Udokumentowana rola antygenów HLA w innych jednostkach chorobowych

11.4.1. Łuszczyca

Łuszczyca to przewlekła, nawracaj ˛aca choroba, z kr˛egu chorób reumatycz-nych, która charakteryzuje si˛e przede wszystkim wyst˛epowaniem na skórze łusz-cz ˛acych si˛e zmian i/lub zapalnymi zmianami stawowymi. Jest to choroba dzie-dziczna, w patogenezie której wykazano zwi ˛azek z antygenami HLA. Wyst˛epo-wanie konkretnych antygenów HLA u pacjentów z łuszczyc ˛a opisano ju˙z w la-tach 70-tych ubiegłego stulecia, kiedy jeszcze jedynymi znanymi metodami ich oznaczania były metody serologiczne. Wskazano wtedy na szczególny udział antygenów HLA-B17, HLA-B13, HLA-Cw6 oraz HLA-DR7 w rozwoju schorzenia u osób rasy kaukaskiej [23]. Forma łuszczycy o wczesnym pocz ˛atku (przed 40-tym rokiem ˙zycia) wykazuje wysok ˛a asocjacje z HLA-Cw6 (35-krotnie wy˙zsze ry-zyko), podczas gdy ten zwi ˛azek u pacjentów z pó´zno ujawniaj ˛ac ˛a si˛e chorob ˛a jest znacznie słabszy. Wprowadzenie w latach 90-tych metod molekularnych typo-wania HLA umo˙zliwiło opisanie rozszerzonego haplotypu HLA-DRB1*07:01/02, DQA1*02:01 oraz DQB1*03:03 u pacjentów z łuszczyc ˛a o wczesnym pocz ˛atku [24]. W badaniach analizuj ˛acych zwi ˛azek HLA klasy I stwierdzono zwi˛ekszony odsetek wyst˛epowania HLA-Cw6, szczególnie allelu HLA-C*06:02, tak˙ze w badaniach pro-wadzonych w populacji polskiej [25, 26]. Antygen ten wydaje si˛e mie´c szczególny zwi ˛azek z rozwojem i nasileniem choroby u młodszych pacjentów, szczególnie u tych, którzy nie sko ´nczyli 20-go roku ˙zycia, oraz z łuszczyc ˛a w wywiadzie ro-117

11. Asocjacje HLA z wybranymi jednostkami chorobowymi

dzinnym. Inne doniesienia wskazuj ˛a tak˙ze na zwi ˛azek wspomnianego wcze´sniej rozszerzonego haplotypu w obr˛ebie HLA klasy II z rozwojem choroby, zwracaj ˛ac szczególn ˛a uwag˛e na rol˛e HLA-DRB1*07:01 [27].

11.4.2. Narkolepsja

Zwi ˛azek konkretnych antygenów HLA, tj. HLA-DR2 i HLA-DQ1, z

narkolep-sj ˛a opisano ju˙z prawie 30 lat temu. Co ciekawe, jest to jedna z chorób w któ-rych nie wykazano współistnienia stanu zapalnego. Obecnie, we wszystkich gru-pach etnicznych, szczególn ˛a rol˛e przypisuje si˛e allelowi HLA-DQB1*06:02. Al-lel ten obecny jest u 12-38% ogólnej populacji ludzkiej, podczas gdy u pacjen-tów z narkolepsj ˛a allel ten obecny jest u 85% z nich, cz˛esto w kombinacji z al-lelem HLA-DRB1*15:01 [28]. Ponadto, allel DQB1*06:02 sam, szczególnie wyst˛e-puj ˛ac w wersji homozygotycznej, uznawany jest jako główny allel podatno´sci na rozwój narkolepsji - ryzyko rozwoju narkolepsji w przypadku obecno´sci allelu DQB1*06:02 w formie homozygotycznej jest 2 do 3-krotnie wy˙zsze ni˙z w przy-padku heterozygot [29]. Jednocze´snie, opisano tak˙ze allele antygenów HLA, któ-rych obecno´s´c wydaje si˛e mie´c działanie chroni ˛ace przed rozwojem narkolepsji, w tym DQB1*06:01, DQB1*05:01 oraz DQA1*01 [29].

11.4.3. Sarkoidoza

Sarkoidoza jest chorob ˛a systemow ˛a charakteryzuj ˛ac ˛a si˛e powstawaniem ziar-niniaków, które nie podlegaj ˛a martwicy. Sarkoidoza mo˙ze obj ˛a´c ka˙zdy narz ˛ad, cho´c najcz˛e´sciej ziarniniaki pojawia si˛e w w˛ezłach chłonnych i płucach. Etio-logia choroby jest nieznana, ale nie wyklucza si˛e przyczyn infekcyjnych. Opi-sano równie˙z zwi ˛azek HLA-B7 i HLA-B8 z jej rozwojem. Antygen B7 obecny jest w znacznym odsetku w populacjach o wysokiej cz˛esto´sci wyst˛epowania sarko-idozy, natomiast obecno´s´c HLA-B8 koreluje z ostrym i krótkim przebiegiem cho-roby, niezale˙znie od populacji badanej [30]. Dalsze badania wyró˙zniły haplotyp o wysokim ryzyku wyst ˛apienia sarkoidozy u osób rasy kaukaskiej (HLA-B8-DR3), sugeruj ˛ac tym samym mo˙zliw ˛a korelacj˛e sarkoidozy z HLA klasy II [31]. Obser-wacja ta potwierdzałaby hipotez˛e o mediowaniu rozwoju choroby przez anty-geny zewn˛etrzne. Jednak˙ze, asocjacje poszczególnych antygenów HLA klasy II z rozwojem sarkoidozy znacznie ró˙zni ˛a si˛e zale˙znie od badanej populacji. Dla przykładu, opisano zwi ˛azek alleli grupy HLA-DRB1*15 i DQB1*06:02 z przewle-kł ˛a postaci ˛a choroby, a DRB1*03 i DQB1*02:01 z jej łagodn ˛a postaci ˛a w popu-lacji skandynawskiej [32]. Natomiast, w popupopu-lacji japo ´nskiej, za antygeny wy˙z-szego ryzyka rozwoju choroby uznano DR5, DR6, DR8 oraz HLA-DR9 [33]. Opisano tak˙ze, w populacji skandynawskiej, zwi ˛azek antygenu HLA-DR17 z ostr ˛a postaci ˛a choroby, natomiast obecno´s´c HLA-DR14 i HLA-DR15 z jej przewlekł ˛a form ˛a [34]. W wielu badanych populacjach, w tym w polskiej, za

antygeny HLA chroni ˛ace przed rozwojem sarkoidozy uznano DR1 i

HLA-DR4 [35]. Spo´sród antygenów DQ, za najwi˛ekszy czynnik ryzyka uwa˙za si˛e allele HLA-DQB1*06:01/02, zale˙znie od badanej populacji, oraz allel DQB1*02:01. Al-lel DQB1*06:01 korelowano tak˙ze z postaci ˛a sarkoidozy z zaj˛eciem serca, a allel

11.4. Udokumentowana rola antygenów HLA w innych jednostkach chorobowych DQB1*02:01, wraz z DRB1*03:01 – z postaci ˛a ostr ˛a choroby, nazywan ˛a tak˙ze ze-społem Löfgrena [30, 32].

11.4.4. Cukrzyca typu I

Cukrzyca typu I, nazywana te˙z cukrzyc ˛a insulinozale˙zn ˛a, jest jedn ˛a z etiopa-togenetycznych postaci cukrzycy. Jest to choroba autoimmunizacyjna, w której

dochodzi do powolnego niszczenia komórek β wysp trzustkowych i w

nast˛ep-stwie tego, do utraty zdolno´sci wydzielania insuliny. Najsilniejsz ˛a asocjacj˛e pomi˛edzy ryzykiem wyst ˛apienia cukrzycy typu I, a obecno´sci ˛a konkretnych HLA obserwuje si˛e w obr˛ebie loci DRB1-DQA1-DQB1. Najwi˛ekszym ryzykiem cechuje si˛e wyst˛epowanie specyficznego heterozygotycznego genotypu, składaj ˛acego si˛e z alleli HLA-DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02 na jednym chromosomie oraz DRB1*04:01/02/04/05/08-DQA1*03:01-DQB1*03:02/04 (lub DQB1*02) na drugim. Genotyp ten w skrócie okre´sla si˛e mianem „DR3/DR4” [34]. Opisano, ˙ze obecno´s´c alleli DRB1*04:01 i DQB1*03:02 zwi˛eksza ryzyko wyst ˛apienia cukrzycy typu I a˙z 8,5-krotnie. Ponadto, ju˙z wczesne doniesienia z lat 80-tych ubiegłego wieku wskazywały, ˙ze obecno´sci antygenu DQ8 (DQB1*03:02) b ˛ad´z

DQ7 (DQB1*03:01), w obr˛ebie haplotypu DR4, pozwalaj ˛a na rozró˙znienie

serotypu DR4 o odpowiednio wysokim lub niskim poziomie ryzyka – w

przy-padku wyst˛epowania antygenu DQ7 wzgl˛edne ryzyko wyst ˛apienia choroby

jest równe 1 [35]. Znane s ˛a tak˙ze antygeny HLA wykazuj ˛ace silne działa-nie ochronne przed rozwojem cukrzycy typu I. Najlepszym przykładem jest

haplotyp HLA-DRB1*15:01-DQA1*01:02-DQB1*06:02 [36]. Do innych

haplo-typów, tak˙ze o działaniu ochronnym, nale˙z ˛a: DRB1*04:03-DQB1*03:02,

HLA-DRB1*11:04-DQA1*05:01-DQB1*03:01, DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*03:03

oraz HLA-DRB1*14:01-DQA1*01:01-DQB1*05:03 [34].

W przypadku cukrzycy insulinoniezale˙znej (typu II) nie stwierdzono dotych-czas korelacji mi˛edzy ryzykiem rozwoju tej choroby a obecno´sci ˛a konkretnych antygenów HLA, jednak˙ze ostatnie badania wskazuj ˛a na ochronne działanie genu HLA-DRB1*02 [37].

11.4.5. Stwardnienie rozsiane

Stwardnienie rozsiane to przewlekłe, zapalne schorzenie centralnego układu nerwowego. Etiologia choroby nie jest jasna, ale uwa˙za si˛e, ˙ze podło˙zem mog ˛a by´c reakcje autoimmunizacyjne. Nie wyklucza si˛e zaka˙ze ´n wirusowych (np. wi-rusa Epsteina-Barr) oraz czynników ´srodowiskowych. Zwi ˛azek poszczególnych antygenów zgodno´sci tkankowej z rozwojem stwardnienia rozsianego badany jest od ponad 30 lat. Obecnie, ryzyko rozwoju tej choroby koreluje si˛e z ekspresj ˛a allelu HLA-DRB1*15:01 [38]. Stwierdzono tak˙ze, ˙ze obecno´s´c HLA-DR17 zwi˛ek-sza ryzyko rozwoju stwardnienia rozsianego, cho´c jest ono znacznie ni˙zsze ni˙z w przypadku DRB1*15 [38]. Natomiast za chroni ˛ace przed rozwojem stwardnie-nia rozsianego uznaje si˛e HLA-DRB1*01 oraz DRB1*10 [39].

11. Asocjacje HLA z wybranymi jednostkami chorobowymi 11.4.6. Tocze ´n rumieniowaty układowy

Tocze ´n jest przewlekł ˛a chorob ˛a o podło˙zu autoimmunizacyjnym, przebiega-j ˛ac ˛a z zaj˛eciem wielu tkanek i narz ˛adów. Najlepiej opisan ˛a asocjacj ˛a specyficz-nych HLA z rozwojem tocznia, w wielu populacjach europejskich, jest obecno´s´c

HLA klasy II: HLA-DR2 (DRB1*15:01) i HLA-DR3 (DRB1*03:01) [40]. Za zwi ˛

a-zane z ryzykiem rozwoju tocznia uznano tak˙ze trzy haplotypy: DRB1*15:01(DR2)-DQB1*06:02, DRB1*08:01(DR8)-DQB1*04:02 oraz DRB1*03:01(DR3)-DQB1*02:01 [41].

11.4.7. Autoimmunizacyjne choroby tarczycy

Wczesne badania zwi ˛azku HLA z chorob ˛a Gravesa-Basedowa ujawniły zwi˛ek-szone ryzyko rozwoju tej choroby w wyniku infekcji wirusowych u osób maj ˛ a-cych ekspresj˛e HLA-B8 [42]. Jednak˙ze, kolejne doniesienia wskazywały na pod-wy˙zszony odsetek wyst˛epowania HLA-DR3 (HLA-DRB1*03) u pacjentów z cho-rob ˛a Gravesa-Basedowa (40-55%), w porównaniu do ogólnej populacji (30%) i to wła´snie ten antygen wskazuje si˛e jako główny czynnik ryzyka rozwoju schorze-nia [42]. Spo´sród specyficzno´sci DQ, asocjacj˛e z chorob ˛a Gravesa-Basedowa wy-daj ˛a si˛e wykazywa´c allel DQA1*05:01, szczególnie w populacji kaukaskiej [43].

Korelacja HLA z chorob ˛a Hashimoto wydaje si˛e nie by´c tak definitywna jak w przypadku choroby Gravesa-Basedowa. Istniej ˛a doniesienia o zwi ˛azku antyge-nów HLA-DR3 i DR4 oraz DQ7 (DQB1*03:01) z ryzykiem rozwoju choroby Hashi-moto w populacji kaukaskiej [44].

Zespół Goodpasteur’a

Jest to choroba autoimmunizacyjna objawiaj ˛aca si˛e układowym zapaleniem

naczy ´n spowodowanym wyst˛epowaniem przeciwciał przeciwko kolagenowi typu

IV buduj ˛acemu błon˛e podstawn ˛a w p˛echerzykach płucnych i kł˛ebuszkach ner-kowych. Zespół Goodpasteur’a wykazuje siln ˛a asocjacj˛e z wyst˛epowaniem okre-´slonych HLA klasy II. U około 80% pacjentów z tym zespołem wykrywa si˛e allele grupy HLA-DRB1*15. DRB1*15:01 wykrywano w pacjentów z zespołem Goodpa-steur’a niezale˙znie od badanej populacji [45]. U pacjentów tych opisano tak˙ze zwi˛ekszon ˛a cz˛esto´s´c wyst˛epowania HLA-DR2, który razem z HLA-B7 zwi ˛azany jest z ci˛e˙zszym klinicznie przebiegiem choroby [45].