IMMUNOLOGICZNEGO Gra˙zyna Moszkowska
6.6. Obni˙zanie reaktywno´sci humoralnej biorców wysokiego ryzyka immunologicznego
Chorzy z szerokim spektrum przeciwciał anty-HLA, s ˛a skazani na bardzo dłu-gie, cz˛esto wieloletnie oczekiwanie na przeszczepienie. Niektórzy z nich z czasem trac ˛a przeciwciała, inni zachowuj ˛a je w wysokim mianie przez wiele lat. Mecha-nizmy reguluj ˛ace naturalne obni˙zenie poziomu przeciwciał wci ˛a˙z nie s ˛a w pełni zrozumiałe. Szans ˛a na pomy´sln ˛a transplantacj˛e dla tych pacjentów jest zastoso-wanie specjalnych programów opieraj ˛acych si˛e o procedury usuni˛ecia alloprze-ciwciał, oraz dobór dawcy z najlepszym dla biorcy profilem HLA. Głównym ar-gumentem za usuwaniem przeciwciał były pomy´slne transplantacje przeprowa-dzone u chorych z ujemn ˛a prób ˛a krzy˙zow ˛a z bie˙z ˛ac ˛a surowic ˛a przy dodatniej re-akcji w surowicy historycznej. Nale˙zy podkre´sli´c, ˙ze DSA wykrywane w testach fazy stałej nie s ˛a bezwzgl˛ednym przeciwwskazaniem do transplantacji, ale mu-sz ˛a by´c traktowane jako czynnik ryzyka, zwłaszcza przy bardzo wysokich przed- i potransplantacyjnych warto´sciach MFI [30,31] Wykazano, ˙ze całkowite usuni˛ecie przeciwciał jest rzadko uzyskane. Obni˙zenie przeciwciał do poziomu uznawa-nego za wystarczaj ˛ace klinicznie jest wówczas, gdy wynik próby krzy˙zowej w kon-wencjonalnych metodach jest ujemny [32].
Przed transplantacj ˛a mo˙zliwe jest odczulanie pacjentów poprzez zabiegi ob-ni˙zaj ˛ace miano przeciwciał, takie jak do˙zylne wlewy immunoglobulin (IVIg), pla-zmafereza, immunoadsorpcja (IA). Dokładny mechanizm działania IVIg nadal nie jest w pełni poznany [33], wiadomo, ˙ze neutralizuje przeciwciała anty-HLA poprzez tworzenie sieci wi ˛aza ´n anty-idiotypowych, hamowanie aktywacji układu dopełniacza, uwalnianie cytokin przeciwzapalnych, hamowanie proliferacji lim-focytów B oraz hamowanie dojrzewania i aktywno´sci komórek dendrytycznych. Wykazano jednak, ˙ze redukcja DSA metod ˛a IVIg jest mało wydajna i krótkotrwała. Pacjenci z wysokim mianem przeciwciał DSA musz ˛a mie´c wykonan ˛a dodatkowo przedprzeszczepowo plazmaferez˛e lub immunoadsorpcj˛e. W celu zapobie˙zenia tworzenia po transplantacji alloprzeciwciał stosuje si˛e terapi˛e anty-CD20 (rituxi-mab), dla której komórkami docelowymi s ˛a limfocyty B [34], a tak˙ze inhibitory proteasomów (bortezomib). Najnowsza metoda obni˙zania reaktywno´sci humo-ralnej biorcy polega na blokowaniu aktywacji dopełniacza. Monoklonalne prze-ciwciało eculizumab blokuje czynnik C5 układu dopełniacza zapobiegaj ˛ac wy-twarzanie prozapalnego białka C5a i kompleksu atakuj ˛acego błon˛e komórkow ˛a C5b-9 [35].
W grupie pacjentów odczulanych potransplantacyjne monitorowanie allo-przeciwciał jest szczególnie wa˙zne. W obecnej chwili najbardziej u˙zyteczne do ´sledzenia zmian poziomu DSA s ˛a testy umo˙zliwiaj ˛ace identyfikacj˛e swoisto´sci antygenowych technik ˛a X-Map Luminex. Mog ˛a one wykazywa´c wczesne zmiany, lub utrzymywanie si˛e potransplantacyjnych przeciwciał DSA. Opisano przypadki 73
6. Identyfikacja przeciwciał anty-HLA ...
dobrze funkcjonuj ˛acego przeszczepu przy równocze´snie rosn ˛acych poziomach przeciwciał anty dawca, chocia˙z zasadniczo resynteza i wzrost poziomu DSA zwi ˛azane s ˛a z odrzucaniem [36]. Monitorowanie poprzeszczepowe DSA powinno by´c dostosowane do stanu klinicznego biorcy, wyników bada ´n histopatologicz-nych oraz inhistopatologicz-nych czynników ryzyka.
6.7. Posumowanie
Poprawna identyfikacja alloprzeciwciał u biorców podwy˙zszonego ryzyka im-munologicznego wpływa bezpo´srednio na powodzenie transplantacji. Współ-praca diagnostycznego laboratorium z klinik ˛a jest niezb˛edna do prawidłowej oceny biorcy przed transplantacj ˛a, doboru najlepszego dawcy oraz wła´sciwego monitorowania potransplantacyjnego. Zespół kliniczny musi informowa´c labo-ratorium o potencjalnych incydentach uczuleniach, takich jak poprzedni prze-szczep, transfuzja krwi, ci ˛a˙za (równie˙z poronienia) oraz ostatnie infekcje i szcze-pienia. Laboratorium powinno umie´c precyzyjnie oznaczy´c poziom oraz swo-isto´s´c przeciwciał anty HLA –A, -B, -Cw, –DR, -DQ, -DP u potencjalnych bior-ców, tak by mo˙zliwe było dobranie najlepszego, ujemnego w próbie krzy˙zowej dawcy [37]. Scharakteryzowane u biorcy przeciwciała powinny umo˙zliwi´c usta-lenie nieakceptowanych HLA u dawcy. Przeciwciała musz ˛a by´c regularnie mo-nitorowane przed transplantacj ˛a. Pacjenci wysoko immunizowani musz ˛a mie´c okre´slon ˛a swoisto´s´c i poziom DSA przed odczulaniem oraz w trakcie leczenia w celu okre´slenia efektywno´sci desensytyzacji. Przedprzeszczepowa próba krzy-˙zowa CDC musi by´c wykonana u wszystkich biorców. Dopuszczalny jest wyj ˛ a-tek, w o´srodkach przeszczepowych gdzie istnieje specjalny program umo˙zliwia-j ˛acy pewn ˛a identyfikacj˛e chorych zdefiniowanych jako nieuczuleni. Pacjenci tacy mog ˛a by´c przeszczepieni w oparciu o ujemny vXM, a ostateczna próba krzy˙zowa mo˙ze by´c wykonana retrospektywnie. Pacjenci uczuleni powinni mie´c wykonan ˛a prospektywn ˛a prób˛e krzy˙zow ˛a przy u˙zyciu czulszej, ni˙z CDC, techniki cytometrii przepływowej (FCXM). Potransplantacyjne monitorowanie przeciwciał wykony-wane w regularnych odst˛epach czasowych, w czasie biopsji oraz przy podejrze-wanym odrzucaniu i w okresie obni˙zonej funkcji przeszczepu mo˙ze by´c dla klini-cysty kluczowe do podj˛ecia decyzji o modyfikacji leczenia.
Literatura
[1] Morath C., Opelz g., Zeier M., Susal C.: Kidney transplantation for high-risk sensiti-zed patients – the “Heidelberg Algorithm”. Transplant. Proc., 2011; 43: 801-804 [2] Terasaki P.I.: A personal perspective: 100-year history of the humoral theory of
trans-plantation. Transplantation, 2012; 93: 751-756
[3] Fuggle S.V., Martin S.: Tools for human leukocyte antigen antibody detection and their application to transplanting sensitized patients. Transplantation, 2008; 86: 384-390
[4] Collaborative Transplant Study, University of Heidelberg, Germany, 2011, www. ctstransplant.org
6.7. Posumowanie [5] Susal C., Dohler B., Opelz G.: Presensitized kidney graft recipients with HLA class I and II antibodies are at increased risk for graft failure: a Collaborative Transplant Study report. Hum.Immunol. 2009; 70:569-573
[6] Eincke G., Sis B., Reeve J. i wsp.: Antibody-mediated microcirculation injury is the major cause of late kidney transplant failure. Am.J.Transplant 2009; 9: 2520-2531 [7] Gebel H.M., Bray R.A., Nickerson P.: Pre-transplant assessment of
donor-reactive HLA-specific antibodies in renal transplantation: contraindication vs risk. Am.J.Transplant. 2003; 3: 1488-1500
[8] Susal C., Morath C.: Current approaches to the management of highly sensitized kidney transplant patients. Tissue Antigens, 2011; 77: 177-186
[9] Takemoto S., Cecka J.M., Gjertson D.W. i wsp.: Six –antigen-matched transplants: causes of failure. Transplantation, 1993; 55: 1005-1008
[10] Eijsink C., Zoet Y.M., Kardol M.J. i wsp.: Identification of acceptable HLA mismatches in immunized patients using single-antigen-expressing cell lines.: Tissue Antigens, 2007; 69: 354-357
[11] Monien S., Salama A., Schonemann C.: ELISA methods detect HLA antibodies with variable sensivity.: Int.J.Immunogenet, 2006; 33: 163-166
[12] Stastny P., Ring S., Lu C., Arenas J., Han M., Lavingia B.: Role of immunoglobulin (Ig)-G and IgM antibodies against donor human leukocyte antigens in organ transplant recipients. Hum.Immunol. 2009; 70: 600-604
[13] Yabu J.M., Higgins J.P., Chen G. i wsp.: C1q-fixing human leukocyte antigen antibo-dies are specific for predicting transplant glomerulopathy and late graft failure after kidney transplantation. Transplantation, 2011; 91: 342-347
[14] Gebel H.M., Moussa O., Eckels D.D., Bray R.A.: Donor-reactive HLA antibodies in re-nal allograft recipients: considerations, complications, and conundrums. Hum. Im-munol., 2009; 70: 610-617
[15] Duquesnoy R.J., Marrari M.: HLAMatchmaker-based definition of structural human leukocyte antigen epitopes detected by alloantibodies. Current Opinion in Organ Transplantation 2009; 14: 403-409
[16] Patel R., Terasaki P.I.: Significance of the positive crossmatch test in kidney trans-plantation. NEJM , 1969; 280:735-739
[17] Garovoy M.R., Rheinschmidt M.A., Bigos M., Perkins H., Colombe B.: Flow cytome-try analysis: a hogh technology crossmatch technique facilitating transplantation. Transplant. Proc. 1983; 15: 1939-1944
[18] VaidyaS., Partlow D., Susskind B., Noor M., Barnes T., Gugliuzza K.: Prediction of crossmatch outcome of highly sensitized patients by single and/or multiple antigen bead luminex assay. Transplantation, 2006; 82: 1524-1528
[19] Kosmoliaptsis V., Bradley J.A., Peacock S., Chaudry A.N., Taylor C.J.: Detection of IgG HLA specific alloantibodies in renal transplant patients using single antigen beads is compromised by the presence of IgM HLA specific alloantibodies: characteristics and resolution. Hum.Immunol., 2009; 87: 813-820
[20] Cho Y.W., Cecka J.M.: Crossmatch tests – an analysis of UNOS data from 1991 – 2000. Clinical Transplants, 2001; 237-246
[21] El Fettouh H.A., Cook D.J., Bishay E. i wsp.: Association between a positive flow cyto-metry crossmatch and the development of chronic rejection in primary renal trans-plantation. Urology, 2000; 56: 369-372
6. Identyfikacja przeciwciał anty-HLA ...
[22] Taylor C.J., Kosmoliptsis V., Sharples L.D. i wsp.: Ten-year experience of selective omission of the pretransplant crossmatch test in deceased donor kidney transplan-tation. Transplantation, 2010; 89: 185-193
[23] Johnson R.J., Fuggle S.V., O Neill J. i wsp.: Factors influencing outcome after dece-ased heart-beating donor kidney transplantation in UK: an evidence base for a new national kidney allocation policy. Transplantation, 2010; 89: 379-386
[24] Taylor C.J., Smith S.I., Morgan C.H. i wsp.: Selective omission of the donor cros-smatch before renal transplantation. Transplantation, 2000; 69: 719-723
[25] Morales-Buenrostro L.E., Terasaki P.I., Marino-Vazquez L.A., Lee J.H., El-Awar N., Al-ber J.: “Natural” human leukocyte antigen antibodies found in nonimmunized heal-thy males. Transplantation, 2008; 86: 1111-1115
[26] Amico P., Honger G., Sterger J., Schaub S.: Utility of the virtual crossmatch in solid organ transplantation. Curr.Opin.Organ.Transplant., 2008; 85: 1200-1204
[27] Worthington J.E., Martin S.A., Al-Husseini D.M., Dyer P.A., Johnson R.W.G.: Post-transplantation production of donor HLA-specific antibodies as a predictor of renal transplant outcome. Transplantation, 2003; 75:1034-1040
[28] Worthington J.E., McEwen A., McWilliam L.J., Picton M.L., Martin S.: Association between C4d staining in renal transplant biopsies, production of donor specific an-tibodies and graft outcome. Transplantation, 2007; 83: 298-403
[29] Bohmig G.A., Exner M., Habicht A. i wsp.: Capillary C4d deposition in kidney allogra-fts: a specific marker of alloantibody-dependent graft ijury. J.A.Soc.Nephrol. 2002; 13: 1091-1099
[30] Burns J.M., Cornell L.D., Perry D.K. i wsp.: Alloantibody levels and acute humoral rejection early after positive crossmatch kidney transplantation. Am.J.Transplant. 2008; 8: 2684-2694
[31] Roelen D.L., Doxiadis I.I.N., Claas F.H.J.: Detection and clinical relevance of donor specific HLA antibodies: a matter of debate. Transplant International, 2012; 25: 604-610
[32] Reinsmoen N.L., Lai C.H., Vo A. i wsp.: Acceptable donor-specific antibody levels allowing for successful deceased and living donor kidney transplantation after de-sensitization therapy. Transplantation, 2008; 86: 820-825
[33] Morath C., Opelz G., Zeier M., Susal C.: Prevention of antibody-mediated kidney transplant rejection. Transplant International, 2012; 25:633-645
[34] Fehr t., Rusi B., Fisher A., Hopfer H., Wuthrich R.P., Gaspert A.: Rituximab and intra-venous immunoglobulin treatment of chronic antibody-mediated kidney allograft rejection. Transplantation, 2009; 87: 1837-1841
[35] Stegall M.D., DiwanT., Raghavaiah S. i wsp.:Terminal Complement inhibition decreased antibody-mediated rejection in sensitized renal transplant recipients. Am.J.Transplant, 2011; 11:2405-2413
[36] Higgins R., Hathaway M., Lowe D. i wsp.: Blood levels of donor-specific human leu-kocyte antigenantibodies after renal transplantation; resolution of rejection in the presence of circulating donor-specific antibody. Transplantation, 2007; 84: 876-884 [37] Collaborative Publication, British Society for Histocompatibility & Immunogenetics,
and British Transplantation Society, UK: Guidelines for the detection and characteri-sation of clinically relevant antibodies in allotransplantation, 2011,www.bts.org.uk
R O Z D Z I A Ł