Choroby układu pokarmowego

11.3.1. Autoimmunologiczne zapalenie błony ´sluzowej ˙zoł ˛adka

Autoimmunologiczne zapalenie błony ´sluzowej ˙zoł ˛adka (ang. autoimmune

gastritis, AIG) nale˙zy do grupy schorze ´n autoimmunizacyjnych narz ˛ adowoswo-istych. We krwi chorych na AIG stwierdza si˛e obecno´s´c autoprzeciwciał ciwko czynnikowi wewn˛etrznemu (ang. intrinsic factor antibody, IFA) oraz prze-ciwko komórkom okładzinowym ˙zoł ˛adka (ang. parietal cell autoantibody, PCA). Reakcje zapalne zwi ˛azane z obecno´sci ˛a przeciwciał prowadz ˛a do zaniku błony ´sluzowej, głównie w obr˛ebie trzonu ˙zoł ˛adka. W przypadku chorych z AIG wyka-zano zwi˛ekszon ˛a cz˛esto´s´c wyst˛epowania okre´slonych HLA klasy II: HLA-DRB1*04

oraz HLA-DQB1*03, co potwierdza podło˙ze genetyczne omawianych schorze ´n

i wskazuje na ich powi ˛azanie z antygenami układu HLA [11]. 11.3.2. Nieswoiste choroby zapalne jelit

Nieswoiste choroby zapalne jelit (ang. inflammatory bowel disease, IBD) sta-nowi ˛a niejednorodn ˛a grup˛e przewlekłych schorze ´n o zbli˙zonych objawach kli-nicznych i patogenezie. Cz˛esto´s´c wyst˛epowania IBD w krajach europejskich wy-nosi około 1,0-2,0%. W obr˛ebie IBD wyró˙znia si˛e chorob˛e Le´sniowskiego-Crohn’a (Crohn’s disease, CD), wrzodziej ˛ace zapalenie jelita grubego (colitis ulcerosa, CU) oraz niespecyficzne zapalenie jelit (colitis nonspecifica, CN). Najcz˛e´sciej wyst˛epu-j ˛acymi typami IBD s ˛a CD i CU. Formy niespecyficzne diagnozowane s ˛a w około 15% przypadków [12]. IBD cechuje przewlekły proces zapalny. W przypadku CD zlokalizowany jest on najcz˛e´sciej w obr˛ebie ko ´ncowej cz˛e´sci jelita cienkiego oraz okr˛e˙znicy, chocia˙z proces chorobowy mo˙ze dotyczy´c ka˙zdego odcinka prze-wodu pokarmowego. W przypadku UC stan zapalny dotyczy jelita grubego, jed-nak˙ze ogniskowe zmiany zapalne mog ˛a obejmowa´c równie˙z pozostałe odcinki przewodu pokarmowego [13]. Etiopatogeneza IBD jest zło˙zona i nie do ko ´nca poznana. Wskazuje na udział wielu czynników m.in. o podło˙zu

immunologicz-nym, genetyczimmunologicz-nym, ´srodowiskowym oraz mikrobiologicznym. Znacz ˛acy udział

w powstawaniu procesu zapalnego przypisywany jest zaburzeniom immunolo-gicznym, polegaj ˛acym na wzmo˙zonej aktywacji limfocytów T CD4+, zwi˛ekszo-nej produkcji cytokin i/lub zaburzeniami dotycz ˛acymi procesów autofagocytozy.

11.3. Choroby układu pokarmowego W etiopatogenezie IBD podkre´sla si˛e udział predyspozycji genetycznych, pro-wadz ˛acych do nadmiernie nasilonej reakcji immunologicznej na niezidentyfi-kowane czynniki ´srodowiskowe [14] oraz asocjacje pomi˛edzy czynnikami gene-tycznymi i flor ˛a bakteryjn ˛a. Znacz ˛ac ˛a rol˛e czynników genetycznych w patoge-nezie nieswoistych schorze ´n jelit potwierdzaj ˛a ró˙znice etniczne (zwi˛ekszona cz˛e-sto´s´c tych chorób u osobników rasy kaukaskiej oraz narodowo´sci ˙zydowskiej), ro-dzinne wyst˛epowanie oraz zwi˛ekszony odsetek IBD u bli´zni ˛at jednojajowych [15]. Przeprowadzone badania wykazały udział w etiopatogenezie IBD licznych genów, zlokalizowanych w tzw. rejonach IBD1-IBD9. Spo´sród nich najwi˛eksze znacze-nie przypisuje si˛e genom nale˙z ˛acym do układu zgodno´sci tkankowej HLA klasy II oraz NOD2 (ang. nucleotide oligomerization domain) zlokalizowanym w tzw. re-jonie IBD3 (6p13). Mutacje genu NOD2 wi ˛a˙z ˛a si˛e z powstawianiem CD, natomiast okre´slone allele HLA powi ˛azane s ˛a zarówno z CD jak i UC [14].

Zarówno w przypadku CD jaki i UC wykazano asocjacje przede wszystkim z HLA klasy II (głównie HLA-DR). W przypadku CD najsilniejszy zwi ˛azek z po-wstawaniem choroby wykazano dla alleli grupy HLA-DRB1*07. Cz˛esto´s´c wyst˛e-powania HLA-DRB1*07 waha si˛e od 5% do 29% w´sród Europejczyków i mieszka ´ n-ców Ameryki Północnej oraz zaledwie 1% u Japo ´nczyków, u których powy˙zszej asocjacji nie zaobserwowano. Silne powi ˛azanie z UC potwierdzono w przypadku wyst˛epowania alleli: DRB1*15:02, DRB1*12, DRB1*09 i HLA-DRB1*02 oraz haplotypów DRB1*0103-DQB1*03:01 i DRB1*01:03-DQB1*05:01 [16–18]. Warto zaznaczy´c, ˙ze antygen HLA-DRB1*04 wykazuje dodatni ˛a asocjacj˛e z CD, natomiast negatywn ˛a w przypadku UC [18, 19].

Jedn ˛a z cech IBD jest wyst˛epowanie w przebiegu tych schorze ´n tzw. objawów pozajelitowych. Dotycz ˛a one około 25-35% pacjentów, cz˛e´sciej pacjentów z cho-rob ˛a Le´sniowskiego-Crohna. Mog ˛a to by´c choroby maj ˛ace wspóln ˛a patogenez˛e ze stanem zapalnym jelit np. zapalenie stawów, rumie ´n guzowaty, zapalenie t˛e-czówek i spojówek. Objawy pozajelitowe mog ˛a przebiega´c tak˙ze w postaci cho-rób autoimmunizacyjnych, takich jak ZZSK, pierwotna marsko´s´c ˙zółciowa w ˛ a-troby, pierwotne stwardniaj ˛ace zapalenie dróg ˙zółciowych, choroby autoimmu-nizacyjne tarczycy, anemia hemolityczna. W przypadku objawów pozajelitowych równie˙z wykazano asocjacje z antygenami układu HLA. U chorych z CD poja-wiaj ˛a si˛e one cz˛e´sciej w poł ˛aczeniu z antygenami: HLA-A2, HLA-DR1 i HLA-DQ5.

Cz˛estsze zmiany w narz ˛adach u osób z UC zaobserwowano w przypadku

współ-wyst˛epowania HLA-DRB1*01:03, HLA-B*27 i HLA-B*58. 11.3.3. Celiakia

Celiakia nazywana tak˙ze chorob ˛a trzewn ˛a jest jedyn ˛a chorob ˛a autoimmuni-zacyjn ˛a o poznanej etiologii i silnych asocjacjach z ekspresj ˛a antygenów HLA. Powstanie choroby zwi ˛azane jest z wyst ˛apieniem nieprawidłowej reakcji na glia-dyn˛e (składowa glutenu) zawart ˛a w diecie. W obr˛ebie jelita deaminowane pep-tydy glutenu rozpoznawane s ˛a przez komórki prezentuj ˛ace antygen i wi ˛azane przez cz ˛asteczki DQ2 lub DQ8 układu HLA. Prowadzi to do powstania, induko-wanego przez limfocyty T CD4+, przewlekłego stanu zapalnego w obr˛ebie jelita cienkiego. Utrzymuj ˛acy si˛e stan zapalny prowadzi do atrofii kosmków błony ´slu-115

11. Asocjacje HLA z wybranymi jednostkami chorobowymi

zowej jelita cienkiego i w konsekwencji do objawów klinicznych tj. biegunki, bó-lów brzucha, utraty masy ciała lub innych, zwi ˛azanych głównie z zaburzeniami wchłaniania. Jedynym znanym sposobem leczenia celiakii jest całkowite wy-eliminowanie z diety produktów zawieraj ˛acych gluten. Mimo, ˙ze celiakia jest jedn ˛a z najcz˛estszych (w populacji kaukaskiej 1:100-1:300) chorób autoimmu-nizacyjnych w krajach europejskich wi˛ekszo´s´c chorych pozostaje niezdiagnozo-wana. Diagnostyka serologiczna celiakii jest badaniem nieinwazyjnym i polega na stwierdzeniu obecno´sci w surowicy pacjenta przeciwciał przeciwko endomy-sium i transglutaminazie tkankowej. Pomimo, ˙ze badania serologiczne cechuj ˛a si˛e wysok ˛a swoisto´sci ˛a oraz czuło´sci ˛a, złotym standardem w rozpoznawaniu cho-roby trzewnej pozostaje nadal stwierdzenie w biopsji jelita cienkiego charaktery-stycznych zmian histologicznych wg skali Marsha. Utrudniona diagnostyka cho-roby trzewnej zwi ˛azana jest z cz˛estym wyst˛epowaniem form atypowych, bez kon-wencjonalnych objawów klinicznych i obecno´sci markerów serologicznych [20]. W zwi ˛azku z tym współczesna diagnostyka celiakii powinna si˛e opiera´c nie tylko na wynikach biopsji jelita, ale tak˙ze na analizie obrazu klinicznego, wywiadzie rodzinnym, obecno´sci specyficznych autoprzeciwciał oraz na typowaniu HLA. Choroba jest kojarzona z ekspresj ˛a HLA-DQ2 i HLA-DQ8. Badania wskazuj ˛a, ˙ze zdecydowana wi˛ekszo´s´c pacjentów (95%) wykazuje ekspresj˛e HLA-DQ2, a pozo-stałe 5% pacjentów ekspresj˛e cz ˛asteczki HLA-DQ8 (DQA1*03 DQB1*03:02). Wy-st˛epuj ˛acy u zdecydowanej wi˛ekszo´sci pacjentów antygen DQ2 mo˙ze wyst˛epowa´c w dwóch postaciach (isoformach): cis lub trans. Genotyp DQ2 cis, nazywany DQ2.5, kodowany jest przez allele DQA1*05:01 i DQB1*02:01. Jest on charakte-rystyczny dla ludno´sci centralnej i północnej Europy, wskazuje na ryzyko wyst ˛ a-pienia celiakii. W krajach ´sródziemnomorskich przewa˙za natomiast forma HLA DQ2 trans kodowana przez allele DQA1*02:01 i DQB1*02:02 czyli genotyp DQ2.2. Nale˙zy zaznaczy´c, ˙ze wyst˛epowanie genotypu DQ2.2 bez równoczesnej obec-no´sci genotypu DQ2.5 lub DQ7 (DQA1*05:05 i DQB1*03:01) lub DQ8 (DQA1*03 i DQB1*03:02) pozwala na wykluczenie celiakii. Forma cis wykazuje asocja-cj˛e z DRB1*03. Dla postaci trans charakterystyczna jest obecno´s´c HLA-DRB1*05 lub HLA-DRB1*07. HLA-DQ8 wyst˛epuje najcz˛e´sciej z HLA-DRB1*04

(Tabela 11.1). Reasumuj ˛ac, genotypy DQ2.2/DQ2.5, DQ2.2/DQ7, DQ2.5/x, DQ

8/x (gdzie x oznacza dowolny haplotyp) zwi ˛azane s ˛a z ryzykiem wyst ˛apienia ce-liakii, które jest najwi˛eksze u homozygot DQ2.5/DQ2.5. Zaznaczy´c nale˙zy, ˙ze ekspresja antygenów HLA-DQ2 i/lub DQ8 w całej populacji si˛ega blisko 30%, co oznacza, ˙ze sama obecno´s´c w/w antygenów jest niezb˛edna, ale niewystarczaj ˛aca do rozwoju choroby. Obecno´s´c powy˙zszych antygenów powoduje zwi˛ekszenie ryzyka wyst ˛apienia choroby 80-krotnie. Do tej pory udało si˛e zidentyfikowa´c po-nad 30 genów nie nale˙z ˛acych do układu HLA (np. ATXN2, TLR8, PARK7), które tak˙ze zwi˛ekszaj ˛a ryzyko wyst ˛apienia celiakii [21].

Typowanie HLA jest szczególnie przydatne w przypadku diagnostyki niety-powych postaci celiakii oraz w przypadku niejednoznacznego wyniku badania histologicznego. Jedynie około 0,5% osób chorych na celiaki˛e wykazuje brak obecno´sci HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8, st ˛ad ujemna warto´s´c predykcyjna testu jest bliska 100% [22], a w praktyce eliminuje konieczno´s´c dalszych bada ´n.

Typo-11.4. Udokumentowana rola antygenów HLA w innych jednostkach chorobowych Tabela 11.1: Genotypy HLA zwi ˛azane z wyst ˛apieniem choroby trzewnej.

Genotyp zwi ˛azany z wyst ˛apieniem celiakii isoforma Genotyp

DQA1*05:01 - DQB1*02:01 – DRB1*03 DQ2 cis DQ2.5 DQA1*05:05 - DQB1*03:01 – DRB1*11 DQ2 trans DQ2.2/DQ7.5 DQA1*02:01 - DQB1*02:02 – DRB1*07 DQA1*05:05 - DQB1*03:01 – DRB1*12 DQ2 trans DQ2.2/DQ7.5 DQA1*02:01 - DQB1*02:02 – DRB1*07 DQA1*03:01/02 - DQB1*03:02 – DRB1*04 DQ8 DQ8

wanie HLA jest przydatne u osób z tzw. grup ryzyka, a wi˛ec krewnych pierw-szego stopnia oraz chorych posiadaj ˛acych schorzenia cz˛esto współistniej ˛ace z ce-liaki ˛a (m.in. autoimmunizacyjne choroby tarczycy, zespół jelita dra˙zliwego, cu-krzyca typu 1). Typowanie HLA mo˙ze w tych przypadkach słu˙zy´c jako narz˛edzie praktycznie wykluczaj ˛ace mo˙zliwo´s´c rozwoju celiakii, a celna i szybka diagnoza umo˙zliwia odpowiednio wczesne wprowadzenie diety bezglutenowej, co zapo-biega nasilaniu zmian atroficznych w obr˛ebie jelita. Równie˙z w przypadku cho-rych, u których niemo˙zliwa jest biopsja jelita, oznaczenie obecno´sci antygenów HLA-DQ2/HLA-DQ8 jest rekomendowane w celu pełniejszej diagnostyki.

11.4. Udokumentowana rola antygenów HLA w innych