitution des Lactons zu bringen, versuchten wir es m it H ilfe von Grignard'sehen Verbindungen auf­

zuspalten. Wir setzten zuerst sein A cetat (Ib, H b oder I llb ) m it dem leicht reagierenden M ethyl-magnesium-jodid um und erhielten eine Verbindung 0 25_26H 42_44O3 (IVa, Va oder V ia ), die drei aktive W as­

serstoffatome besass, sich leicht zu einem Monoacetat (IVb, Vb oder VIb) verestern liess und m it Alkalien keine Salze mehr gab.

IV a V a V ia

IV b V b V Ib

a R = H ; Smp. 195—196° b R = COCH3; Sm p. 206—208°.

E s hatte sich also erwartungsgemäss unter Aufspaltung des Lactonrings eine Trioxyverbindung m it einer sekundären und zwei tertiären H ydroxylgruppen gebildet.

D ie Kingöffnung durch K eaktion nach Grignard studierten wir auch am K ern-gesättigten D erivat V I I 1). Wir erhielten es durch Hydrierung von Ib m it P latin in Eisessig-Lösung. D as Allo-lacton- acetat V II fiel dabei kurz vor Hydrierungsende krystallinisch aus.

N ach Um krystallisation aus Essigester schmolz es bei 245— 248°.

Aus den M utterlaugen isolierten wir in untergeordneter Menge eine zweite Verbindung (V III) der gleichen Zusammensetzung, vom Smp. 194— 195°, die offenbar die isomere Cholan-Konfiguration auf­

weist.

N un setzten wir das gesättigte Allo-lacton-acetat V II m it einer Grignard-Yerbindung, diesmal dem Phenyl-magnesiumbrom id, um und gelangten zu einer schön krystallisierenden Verbindung (',

-nsH

_

o

(IX ), die leicht ein M onoacetat C37_

8H 50_52O4 (X)

1) W ir verzichten fo rta n au f die W iedergabe paralleler F orm eln.

Volumen x x x , Fasciculus v i (1947). 1411

X V II R = H ; Smp. 193—195°

X V II I R = COCH3;

Smp. 216—218°

IX 11 = H ; . Sm p. 185°

X R = C 0C H 3;

Smp. 221—222°

X I R = H ; Smp. 110°

X I I R = COCH;

Smp. 151®

X IX R = H ; Sm p. 125—127°

X X R = COCH3 ; Smp. 166—167°

X I I I n ic h t krvstallisiert X IV n ich t kry stallisiert

I l

X X I R = H ; Sm p. 136—139°,

160—164°

X X II R = COCH3;

Sm p. 166— 170°

1412 H E L V E T IC A C H IM IC A A C T A .

ergab. Seine A usbeute war besonders gut, wenn schon das rohe U m ­ setzungsprodukt der GrignarAschen R eaktion acetyliert wurde, denn das ausgezeichnet krystallisierende A cetat (X ) liess sich m it ge­

ringeren Verlusten isolieren und reinigen als das Triol IX .

Eine R eihe von W asserabspaltungsversuchen, sei es aus dem Triol I X oder seinem Monoacetat X , m it Acetanhydrid oder Am eisen­

säure führte zu keinen wohldefinierten Verbindungen. Durch Kochen m it Jod in Chloroform blieben die Ausgangsstoffe unverändert. D a ­ gegen bewirkte Eisessig bei m ehrstündigem Kochen sicher eine, zum mindesten teilweise, W asserabspaltung wohl unter Bildung von X III, denn die Lösung m it Tetranitromethan zeigte danach eine braune Färbung. Wir konnten aber kein W asserabspaltungsprodukt in reiner, krystallisierter Form erhalten. Deshalb wurde das U m setzungsprodukt m it Wasser ausgefällt und m it Chromsäure in Eisessig-M ethylen­

chloridlösung behandelt. So gewannen wir eine in schön ausgebildeten, langen Prismen krystallisierende Verbindung C37_38H 48_50O3; sie en t­

stand auch durch Einwirkung von Chromsäure auf das A cetat X unter den gleichen Bedingungen. Aus Ä thanol um gelöst schmolz sie b e i 151°.

Sie bildete kein Semicarbazon, blieb beim K ochen m it Acetanhydrid u n ­ verändert, war gegen Tetranitromethan gesättigt und besass kein aktives W asserstoffatom . Verseifung führte zu einem Carbinol C35_3GII4ß_480 2.

Von den drei Sauerstoffatom en des A cetates liegen somit zwei in einer A cetoxygruppe,das dritte wahrscheinlich als Glied eines ätherartigen Ringes vor. Es entspräche ihm also Formel X I I und der freien 3/5-Oxy- V erbindungForm elX I. D ie Bildungstendenz dieses innerenÄthers muss gross sein, entsteht er doch selbst durch Behandlung von X I I I m it Chromsäure. Auffallenderweise wirkt letztere im einen Falle bloss was- serabspaltend, im ändern umlagernd.

Zu einem anderen W asserabspaltungsprodukt gelangten wir, indem wir das A cetat X m it Oxalsäure in Eisessiglösung kochten.

Zwar konnte das Reaktionsprodukt nicht in krystallisierter Form

•erhalten werden. Für die Bildung einer konjugierten Doppelbindung sprach aber schon die R eaktion m it 90-proz. Tricliloressigsäure, die eine violette Färbung gab. Entscheidend war der Verlauf der O xyda­

tion m it Chromsäure, die zu einem K eton führte, das wir als Sem i­

carbazon vom Smp. 270° isolierten. Wir spalteten es durch Kochen m it Salzsäure in Alkohol und erhielten das bekannte Allo-pregnanol- (3/?)-on-(20) (XV) vom Smp. 193°*), das wir zur endgültigen Id en ti­

fizierung m it Chromsäure zum Allo-pregnandion (X V I)2) oxydierten.

Letzteres schmolz bei 199° und erwies sich nach M ischschmelzpunkt und Drehung m it einem authentischen Präparat-als völlig identisch.

D am it ist bewiesen, dass dem zweiten W asserabspaltungsprodukt die K onstitution eines Diens X IV zukom mt. Derartigen D ienen begeg-

1) Ch. M eystre u nd K . Miescher, H elv. 29, 35 (1946).

2) M . H artm ann un d F . Locher, H elv. 18, 160 (1935).