Ze względu na fizjologiczne znaczenie β2ADR i czę-ste stosowanie w terapii jego agonistów, od kilkunastu lat prowadzone są badania izoform β2ADR, których obecność uwarunkowana jest polimorfizmem genu kodującego ten receptor. Występowanie genotypu β2ADR, połączone z pró-bami powiązań z objawami klinicznymi, określane były u osób chorujących na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc,
Ryc. 3. Interpretacja graficzna analizy wariancji Anova – zależność zmian wartości wskaźnika PEF od genotypu g.79C®G
Fig. 3. Graphs Anova – relationship between g.79C®G and PEF
T a b e l a 2. Wartości wskaźników spirometycznych (x ± SD) przed i po podaniu salbutamolu w wyselekcjonowanej grupie (n = 79) z uwzględnieniem genotypu g.46A→G
T a b l e 2. Spirometric parameters (x ± SD) before and after inhalation of salbutamol in selected group (n = 79), divided genotype g.46A→G
Wskaźnik spirometryczny
Spirometric parameters
g.46AA
n = 13 g.46AG
n = 29 g.46GG
n = 37
x ± SD x ± SD x ± SD
wyjściowe
before po leku
after wyjściowe
before po leku
after wyjściowe
before po leku
after FVCex
(L) 5,46 ± 0,72 5,47 ± 0,71 5,60 ± 0,72 5,59 ± 0,63 5,75 ± 0,72 5,75 ± 0,70
p = 0,860 p = 0,804 p = 0,979
FEV0,5
(L) 3,13 ± 0,43 3,37 ± 0,35 3,24 ± 0,46 3,52 ± 0,40 3,29 ± 0,29 3,53 ± 0,41
p = 0,000 p = 0,000 p = 0,000
FEV1
(L) 4,27 ± 0,62 4,51 ± 0,61 4,42 ± 0,59 4,69 ± 0,54 4,48 ± 0,53 4,74 ± 0,57
p = 0,000 p = 0,000 p = 0,000
FEV2
(L) 4,9 ± 0,61 4,98 ± 0,57 5,18 ± 0,64 5,29 ± 0,61 5,31 ± 0,66 5,41 ± 0,68
p = 0,320 p = 0,004 p = 0,001
FEV3
(L) 5,14 ± 0,67 5,18 ± 0,63 5,35 ± 0,66 5,4 ± 0,63 5,50 ± 0,71 5,55 ± 0,70
p = 0,603 p = 0,117 p = 0,056
PEF
(L/s) 9,73 ± 1,15 10,31 ± 1,39 10,13 ± 1,43 10,46 ± 1,35 10,16 ± 1,30 10,31 ± 1,27
p = 0,004 p = 0,019 p = 0,214
MEF75
(L/s) 8,08 ± 1,33 8,79 ± 1,33 8,62 ± 1,63 9,29 ± 1,22 8,72 ± 1,01 9,09 ± 1,20
p = 0,002 p = 0,000 p = 0,000
MEF50
(L/s) 5,24 ± 1,73 6,09 ± 1,54 5,47 ± 1,39 6,49 ± 1,45 5,20 ± 1,17 6,37 ± 1,20
p = 0,003 p = 0,000 p = 0,000
MEF25
(L/s) 2,19 ± 0,96 2,8 ± 1,10 2,34 ± 0,62 2,89 ± 0,78 2,24 ± 0,51 2,73 ± 0,65
p = 0,001 p = 0,000 p = 0,000
FEF75/85
(L/s) 1,71 ± 0,67 2,01 ± 0,85 1,83 ± 0,54 2,25 ± 0,69 1,76 ± 0,44 2,11 ± 0,57
p = 0,006 p = 0,000 p = 0,000
FEF25/75
(L/s) 4,39 ± 1,31 5,22 ± 1,32 4,65 ± 1,08 5,56 ± 1,15 4,62 ± 0,88 5,39 ± 0,95
p = 0,002 p = 0,000 p = 0,000
Aex
(L2/s) 25,73 ± 6,35 29,14 ± 5,80 27,63 ± 6,98 31,33 ± 6,68 28,43 ± 5,77 31,51 ± 6,53
p = 0,000 p = 0,000 p = 0,000
jętymi standardami w odniesieniu do FEV1, ale również do MEF50 i szczytowego przepływu wydechowego (PEF).
Istotnie wyższe wartości w.o. PEF odnotowano w grupie g.46AA w odniesieniu do grupy g.46GG oraz w grupie g.79CC w odniesieniu do grupy g.79GC.
Wyliczone wartości EF nie różniły się istotnie w po-szczególnych grupach wyodrębnionych na podstawie ge-notypu. Średnie wartości współczynnika R nie różniły się istotnie w grupach g.46, natomiast w obrębie grup g.79
20 IWONA POZIOMKOWSKA-GĘSICKA T a b e l a 3. Wartości wskaźników spirometycznych (x ± SD) przed i po podaniu salbutamolu w wyselekcjonowanej grupie (n = 79)
z uwzględnieniem genotypu g.79C→G
T a b l e 3. Spirometric parameters (x ± SD) before and after inhalation of salbutamol in selected group (n = 79), divided genotype g.79C→G
Wskaźnik
astmę, atopię, chorobę nadciśnieniową, otyłość, dyslipide-mię, cukrzycę typu 2 [5, 6, 14, 19, 24, 25].
Szczególne znaczenie przypisuje się polimorfizmowi genu kodującego β2ADR w pozycji nukleotydu 46 i 79. Za-kłada się, że te miejsca polimorficzne (g.46A→G i g.79G→
C) mogą predysponować do rozwoju chorób układu odde-chowego i układu krążenia krwi, [1, 6, 12, 19] pomimo że częstość występowania genotypów wśród osób zdrowych i chorych jest podobna [13, 26].
Identyfikacji polimorfizmu w obrębie nukleotydu 46 i 79 dokonano u 170 mężczyzn. Rozkład badanych genotypów był zgodny z równowagą Hardy–Weiberga. Stwierdzono ich silne sprzężenie (D’ = 0,9; p < 0,000), co jest zgodne z wynikami uzyskanymi przez innych autorów [3, 6, 8, 11, 13, 14, 27].
Badanych podzielono na 6 grup, 3 na podstawie poli-morfizmu genu kodującego β2ADR w pozycji nukleotydu 46: g.46AA, g.46AG, g.46GG; 3 na podstawie polimorfizmu genu kodującego β2ADR w pozycji nukleotydu 79: g.79GG, g.79GC, g.79CC.
Częstość występowania g.46AA była zgodna z wynikami przedstawianymi przez innych autorów [9, 25, 28, 29, 30].
Najrzadziej występujący genotyp w obrębie g.46 to g.46AA [31]. Występowanie genotypu g.46GG było zbliżone do od-notowanego w piśmiennictwie [9, 11, 24, 30] i mieściło się
w przedziale 38,3–47,2%. Heterozygoty 16 kodonu – g.46AG w badaniach własnych, podobnie jak w pracy Xie i wsp. [32], stanowiły odsetek zbliżony do homozygot g.46GG. Najczę-ściej [5, 9, 11, 25, 26, 30] odsetek osób z g.46AG ocenia się w zakresie 38–49%, w którym mieszczą się wyniki uzyskane w prezentowanych badaniach.
Osoby posiadające g.79CC stanowiły 25,3%, podobnie jak w badaniach Hall i wsp. [25], Lima i wsp. [30], Hopes i wsp. [11], Liggett [29], osoby z genotypem g.79GG – 20%
badanych, podobnie jak w innych doniesieniach [11, 25, 28, 30, 32], gdzie mieściły się w przedziale 15,4–24,0%. Hete-rozygoty 27 kodonu stanowiły ponad połowę badanych, tj.
54,7%, co jest zbieżne z wynikami uzyskanymi przez Hall i wsp. [25], Hopes i wsp. [11], Israel i wsp. [28], Lima i wsp.
[30], Reihsaus i wsp. [26] – zakres 49,2–59%.
Różnice obecne w piśmiennictwie odnośnie wystę-powania oznaczanych genotypów β2ADR mogą wynikać z faktu, że badaniami obejmowano przedstawicieli różnych grup etnicznych, w tym rasy kaukaskiej, hiszpańsko-łaciń-skiej, afroamerykanów oraz Azjatów [3]. W niniejszej pracy, podobnie jak w dostępnych danych w piśmiennictwie, nie zaobserwowano osób, u których występuje łącznie g.46AA i g.79GG [9].
Przeprowadzone wstępnie, przed podaniem salbutamolu pomiary spirometryczne u 148 osób wykazały sprawność
REAKTYWNOŚć OSKRZELI DO POLIMORFIZMU GENU KODUJĄCEGO RECEPTOR β2-ADRENERGICZNY 21 czynnościową układu oddechowego u wszystkich badanych.
Wartości ocenianych wskaźników nie odbiegały od normy ustalonej w odniesieniu do wieku oraz wysokości ciała bada-nych. Analizę porównawczą wartości wyjściowych wskaźni-ków spirometrycznych przeprowadzono w grupach wyodręb-nionych na podstawie genotypu z odrębnym uwzględnieniem nukleotydu 46 i 79. Grupy g.46AA i g.46GG oraz g.46AA i g.46AG istotnie różniły się wartościami wyjściowych wskaź-ników spirometrycznych, natomiast nie odnotowano istotnych różnic pomiędzy grupami g.46GG i g.46AG.
Grupy g.79CC i g.79GG oraz g.79CC i g.79GC istotnie różniły się wyjściowymi wartościami niektórych wskaźni-ków spirometrycznych. Najmniejsze wartości wyjściowych wskaźników spirometrycznych odnotowano u osób z geno-typem g.79GG w odniesieniu do osób g.79CC, podobnie jak w badaniach prezentowanych przez Israel i wsp. [28]
oraz Martinez i wsp. [9].
Przyjęto model badań, w którym po dokonaniu wyjścio-wych badań spirometrycznych podawano salbutamol i po 20 min ponawiano spirometrię dynamiczną bez pomiaru VC i jej składowych, co eliminowało etap badania, któ-ry mógłby wpływać na ponowny pomiar FVCex. Jako lek rozszerzający oskrzela zastosowano salbutamol, preparat bezpieczny, działający szybko i krótkotrwale, w najmniejszej skutecznej dawce 200 µg [19].
Watanabe i wsp. [33] przedstawili analizę wyników próby rozkurczowej przeprowadzonej u osób zdrowych, o zróżnicowanym wieku (20–81 lat). Po podaniu broncho-dilatatora – isoetharine (preparat Bronkometer), wartości średnie FVCex wzrosły o 0,2%, a FEV1 o 2,5%. Zmiany te nie były istotne. Bouhuys i van de Woestijne [34] wykazali u 22 zdrowych osób, w próbie rozkurczowej z izoprotere-nolem i fenylefryną, istotny wzrost wartości FEV1 (o 3,6%) i MEF50 (o 8%) oraz nieznamienny statystycznie wzrost PEF (o 2,6%) i MEF25 (o 9%).
Najczęściej analizę reakcji oskrzeli na podanie leku rozszerzającego oskrzela opiera się na pomiarach FEV1 [35]
obrazującego przepływ powietrza przez duże oskrzela [4, 13, 21, 24, 28, 34, 36].
Średnie wartości wskaźników obrazujących warunki przepływu w drogach oddechowych, uzyskane na podsta-wie badań wszystkich 148 mężczyzn, istotnie zwiększyły się po podaniu salbutamolu. Średnia wartości FVCex nie zmieniała się, jednak u poszczególnych osób stwierdzono wyraźną zmianę wartości tego wskaźnika: u 48,6% odno-towano wzrost, u 47,3% zmniejszenie, natomiast u 4,1%
brak zmian.
Zmiany FVCex w granicach ± 200 mL, a tym samym zmiany FEV1 w granicach ± 160 mL, mogą mieścić się w za-kresie błędu pomiaru, są więc mało wiarygodne. Przypad-ków tych odnotowano 69 i wykluczono z dalszej analizy.
Zastanawiające jest, że w 13% wyników nie uwzględ-nionych w dalszej analizie, stwierdzono zmniejszenie war-tości FEV1 przy braku zmian, a nawet wzroście wartości FVCex. Stanescu sugerował, że zwiotczenie ściany oskrzeli po podaniu β2-mimetyku sprzyja jej zapadaniu się w czasie
wydechu [37], nie można także wykluczyć wzrostu oporu w dużych oskrzelach podczas natężonego wydechu, jako rezultatu znacznego wzrostu ciśnienia w obrębie klatki piersiowej [34].
Na podstawie analizy reakcji na podany salbutamol prze-prowadzonej po wyłączeniu części danych, a więc u 79 osób, podobnie jak w grupie 148 osób, wykazano istotny wzrost wartości wszystkich rozpatrywanych wskaźników charak-teryzujących warunki przepływu powietrza w oskrzelach podczas natężonego wydechu, przy niezmiennej średniej wartości FVCex.
Zgodnie z założeniami pracy, w dalszej kolejności roz-patrywano reakcję na podany salbutamol w poszczególnych grupach wyodrębnionych na podstawie polimorfizmu genu kodującego β2ADR. Średnie wartości FVCex przed i po po-daniu salbutamolu w poszczególnych grupach nie różniły się istotnie (0,341 < p < 0,979). Podanie salbutamolu spowodo-wało w każdej grupie istotne zmiany wartości wskaźników spirometrycznych poza FVCex i FEV3; w grupach g.46AA, g.79CC także poza FEV2, a w grupach g.46GG, g.79GG, g.79GC dodatkowo poza PEF.
Tan i wsp. [36] stwierdzili, że osoby z genotypem g.46AA osiągały wyższe wartości wskaźników spirome-trycznych w próbie rozkurczowej w porównaniu do osób z genotypem g.46GG; podobnie jak osoby posiadające g.79CC w stosunku do osób g.79GG – istotna różnica do-tyczyła zmian wskaźnika FEF25/75, zmiany FEV1, jak i w ba-daniach własnych, nie różniły się istotnie.
Analiza istotności różnic wartości wskaźników spiro-metrycznych (∆) odnotowanych w poszczególnych grupach po i przed podaniem salbutamolu nie wykazała wpływu polimorfizmu g.46A→G i g.79C→G na wskaźniki natężo-nego przepływu powietrza w drogach oddechowych, poza
∆PEF, która istotnie różnicowała grupy g.46AA i g.46GG oraz g.79CC i g.79GC. Wyższe średnie wartości ∆PEF od-notowano u osób z g.46AA w porównaniu do g.46GG oraz u osób posiadających g.79CC w porównaniu do g.79GC.
Należy zaznaczyć, że osoby z genotypem g.46AA oraz g.79CC charakteryzowały się mniejszymi wartościami wyjściowymi wskaźników spirometrycznych.
Aziz i wsp. [38] wykazali, że osoby g.46GG, zarówno leczone regularnie formoterolem, jak i zdrowi ochotnicy stanowiący grupę kontrolną, charakteryzowały się gorszymi wynikami próby rozkurczowej niż osoby g.46AA, co jest zgodne z przedstawionymi wynikami badań własnych.
W Polsce badania polimorfizmu g.46A→G i g.79C→G genu kodującego β2ADR były przeprowadzone w grupie dzieci z alergią na pyłki traw oraz z astmą [39]. Podobnie jak Ramsay i wsp. [6] stwierdzono, że pacjenci z g.46AA wy-kazywali istotnie większą reakcję rozkurczową oskrzeli na zastosowany salbutamol niż pacjenci z g.46AG i g.46GG.
W niniejszej pracy określano współczynnik odwra-calności dla FEV1, MEF50 i PEF. Jedynie w.o. PEF istotnie różnicował grupy g.46AA i g.46GG (p = 0,037) oraz g.79CC i g.79GC (p = 0,014), w których występowały istotne róż-nice ∆PEF.
22 IWONA POZIOMKOWSKA-GĘSICKA Szczególną uwagę zwrócono na możliwość zmian FEV1
i innych wskaźników przepływu, wiążących się ze zmianą FVCex. Zależność tę oceniano na podstawie związków ko-relacyjnych pomiędzy ∆FVCex i ∆FEV1. Analiza wartości wprowadzonego współczynnika
R =
wykazała, że im większa jest wartość współczynnika R, tym w większym stopniu zmiana FEV1 zależy od przyrostu wartości FVCex. Stwierdzono istotne różnice wartości współ-czynnika R pomiędzy grupą g.79CC i g.79GC (p = 0,02).
Większe wartości odnotowano w grupie g.79GC.
Inny sposób oceny wpływu FVCex na zmiany FEV1,, polegający na określeniu zmiany efektywnej (EF) FEV1, nie dał podstaw do zróżnicowania reakcji na salbutamol w od-niesieniu do rozpatrywanego genotypu (0,63 < p < 0,97).
Wykazaną na podstawie różnicy i w.o. PEF istotną różnicę między grupami g.79CC i g.79GC potwierdzono w analizie wieloczynnikowej wariancji Anova. Analiza ta wskazała na obecność istotnych zależności pomiędzy genotypem i wrażliwością na salbutamol oraz zmianami wartości PEF między g.79CC i g.79GC (p = 0,043).
Regresja wielokrotna wykazała istotny (p = 0,0144), ale niedecydujący (r = 0,27) wpływ genotypu g.79CC na osiągany indywidualnie przyrost PEF.
Wnioski
1. Podanie salbutamolu w dawce 200 µg osobom zdro-wym powoduje znamienny wzrost wartości wskaźników spirometrycznych charakteryzujących warunki przepływu powietrza w drogach oddechowych w trakcie natężonego wydechu, tj.: objętości wydechowych (FEV0,5, FEV1, FEV2, FEV3), maksymalnych przepływów wydechowych w różnych fazach natężonego wydechu (MEF75, MEF50, MEF25), śred-nich prędkości przepływu wydechowego (FEF25/75, FEF75/85), szczytowego przepływu wydechowego i pola powierzchni pod krzywą przepływ/objętość (Aex = MEF50 · FVCex).
2. Zmiany wartości wskaźników spirometrycznych po podaniu salbutamolu, poza szczytowym przepływem wydechowym, nie różniły się istotnie między grupami wy-odrębnionymi na podstawie polimorfizmu genu kodującego receptor β2-adrenergiczny w pozycji nukleotydu 46 i 79, przy czym istotne zróżnicowanie przyrostu PEF odnotowa-no tylko między niektórymi grupami; osoby z geodnotowa-notypem g.46AA osiągały większy wzrost wartości PEF w stosunku do osób z genotypem g.46GG, a osoby z genotypem g.79CC w stosunku do osób z genotypem g.79GC.
3. U objętych badaniami mężczyzn częstość występo-wania genotypów w zakresie polimorfizmu genu kodującego receptor β2-adrenergiczny w pozycji nukleotydu 46 i 79 była typowa dla populacji kaukaskiej. W pozycji nukleotydu 46 najczęściej występowały genotypy g.46GG i g.46AG, a najrzadziej genotyp g.46AA; w pozycji nukleotydu 79
najczęściej odnotowano występowanie genotypu g.79GC, a najrzadziej genotypu g.79GG.
Piśmiennictwo
1. Green A.S. et al.: Implications of genetic variability of human β2--adrenergic receptor structure. Pulm. Pharmacol. 1995, 8 (1), 1–10.
2. Lefkowitz R.J., Hausdor W.P., Caron M.G.: Role of phosphorylationin desensitizationof the beta adrenoreceptor. Trends Pharmacol. Sci. 1990, 11, 190–194.
3. Drysdale C.M. et al.: Complex promoter and coding region β2-adrenergic receptor haplotypes alter receptor expression and predict in vivo respon-siveness. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97 (19), 10483–10488.
4. Holloway J.W. et al.: Association of β2-adrenergic receptor polymor-phisms with severe asthma. Clin. Exp. Allergy, 2000, 30 (8), 1097-–1103.
5. Kotani Y. et al.: β2-adrenergic receptor polymorphisms affect airway responsiveness to salbutamol in asthmatics. J. Asthma, 1999, 36 (7), 583–590.
6. Ramsay C.E. et al.: Polymorphisms in the β2-ADR gene are associated with decreased airway responsiveness. Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (9), 1195–1203.
7. Liggett S.B.: Pharmacogenetics of β1-and β2-adrenergic receptors.
Pharmacology, 2000, 61 (3), 167–173.
8. Scott M.G. et al.: Identification of novel polymorphisms within the promoter region of the human β2-adrenergic receptor gene. br. J. Phar-macol. 1999, 126 (4), 841–844.
9. Martinez F.D. et al.: Association between genetic polymorphisms of the β2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing. J. Clin. Invest. 1997, 100 (12), 3184–3188.
10. Turki J. et al.: Genetic polymorphisms of the β2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma: evidence that Gly16 correlates with the nocturnal phenotype. J. Clin. Invest. 1995, 95 (4), 1635–1641.
11. Hopes E. et al.: Association of glutamine 27 polymorphism of β2 -ad-renoceptor with reported childhood asthma: population based study.
BMJ, 1998, 316 (7132), 664.
12. Ohe M. et al.: β2-adrenergic receptor gene restriction fragment lenght polymorphisms and bronchial asthma. Thorax, 1995, 50, 353–359.
13. Hancox R.J., Sears M.R., Taylor D.R.: Polymorphism of the β2-adre-noceptor and the response to long-term β2-agonist therapy in asthma.
Eur. Respir. J. 1998, 11 (3), 589–593.
14. Taylor D.R. et al.: The influence of polymorphism at position 16 of the β2-adrenoceptor on the development of tolerance to β-agonist. J.
Asthma, 2000, 37 (8), 691–700.
15. Global Initiative for Asthma: Updated from NHLBI/WHO Workshop Report 2003, www.ginasthma.com.
16. American Thoracic Society: Standardization of Spirometry 1994 Update.
Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995, 152 (3), 1107–1136.
17. Ruppel G.L.: Spirometry. Respir. Care. Clin. N. Am. 1997, 3 (2), 155–181.
18. Santus P. et al.: Bronchodilation test in COPD: effect of inspiratory manoeuvre preceding forced expiration. Eur. Respir. J. 2003, 21 (1), 82–85.
19. Lee D.K. et al.: Cross tolerance to salbutamol occurs independently of β2-adrenoceptor genotype-16 in asthmatic patiens receiving regular formoterol or salmeterol. Thorax, 2004, 59 (8), 662–667.
20. Dales R.E. et al.: Clinical interpretation of airway response to a bron-chodilator. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138 (2), 317–320.
21. Lee D.K.C., Bates C.E., Lipworth B.J.: Acute systemic effects of inhaled salbutamol in asthmatic subjects expressing common homozygous β2-adrenoceptor haplotypes at positions 16 and 27. Br. J. Clin. Phar-macol. 2004, 57 (1), 100–104.
22. Tomari S. et al.: Three 20-minute interspaced salbutamol inhalations as a test for diagnosis of reversible air flow limitation in adult asthmatics.
J. Asthma, 2004, 41 (1), 43–48.
REAKTYWNOŚć OSKRZELI DO POLIMORFIZMU GENU KODUJĄCEGO RECEPTOR β2-ADRENERGICZNY 23
23. Stanisz A.: Przystępny kurs statystyki. StatSoft, Kraków 1998.
24. Eliasson O., Degraff A.C. Jr.: The use of criteria for reversibility and obstruction to define patient groups for bronchodilator trials. Am. Rev.
Respir. Dis. 1985, 132 (4), 858–864.
25. Hall I.P. et al.: Association of Glu 27 β2-adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects. Lancet, 1995, 345 (8959), 1213–1214.
26. Reihsaus E. et al.: Mutations in the gene encoding for the β2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am. J. Respir. Cell Mol.
Biol. 1993, 8 (3), 334–339.
27. Joos L. et al.: Polymorphisms in the β2-adrenergic receptor and bron-chodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers. Thorax, 2003, 58 (8), 703–707.
28. Israel E. et al.: Effect of polymorphism of the β2-adrenergic receptor on response to regular use of albuterol in asthma. Int. Arch. Allergy Immunol. 2001, 124 (1–3), 183–186.
29. Liggett S.B.: Polymorphisms of the β2-adrenergic receptor and asthma.
Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997, 56, 156–162.
30. Lima J.J. et al.: Impact of genetic polymorphisms of the β2-adrenergic receptor on albuterol bronchdilator pharmacodynamics. Clin. Phar-macol. Ther. 1999, 65 (5), 519–525.
31. Leineweber K. et al.: β-adrenoceptor polymorphisms. Naunyn Schmie-debergs Arch. Pharmacol. 2004, 369 (1), 1–22.
32. Xie H.G. et al.: Frequency of functionally important β2-adrenoceptor polymorphisms varies markedly among African-American, Caucasian and Chinese individuals. Pharmacogenetics, 1999, 9 (4), 511–516.
33. Watanabe S. et al.: Airway responsiveness to a bronchdilator aerosol.
Am. Rev. Respir. Dis. 1974, 109 (5), 530–537.
34. Bouhuys A., van de Woestijne K.P.: Mechanical consequences of airway smooth muscle relaxation. J. Appl. Physiol. 1971, 30 (5), 670–676.
35. Tymińska K., Grzelewska-Rzymowska I., Kroczynska-Bednarek J., Kwiatkowska S.: Wpływ Salmeterolu i Salbutamolu na zwężenie oskrzeli u chorych na astmę oskrzelową. Pneumonol. Alergol. Pol. 1998, 11–12, 524–529.
36. Tan S. et al.: Association between β2-adrenoceptor polymorphism and susceptibility to bronchodilator desensitisation in moderately severe stable asthmatics. Lancet, 1997, 350 (9083), 995–999.
37. Droszcz W.: Astma oskrzelowa. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 1995.
38. Aziz I. et al.: β2-adrenoceptor regulation and bronchodilator sensitivity after regular treatment with formoterol in subjects with stable asthma.
J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 101 (3), 337–341.
39. Kowalski M.L., Pawilczak R.: Genetics of effector mechanisms in asthma and allergy. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 1999, 5 (3), 105–107.
Komentarz
W codziennej praktyce klinicznej obserwuje się rozma-itą reakcję chorych na ten sam lek i każda próba wyjaśnienia tych spostrzeżeń, nawet na przykładzie ludzi zdrowych, jest próbą cenną. Przedstawiana praca jest bardzo staranna, dobrze zaprogramowana i nowoczesna.
Cennym byłoby powtórzenie tych badań, zwłaszcza genetycznych, u osób chorych na astmę i przewlekłą chorobę obturacyjną, leczonych długo działającymi preparatami β2-adrenergicznymi.
prof. dr hab. n. med. Adrzej Sedlaczek
ANNALES ACADEMIAE MEDICAE STETINENSIS
R O C Z N I K I P O M O R S K I E J A K A D E M I I M E D Y C Z N E J W S Z C Z E C I N I E ANNALS OF THE POMERANIAN MEDICAL UNIVERSITY
2006, 52, 3, 25–28
bARbARA DOłĘGOWSKA, WOJCIECh błOGOWSKI, DARIuSZ ChlubEK