Klinika Hematologii Pomorskiej Akademii Medycznej ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin Kierownik: dr hab. n. med. Barbara Zdziarska
Summary
Purpose: This work was undertaken to determine the clinical course and prognostic factors in patients with pri-mary gastric non-Hodgkin’s lymphoma (NHL).
Material and methods: 64 patients were enrolled, including 26 females and 38 males, aged 22 to 80 years.
The diagnosis of primary gastric NHL was made on the basis of histopathologic examination of samples collected during gastroscopy in 50 or gastrectomy in 14 patients.
A retrospective analysis was performed of the relationship between the outcome of treatment and age, gender, histo-logical type of the lymphoma, clinical staging according to the original Ann Arbor classification and as modified by Stein and coworkers, functional status according to the ECOG scale, International Prognostic Index, type of lym-phoma according to the classification of Kramer, and type of primary therapy. Survival probability was calculated according to Kaplan-Meier.
Results: The results are presented in figures and tables.
Conclusions: 1. The clinical picture of primary gastric non-Hodgkin’s lymphoma is unrevealing. Patients usually complain of epigastric pain, nausea, vomiting, and weight loss. Clinical symptoms are rarely typical of a systemic dis-ease. 2. Age, gender, functional status, histological type of the lymphoma, and clinical stage do not correlate with
treat-ment outcome and survival. 3. Gastrectomy as the primary method of treatment has no advantage over chemotherapy in terms of treatment outcome and survival.
K e y w o r d s: gastric non-Hodgkin’s lymphoma – prog-nostic factors – live expectancy.
Streszczenie
Wstęp: Celem pracy była analiza przebiegu klinicznego oraz ustalenie czynników rokowniczych u chorych na nie-ziarnicze chłoniaki z pierwotną lokalizacją w żołądku.
Materiał i metody: Analiza objęła 64 chorych, w tym 26 kobiet i 38 mężczyzn, w wieku od 22 do 80 lat. Rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego z pierwotną lokalizacją w żołądku ustalono na podstawie badania histopatologicznego mate-riału pobranego w trakcie gastroskopii w 50 przypadkach, w 14 przypadkach po gastrektomii. Oceniono retrospek-tywnie następujące czynniki: wiek i płeć pacjentów, typ histopatologiczny chłoniaka, zaawansowanie kliniczne cho-roby wg klasyfikacji Ann Arbor, zaawansowanie kliniczne choroby wg klasyfikacji Ann Arbor w modyfikacji Steina i wsp., stan czynnościowy w skali ECOG, międzynarodowy wskaźnik rokowniczy IPI, typ chłoniaka wg klasyfikacji Kramera, rodzaj leczenia pierwszej linii, wynik leczenia przeciwnowotworowego. Prawdopodobieństwo przeżycia
* Zwięzła wersja rozprawy doktorskiej przyjętej przez Radę Wydziału Lekarskiego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie. Promotor:
dr hab. n. med. Barbara Zdziarska. Oryginalny maszynopis obejmuje: 67 stron, 40 tabel, 14 rycin, 115 pozycji piśmiennictwa.
* Concise version of doctoral thesis approved by the Medical Faculty Council of Pomeranian Medical University in Szczecin. Promotor: Barbara Zdziarska M.D., D.M.Sc. Habil. Oryginal typescript comprises: 67 pages, 40 tables, 14 figures, 115 references.
78 RENATA GUZICKA-KAZIMIERCZAK chorych w analizowanych grupach obliczono metodą
Ka-plana–Meiera.
Wyniki: Uzyskane wyniki przedstawiono w formie rycin i tabel.
Wnioski: 1. Obraz kliniczny chłoniaków nieziarniczych z pierwotną lokalizacją w żołądku jest niecharakterystyczny.
Chorzy zgłaszają się do lekarza najczęściej z powodu bolów w nadbrzuszu, nudności, wymiotów oraz utraty wagi ciała.
Objawy przedmiotowe bardzo rzadko wskazują na choro-bę układową. 2. Wiek, płeć i stan czynnościowy chorych, typ histopatologiczny chłoniaka, a także zaawansowanie kliniczne choroby nie mają istotnego wpływu na wynik leczenia i prawdopodobieństwo przeżycia. 3. Zastosowanie gastrektomii w leczeniu pierwszej linii w porównaniu do chemioterapii w pierwszej linii nie ma istotnego wpływu na wynik i prawdopodobieństwo przeżycia chorych.
H a s ł a: chłoniak nieziarniczy żołądka – czynniki roko-wnicze – przeżycie.
Wstęp
Chłoniaki zlokalizowane w przewodzie pokarmowym stanowią około 10% wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) oraz około 30–40% chłoniaków ekstranodalnych [1, 2]. Najczęściej zlokalizowane są w obrębie żołądka i stano-wią 70% wszystkich chłoniaków przewodu pokarmowego [3]. Częstość występowania chłoniaków żołądka (Chż) w ciągu ostatnich lat stopniowo wzrasta i wynosi 10–16%
ogólnej liczby NHL [2]. Chłoniaki o mniejszej złośliwości stanowią większość (79%), a wśród nich chłoniak strefy brzeżnej systemu MALT (marginal zone B-cell lymphoma of mucosa associated lymphatic tissue – MZL-MALT) [4, 5].
Drugimi, co do częstości występowania, są Chż o wysokiej złośliwości stanowiące ok. 21% z najczęściej występującym diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) [2].
W etiopatogenezie Chż-MALT postuluje się rolę czyn-nika infekcyjnego oraz podkreśla się znaczenie czynczyn-nika genetycznego [1, 2]. Chłoniak żołądka typu MALT (Chż--MALT) wiąże się z wcześniejszym przewlekłym zapa-leniem żołądka w przebiegu infekcji Helicobacter pylori (Hp) [2, 5, 6, 7]. Częstość infekcji Hp w Chż-MALT wynosi ok. 80–100% i jest dużo większa niż w ogólnej populacji (52–62%) [8]. Nie stwierdzono takiej zależności w przy-padku DLBCL [2].
Ustalono także, że w Chż-MALT występują zmiany cytogenetyczne. Są to t(11;18);(q21;q21), która występuje najczęściej oraz t(14;18);(q32;q21) i t(1;14);(p22;q32). Są one prawdopodobnie odpowiedzialne za niestabilność chromo-somalną i wiążą się z ryzykiem transformacji w DLBCL [9, 10]. Kliniczny przebieg chłoniaków żołądka jest powolny i łagodny. Chłoniak nie daje charakterystycznych objawów, zwykle są one związane z lokalnymi zmianami w żołądku.
Podstawą rozpoznania typu chłoniaka jest badanie wycinków pobranych w trakcie gastroskopii lub badania
echoendosko-powego górnego odcinka przewodu pokarmowego (EUS), ocenione wg klasyfikacji REAL-WHO, wsparte typowaniem immunologicznym i coraz częściej badaniami molekular-nymi [2, 11]. W tym miejscu konieczne jest przypomnienie zasług Isaacsona w stworzeniu podstaw i ugruntowaniu koncepcji chłoniaków systemu MALT [12].
Optymalne leczenie chłoniaków żołądka zależy od typu histopatologicznego oraz zaawansowania klinicznego cho-roby. Początkowo chłoniaki żołądka leczono operacyjnie z następową chemio- i/lub radioterapią [2, 11]. Od 1995 roku postępowaniem z wyboru w leczeniu Chż-MALT w stadium ograniczonym do ściany żołądka (I1 i I2) jest eradykacja Hp. Leczeniem tym uzyskuje się w 70–80%
przypadków eradykację, a następnie kliniczną i histolo-giczną regresję chłoniaka [2, 10]. Niestety w większości przypadków jest to tylko supresja klonu nowotworowego, a nie remisja molekularna chłoniaka [13]. W przypadkach, w których nie uda się uzyskać remisji po eradykacji oraz w chłoniakach o wysokiej złośliwości lub zawansowanych klinicznie, wymagane jest wdrożenie metod stosowanych standardowo w leczeniu chłoniaków [14].
Celem pracy jest analiza przebiegu klinicznego oraz ustalenie czynników rokowniczych u chorych na nieziarni-cze chłoniaki z pierwotną lokalizacją w żołądku, a w sznieziarni-cze- szcze-gólności analiza objawów klinicznych w czasie rozpoznania choroby, ustalenie zależności miedzy wiekiem, płcią, typem histologicznym oraz stopniem zaawansowania klinicznego choroby a wynikiem leczenia i czasem przeżycia. Ustalono także zależność między sposobem leczenia a jego wynikiem i czasem przeżycia.
Materiał i metody
Analiza objęła 64 chorych, w tym 26 kobiet i 38 męż-czyzn, w wieku od 22 do 80 lat, leczonych w Klinice He-matologii Pomorskiej Akademii Medycznej w okresie od listopada 1983 do grudnia 2003 r. Rozpoznanie chłoniaka nieziarniczego z pierwotną lokalizacją w żołądku ustalono na podstawie badania histopatologicznego materiału po-branego w trakcie gastroskopii w 50 przypadkach, a w 14 przypadkach po gastrektomii. Oceniono retrospektywnie następujące czynniki: wiek i płeć pacjentów, typ histopa-tologiczny chłoniaka, zaawansowanie kliniczne choroby wg klasyfikacji Ann Arbor [15] oraz wg klasyfikacji Ann Arbor w modyfikacji Steina i wsp. (wykluczenie z oceny zaawansowania klinicznego choroby to wynik badania szpi-ku) [16], jak również stan czynnościowy w skali ECOG [17]
i międzynarodowy wskaźnik rokowniczy [17]. Oceniono także typ chłoniaka wg klasyfikacji Kramera: ekstranodalny vs nodalny vs ekstensywny [18], rodzaj leczenia pierwszej linii: gastrektomia vs chemioterapia i ostateczny wynik leczenia przeciwnowotworowego.
U większości chorych rozpoznano chłoniaka o niskiej (n
= 38; 59,38%) i pośredniej złośliwości (n = 5; 7,81%). Naj-częściej rozpoznawanym typem histologicznym był chłoniak
CHłONIAKI NIEZIARNICZE Z PIERWOTNĄ LOKALIZACJĄ W ŻOłĄDKU 79 typu MALT (n = 30; 45,3%). Przyczyną zgłoszenia się
cho-rego do lekarza były najczęściej bóle w okolicach nadbrzusza (u 54 z 64 chorych). U pozostałych 10 chorych przyczyną zgłoszenia się do lekarza były: nudności i/lub wymioty (u 7 chorych), utrata masy ciała (u 2), u jednego chorego dusz-ność związana z obecnością wysięku w jamie opłucnowej.
Występowanie w wywiadzie choroby wrzodowej podało 21 z 64 badanych. Objawy ogólne chłoniaka zgłaszało 34 z 64 chorych. Najczęstszym objawem była utrata masy ciała (n = 20, 58,82%). U 26 z 28 chorych współwystępowała ona z bólami nadbrzusza i/lub dolegliwościami gastrycznymi.
Częstość występowania objawów ogólnych w grupie z chło-niakami MALT i DLBCL nie różniła się istotnie.
W chwili ustalenia rozpoznania chłoniaka żołądka u 54 z 64 chorych znany był wynik RTG klatki piersiowej i USG jamy brzusznej. Powiększenie obwodowych węzłów chłon-nych stwierdzono u 5 z 64 chorych. W badaniu USG jamy brzusznej stwierdzono zmiany u 23 z 57 chorych. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej zmiany stwierdzono u 7 z 57 chorych. U 40 z 64 chorych stwierdzono zajęcie szpiku kostnego przez chłoniaka.
Badanie na obecność Helicobacter pylorii wykonano metodą Clo-test u 60 chorych. Przy czym 39 chorych zgłosiło się do Kliniki Hematologii po diagnostyce w kierunku Hp i leczeniu eradykacyjnym, przeprowadzonym w większości ambulatoryjnie; wynik badania nie był znany.
Na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego oraz badań obrazowych można było u 59 z 64 chorych okre-ślić stopień zaawansowania klinicznego choroby, w chwili ustalenia rozpoznania chłoniaka żołądka wg klasyfikacji Ann Arbor. W stopniu IA było 8 chorych (13,55%), w stop-niu IB 3 (5,08%), w stopstop-niu IVA 18 (30,51%) i w stopstop-niu IVB 30 (50,86%). U większości pacjentów (48 z 59) roz-poznano chłoniaka w IVA lub IVB stopniu zaawansowa-nia klinicznego wg Ann Arbor. W klasyfikacji Ann Arbor w modyfikacji Steina i wsp. tylko 9 z 54 chorych zakwalifi-kowano do stopnia IVA lub IVB. W celu ustalenia skali IPI przeanalizowano tzw. czynniki ryzyka nawrotu choroby.
Ze względu na brak danych, głównie brak oznaczenia ak-tywności LDH, analiza była możliwa u 35 z 64 chorych.
U wszystkich chorych określono stan czynnościowy w skali ECOG, większość z nich wykazywała stan czynnościowy określony na 0 lub 1. Chorzy z rozpoznaniem Chż-MALT najczęściej byli kwalifikowani do stopnia 0 wg skali ECOG, natomiast chorzy z rozpoznaniem DLBCL najczęściej do stopnia 1. U 52 chorych określono typ chłoniaka wg kla-syfikacji Kramera. Większość chorych zakwalifikowano do typu ekstensywnego (n = 48; 92,31%), niezależnie od typu histopatologicznego chłoniaka.
Wyniki
W celu uzyskania remisji choroby przeprowadzono na-stępujące strategie lecznicze: chemioterapię w 19 (29,69%) przypadkach, gastrektomię u 3 (4,69%) chorych,
gastrek-tomię i chemioterapię u 20 (31,25%), chemioterapię i ra-dioterapię u 15 (23,43%) oraz skojarzenie gastrektomii z chemio- i radioterapią w 5 przypadkach (7,81%).
Wyniki oceniono po zakończonym leczeniu pierwszej linii, tj. gastrektomii lub chemioterapii oraz po zakończo-nym leczeniu drugiej i kolejnych linii. Oceny dokonywano w 4–6 tygodni po zakończonym leczeniu. Wynik leczenia określono jako całkowitą remisję kliniczną (CR), częściową remisję kliniczną (PR) lub brak odpowiedzi na leczenie.
Grupa poddana pierwotnie chemioterapii nie różniła się istotnie od grupy chorych poddanych gastrektomii, z wy-jątkiem faktu, że w grupie poddanej chemioterapii częściej stwierdzano III i IV stopnień zaawansowania klinicznego wg klasyfikacji Ann Arbor w modyfikacji Steina.
W wyniku przeprowadzonej chemioterapii pierwszej linii u 18 chorych uzyskano całkowitą remisję. U pozosta-łych stosowano leczenie drugiej i trzeciej linii (ryc. 1). Osta-tecznie w grupie chorych pierwotnie zakwalifikowanych do chemioterapii uzyskano CR u 23 chorych (65,7%), PR u 5 (14,3%). Brak remisji stwierdzono u 7 chorych (20%).
Ryc. 1. Postępowanie terapeutyczne u chorych pierwotnie zakwalifikowanych do chemioterapii
Fig. 1. Therapeutic algorithm in patients qualifying for primary chemotherapy
U 27 chorych jako leczenie pierwszej linii przeprowa-dzono gastrektomię (ryc. 2). Chorzy zostali przyjęci do Kliniki Hematologii po wykonanym zabiegu operacyjnym.
Byli to w większości (9 przypadków) chorzy z IV stopniem zaawansowania wg Ann Arbor. Ostatecznie w wyniku za-stosowania leczenia uzyskano CR u 16 (59,26%) chorych, PR u 10 (37,04%) i brak remisji u 1 (3,7%).
Ryc. 2. Postępowanie terapeutyczne u chorych po pierwotnej gastrektomii Fig. 2. Therapeutic algorithm in patients after primary gastrectomy
80 RENATA GUZICKA-KAZIMIERCZAK W wyniku przeprowadzonego postępowania
terapeu-tycznego, niezależnie od wyboru leczenia pierwszej linii, uzyskano CR choroby u 41 (64,06%) z 64 pacjentów bę-dących przedmiotem niniejszej analizy, PR u 15 chorych (23,44%). Nie uzyskało remisji u 8 (12,5%) chorych.
Stwierdzono, że częstość CR uzyskanych w grupie chorych poddanych pierwotnie chemioterapii nie różniła się istotnie w porównaniu do grupy poddanej pierwotnie gastrektomii. Rzadziej uzyskiwali remisję chorzy w III (p = 0,029) lub IV (p = 0,053) stopniu zawansowania cho-roby wg Ann Arbor w modyfikacji Steina. Pozostałe ana-lizowane czynniki nie miały wpływu na rodzaj uzyskanej odpowiedzi na leczenie.
U chorych, którzy uzyskali po leczeniu tylko PR, naj-częściej stwierdzano utrzymywanie się zmian chorobowych w szpiku (11 chorych). U większości chorych, którzy nie osiągnęli remisji, stwierdzano zmiany w obrębie żołądka, współistniejące z zajęciem innych narządów, najczęściej węzłów chłonnych jamy brzusznej lub obwodowych.
W czasie chemioterapii, zarówno w grupie z pierwot-ną chemioterapią, jak i z pierwotpierwot-ną gastrektomią, u 10 (15,62%) chorych wystąpiły powikłania, które zostały zakwalifikowane do co najmniej II stopnia toksyczności chemioterapii wg WHO. Wpłynęły one w sposób istotny na odroczenie terminu leczenia. Liczba ciężkich powikłań nie była jednak duża, gdyż stanowiła 5,2%, przy liczbie 249 cykli chemioterapii. Objawy infekcji wystąpiły w trakcie 11 cykli chemioterapii. W 6 przypadkach były to objawy zakażenia w stopniu II wg WHO, a w pozostałych w stop-niu III. U chorych po przeprowadzonej gastrektomii nie obserwowano powikłań okołooperacyjnych. Najczęściej zgłaszanymi dolegliwościami po radioterapii były bóle zamostkowe, szczególnie związane z połykaniem oraz utrudnienie połykania pokarmów stałych.
W czasie obserwacji obejmującej ponad 12 lat zmarło 9 chorych. Aktualnie żyje 55 chorych, z czego w remisji znaj-duje się 41. Całkowity okres obserwacji wynosi 255 pacjen-tolat. Minimalny czas obserwacji wyniósł 1 miesiąc, a mak-symalny 146 miesięcy, mediana 40 miesięcy (SD ± 37,9).
Średni czas obserwacji wyniósł 46,7 miesięcy.
Po analizie badanych czynników prognostycznych oka-zało się, że jedynym udowodnionym czynnikiem wpły-wającym na poprawę przeżycia odległego było uzyskanie przez chorego całkowitej remisji, co wiązało się ze stupro-centowym przeżyciem w okresie 10 lat. W przypadkach PR 10 lat przeżyło ponad 80% chorych. Spośród chorych, którzy nie uzyskali remisji, tylko 50% przeżyło dłużej niż rok. Różnice te między grupami były statystycznie istotne (p < 0,05).